药物化学重点内容

一、药物构效关系1、地西泮（苯二氮䓬类催眠镇静药）的构效关系2、盐酸普鲁卡因（苯甲酸酯类局部麻醉药）的构效关系3、硝苯地平（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）的构效关系4、环丙沙星（喹诺酮类抗菌药）的构效关系二、重点药物要点第四章、中枢神经系统药物1、催眠镇静药：⑴.巴比妥类：异戊巴比妥；⑵.苯二氮卓类：地西泮；⑶.非苯二氮卓类GABA A受体激动剂：酒石酸唑吡坦。

（1）地西泮：苯二氮䓬类理化性质：1、遇酸或碱放置或受热易水解开环，1,2位内酰胺和4,5亚胺结构均可开环；4,5位在中性和碱性条件下环合，4,5位开环为可逆水解，不影响生物利用度。

2、生物碱（叔胺结构）的一般反应。

如：与碘化铋钾试液反应，产生橙红色沉淀主要代谢途径及代谢产物名称：在肝脏代谢，代谢途径为去N-甲基，C3位上羟基化，代谢产物仍有活性。

与葡萄糖醛酸结合排出。

作用机制：GABA A受体激动剂。

临床用途：催眠镇静药2、抗癫痫药：根据化学结构：酰脲类：苯妥英钠、苯巴比妥；苯并二氮类：地西泮、氯硝西泮；二苯并氮杂类：卡马西平、奥卡西平；GABA衍生物：普洛加胺、加巴喷丁、氨己烯酸；脂肪羧酸类：丙戊酸钠；其他类：托吡酯、拉莫三嗪苯妥英钠：酰脲类临床用途：抗癫痫药物，癫痫大发作和局限性发作的首选药，对小发作无效。

卡马西平：二苯并氮杂类临床用途：抗癫痫药物3、抗精神病药：分析吩噻嗪类药物的化学稳定性。

吩噻嗪母核环中S和N都是良好的电子给予体，易氧化。

该类药物在空气中放置，渐变为红棕色，日光及重金属离子对氧化有催化作用，遇氧化剂则被迅速氧化破坏；遇光分解生成自由基，自由基与体内一些蛋白质作用时，发生过敏反应。

（2）盐酸氯丙嗪：吩噻嗪类理化性质：(1)酸性：水溶液显酸性反应(2)稳定性：①易氧化，在空气中或日光中放置渐变色(红棕色，日光及重金属离子对氧化有催化作用），氧化产物复杂②遇光分解生成自由基，自由基与体内一些蛋白质作用时，发生过敏反应。

部分患者用药后，在强烈日光下照射下会发生严重的光化毒反应。

③氯丙嗪注射剂在日光作用下引起的氧化变质反应可使注射液pH 下 降；生产时需采用防氧化措施，如加入氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫 酸氢钠或维生素Ｃ等抗氧剂。

(3)与氧化剂反应：NS ORHO+N SROON S R体内代谢： 1. 代谢特点①口服, 吸收的规律性不强，个体差异大；②肝脏中代谢,微粒体药物代谢酶氧化； ③体内代谢复杂，可检测有100多种，尿中存在20多种代谢物。

2．主要代谢途径有5个：① N-氧化；②硫原子氧化；③苯环羟基化；④侧链去N-甲基；⑤侧链的氧化； （氧化产物和葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄） 临床用途：抗精神病药作用机制：与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合。

4、抗抑郁药：抗抑郁药按作用机制分类及各结构举一代表药物分类代表药物 单胺氧化酶(MAO)抑制剂 吗氯贝胺 5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂 氟西汀 去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂丙米嗪5、镇痛药：吗啡：盐酸吗啡（酚羟基和叔胺基使得其为酸碱两性）；半合成衍生物：纳洛酮、纳曲酮（吗啡17位结构改造，完全拮抗剂。

）吗啡：理化性质：1. 吗啡为酸碱两性分子，有酚羟基和胺基。

2. 在酸性水溶液中稳定，中性和碱性中容易分解。

3. 吗啡及盐类具有还原性，在光照下能被空气氧化，生成伪吗啡（双吗啡）；4. 吗啡在酸性溶液中加热，可脱水进行分子重拍，生成阿扑吗啡。

其他：吗啡改造后得到完全阿片受体拮抗剂：纳洛酮吗啡的构效关系：①镇痛基本结构是 有一个平坦的芳环结构（A 环） 和 哌啶或类似哌啶（D 环）的空间结构。

② 3位上的酚羟基必须是游离的，若被酯化或醚化，其镇痛和成瘾效果下降。

③合成镇痛药：? 分类 代表药物 吗啡喃类 左啡诺 苯并吗喃类 喷他佐辛 哌啶类 哌替啶 氨基酮类美沙酮与吗啡的共同结构特点：都具有结构A 环（苯环）与D 环（哌啶环）。

