中国眼耳鼻喉科杂志2019年11月第19卷第6期435.综 述. 淋巴细胞激活基因-3在头颈部肿瘤免疫治疗的 研究进展朱晓可陶磊(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科上海200031)【摘要】近年来头颈部肿瘤的免疫治疗在临床试验和实践中获得了令人满意的疗效。淋巴细胞激活基因-3 (LAG-3)是一类重要的共抑制分子,与其他分子协同参与对人体免疫系统的负性调控作用。因此.LAG-3有望成 为头颈部肿瘤新的免疫治疗靶点，同时LAG-3和PD-1的联合免疫治疗也展现出了巨大的治疗前景。本文就 LAG-3的基因定位和结构、表达与配体结合、生物学功能、在头颈部肿瘤中的作用及相关免疫治疗方法进行综述。【关键词】头颈部肿瘤;免疫治疗;淋巴细胞激活基因-3Research progress in the anti-LAG-3 immunotherapy of head and neck carcinoma ZHU Xiaoke, TAO Lei.Department of Otolaryngology, Eye Ear Nose and Throat Hospital of Fudan University, Shanghai 200031, China Corresponding author：TAO Lei,Email:doctortaolei@ 163. com[Abstract ] Recently, the immunotherapy of head and neck tumors has achieved satisfactory results in clinical trials and practice. Lymphocyte activating gene-3 ( LAG-3) is an important co-inhibitory molecule which participates in the negative regulation of the human immune system together with other molecules. LAG-3 is expected to become a new target of immunotherapy for head and neck cancer. At the same time, the combination of LAG-3 and PD-1 immunotherapy also shows great prospects for the treatment. This article reviews the LAG-3' s gene localization and structure, expression and ligand binding, biological function, the role of LAG-3 in head and neck tumors and the related immunotherapy.[Key words] Head and neck carcinoma； Immunotherapy；Lymphocyte activating gene-3头颈部肿瘤是全球第6常见的恶性肿瘤类型，其中头颈部 鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)占 90%，全球范围内，每年有超过55万例新发病例和38万例死亡 病例I⑷。根据肿瘤的生长部位和TNM分期，目前头颈部肿瘤 的治疗方式主要为手术治疗和放射及化学治疗,但治疗效果仍 不尽理想。近年来，以免疫检查点程序性死亡蛋白-1 (programmed death-1 , PD-1 )和程序性死亡受体-1 ( programmed cell death ligand-1 ,PD-L1)为靶点的肿瘤免疫治疗在头颈部肿 瘤治疗中取得了突破性的进展，但在治疗晚期复发转移的 HNSCC患者中，其客观有效率仅19% ,中位总体生存期仅11.6 个月［31o 淋巴细胞激活基因-3 ( lymphocyte activating gene-3 , LAG-3)是另一个重要的负性免疫检查点，它与PD-1/PD-L1在 免疫抑制上具有协同作用，因此LAG-3有望成为头颈部肿瘤治 疗的一个新免疫靶点。1 LAG-3的基因定位和结构LAG-3最早由Triebel等⑷在1990年发现，属于免疫球蛋 白家族的跨膜糖蛋白。LAG-3编码基因包含8个外显子，跨度 为6 kb,定位于12号染色体短臂末端(12P13.3)O成熟的LAG-3分子由470个氨基酸组成，分为胞外区、跨 膜区、胞内区3个部分。胞外区含有4个免疫球蛋白超家族 (IgSF)结构域，即DI、D2、D3和D4,其中D1和D3、D2和D4之 间具有高度同源性，因此编码LAG-3基因可能是由编码2个 IgSF结构域的基因复制进化而来⑷。这些特征与CD4分子高 度相似，说明LAG-3和CD4之间存在紧密联系,但在蛋白质水 平,2个分子的同源性＜ 20%。LAG-3分子的胞内区由3个特 殊的蛋白质基序组成，这也区别于CD4分子，包括:①丝氨酸磷 酸化位点;②在小鼠和人类都髙度保守的KIEELE基序;③谷氨 酸-脯氨酸重复序列。2 LAG-3的表达与配体结合Triebel等⑷最早发现LAG-3在激活的自然杀伤细胞和T 淋巴细胞(CD4 +和CD8 * )上选择性表达,在HNSCC微环境中 的肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)也可发 现LAG-3的表达⑸。LAG-3还可表达在其他多种血细胞中，包 括调节性T细胞(Tregs)⑹，活化的B细胞、沦T细胞和自然杀 伤细胞⑺。大部分LAG-3分子保留在细胞内，当T细胞被激活 后,LAG-3可以通过源自微管组织中心(MTOC)的分泌型溶酶 体途径被迅速传递到细胞表面表达⑷。表达到T细胞表面的 LAG-3分子以二聚体形式存在，可以抑制T细胞增殖和激活。 凝胶过滤分析发现脱落的sLAG-3分子以单体形式存在，天然 的sLAG-3无法与主要组织相容性复合体MHC R类分子结合， 通信作者：陶磊(Email: doctortaolei@ 163. com)DOI： 10. 14166/j. issn.