本品 + 硝酸红色（鉴别）本品 + 三氯化铁稳定的红色吗啡类镇痛药具有的共同结构特征是什么。

答：共同结构特征是：分子中有一平坦的芳环结构，有一个叔氮原子碱性中心与平坦结构在一个面面，含有哌啶或类似哌啶的空间结构。

（共同特征是有A环（苯环）与D环（哌啶环））吗啡具酸、碱两性与结构中那些功能团有关？答：吗啡具有酸性是由于3-酚羟基的作用，具有碱性是由于17-叔胺的作用。

（3）盐酸美沙酮:开链氨基酮类. HClNO为什么开链的酮类（如美沙酮）会与吗啡具有一样的镇痛作用？（说明美沙酮与吗啡构象相似之处）吗啡类镇痛药的基本特征是拥有A环（苯环）与D环（哌啶环），美沙酮中含有两个苯环，同时由于羰基极化，碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上孤对电子相互吸引，通过非共价键的相互作用可使之与哌啶构象相似，可以看作是开环的哌啶类化合物（即含氮D环结构），拥有镇痛药的基本特征，故有镇痛作用。

作用机制：阿片受体激动剂临床应用：用作镇痛药。

第五章、外周神经系统药物1、拟胆碱药：胆碱受体激动剂：氯贝胆碱（作用于M胆碱受体）；乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂（抑制AChE）：溴新斯的明乙酰胆碱的合成：丝氨酸脱酸，季铵化，酯化→乙酰胆碱（4）溴新斯的明：无结构类型作用机制：可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂临床应用:用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留。

2、抗胆碱药：1、M受体拮抗剂：硫酸阿托品；2、N受体拮抗剂：氯琥珀胆碱硫酸阿托品：M受体拮抗剂1、酸碱性： 水溶液呈中性反应。

阿托品碱性较强(叔胺):水溶液可使酚酞呈红色。

2、稳定性：阿托品水解性(酯):pH 3.5~4.0最稳定, 弱酸性、中性时较稳定；碱性时易水解 → 莨菪醇和消旋莨菪酸；不可与碱性药物(如硼砂)合用；硫酸阿托品水溶液100℃下30min 下(灭菌)稳定。

3、特征反应：①Vitali 反应（莨菪酸的特异反应）阿托品用发烟硝酸加热，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物；再加KOH ，初现深紫色，后转暗红色，最后颜色消失②氧化：将阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成莨菪酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。

③叔胺：显生物碱显色反应及沉淀反应阿托品与东崀菪碱、山崀菪碱化学结构有什么区别？阿托品 东崀菪碱 山崀菪碱东崀菪碱在6、7位上多了环氧桥，脂溶性增加；山崀菪碱在6位上多了一个羟基，水溶性增加。

PS ：东莨菪碱作用与阿托品相似，因易于通过血脑屏障和和胎盘，与阿托品不同之处是对中枢神经系统有明显的抑制作用，临床用作镇静药。

对中枢作用的影响：（1）. 氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用影响大。

（2）. 中枢作用由强至弱:东莨菪碱 > 阿托品 > 樟柳碱 > 山莨菪碱(6,7-环氧) (无6,7-环氧无6-OH ) (6,7-环氧α-OH) (6-OH) （3）. 季铵化→ 无CNS 作用 → 用作解痉药(丁溴东莨菪碱)苯磺顺阿曲库铵：N 受体拮抗剂 临床用途：肌肉松弛药3、肾上腺素受体激动剂：肾上腺素肾上腺素称为工具药，有去甲肾上腺素，肾上腺素，异丙肾上腺素，由于氮上的取代基不同，应用于不同的受体，当取代基越来越大，会作用于β2受体（5）肾上腺素：拟肾上腺素药物 无结构类型OHO ONOHO ONOOHOONHO1. 酸碱性:无机强酸或强碱中易溶，氨溶液或碳酸钠溶液中不溶，饱和水溶液呈弱碱性反应2. 稳定性：易氧化：肾上腺素有领苯二酚结构，遇空气中的氧或其他若氧化剂，日光、热及微量金属离子均能使其氧化变质，生成红色的肾上腺素洪，继续聚合成棕色多聚体。

3. 消旋化：结构上有手性碳，可发生消旋化。

①R构型肾上腺素为左旋体，活性比右旋体>12倍，消旋体活性为左旋体的1/2；②左旋肾上腺素为水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而使活性降低；③消旋化速度与pH有关，pH4以下，速度加快。

故：注射剂应注意控制pH4. 不可口服:被胃酸分解。

作用机制（靶点）：α受体和β受体临床应用：用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救麻黄碱与肾上腺素的比较：有2个手性碳原子，有4个光学异构体。

与肾上腺素作用的比较：（1）苯环上不带有酚羟基: 不受COMT的影响，作用时间延长；化合物极性降低，易进入中枢，产生兴奋作用（特殊管制的药物）。

（2）α-碳上带有一个甲基: 不易受MAO的氧化，作用时间延长，但中枢毒性增加。

4、组胺H1受体拮抗剂：1.乙二胺类：曲吡那敏；2.氨基醚类：苯海拉明；3.丙胺类:马来酸氯苯那敏；4. 三环类: 盐酸赛庚啶，氯雷他定；5.哌嗪类：盐酸西替利嗪；6.哌啶类:阿司咪唑。

H1受体拮抗剂分为几类，各举一代表药物。

答：目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类（6）马来酸氯苯那敏: 丙胺类扑尔敏(药用外消旋体 )作用靶点：H1受体临床应用；抗过敏药物5.局部麻醉药：1. 酯类:盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因；2. 酰胺类:盐酸利多卡因、吡咯卡因；3. 氨基酮类:盐酸达克罗宁，其他:氨基醚类，氨基甲酸酯类，脒类。

亲脂性芳环部分NNArAr'ArONArCArN乙二胺类、哌嗪类氨基醚类丙胺类、哌啶类、三环类构效关系：在首页（7）盐酸普鲁卡因： 苯甲酸酯类理化性质：1、 芳伯胺基特性：在酸性条件下与亚硝酸钠和β- 萘酚发生重氮耦合；具有还原性易被氧化变色，在空气中稳定，对光敏感。

PH 及温度升高，紫外线，重金属离子都可加速氧化。

2、 酯键：水解。

稳定PH3-3.5，当PH ≤2.5或PH ≥4时，水解加快。

3、 叔胺：生物碱沉淀反应。

4、鉴别反应：芳伯氨基: ①氧化变色 ②重氮偶合反应 ③碱性 叔胺: 生物碱沉淀反应5、盐酸普鲁卡因在碱性情况下，会游离出普鲁卡因沉淀；在碱性加热条件下，会发生酯水解主要发生水解代谢：酯水解→对氨基苯甲酸+二乙氨基乙醇。

对氨基苯甲酸引起过敏反应的主要原因。

临床应用：用作局部麻醉药。

不用于粘膜麻醉 (表面麻醉)。

比较普鲁卡因和利多卡因的结构，说明其作用的差异。

普鲁卡因：利多卡因：作用的差异：稳定性: 利多卡因 酰胺键 > 普鲁卡因 酯键利多卡因 酰胺键的两个邻位均有甲基，产生空间位阻， 在酸或碱中均不易水解，体内酶解速度也慢。

因此，作用强，毒性也大。

( Lidocaine > Procaine)PS ：利多卡因是治疗心律失常的首选药物。

第六章、循环系统药物1、肾上腺素能β受体阻滞剂：使受体兴奋 :β1 - 受体—心脏兴奋；β2 - 受体—血管舒张、支气管舒张。

拮抗:β1 - 受体—心脏抑制；β2 - 受体—血管收缩、支气管收缩。

（8）盐酸普萘洛尔：芳氧丙醇胺类 β受体拮抗剂的模式药物作用机制：非选择性β受体阻断剂临床用途：用于心绞痛、早博(心律失常)、高血压。

H 2NOO NH 2NOO NH NN2、钙通道阻滞剂：1. 选择性钙通道阻滞剂：①二氢吡啶类: 硝苯地平；②苯烷胺类: 维拉帕米；③苯并硫氮卓类: 地尔硫卓。