第３６卷 第２期 ２Ｏ１３年２月 新疆医科大学学报 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｘｉｎｊ ｉａｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｖｏ１．３６ Ｎｏ．２ Ｆｅｂ．２Ｏ１３
头颈部肿瘤治疗进展
宿伟鹏 综述 赵化荣 审校
（新疆医科大学第一附属医院肿瘤一科，乌鲁木齐８３００１１）
中图分类号：Ｒ７３９．４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９—５５５１（２０１３）０２—０２５９—０７
头颈部肿瘤约占全身恶性肿瘤的５ ～８ ，头 颈部集中了诸多重要器官，控制着视、听、嗅觉、思
维、呼吸、发声与进食等重要的生理功能，在相当狭
小的空间内集中着较多的肌肉、骨骼、血管和神经，
各器官部位交错，一旦发现肿瘤，很难达到根治性切
除＿】 。因此，头颈部肿瘤的治疗既要以循证医学的
证据作指导，又要依据每一位患者的特定情况和对
功能的期望值来制定科学而合理的方案。以头颈鳞
状细胞癌为例，目前国内的治疗趋势是早期肿瘤以
单一治疗为主，而晚期肿瘤则应选择综合治疗 ］。
下面就近年来在手术、放射和化学治疗包括分子靶
向治疗方面所取得的研究进展作一简要介绍。
１手术治疗
头颈部肿瘤远处转移的发生率相对较低，特别
是高分化的早期肿瘤，而且这些高分化的肿瘤，尤其
是腺癌，对放疗和化疗大多不敏感，因此，手术治疗
通常作为第一选择。即使是Ｉ期喉癌，放射治疗和
手术治疗的５年存活率相同，但大多数医生和患者
都愿意选择手术治疗，原因是手术治疗恢复快，几乎
不影响全身情况，而放射治疗最少需要６ ｗ，放疗中
的皮肤、黏膜损伤，放疗后的腺体损害、瘢痕形成、可
能的气管、食管狭窄以及远期诱发甲状腺癌等风险，
其弊端远比能较好地保全喉功能的手术的益处要大
得多。当今肿瘤外科的发展趋势，是主张在根治肿
瘤、尽可能提高生存率的前提下施行功能保全性手
术以提高患者的生存质量。 １．１ 喉功能保留手术 喉癌外科治疗技术的演变
可看作头颈肿瘤外科治疗技术发展的缩影，总的趋
・５７４・
头颈部月中瘤前Ⅱ肖淋巴结的研究进展
倪荣生１高下２△
［关键词］前哨淋巴结；头颈部肿瘤；前哨淋巴结活检术［中图分类号］Ｒ７３９．９１［文献标志码］Ａ［文章编号］
头颈部淋巴系统十分丰富，与头颈部肿瘤的转
移有密切关系。肿瘤伴有淋巴结转移是最重要的
预后因素之一Ｈ３。原发肿瘤的大小和浸润范围不能作为判断是否有颈淋巴结转移的指标，有时即使
很小的原发肿瘤也常常伴有颈部淋巴结转移。经
过数十年的临床研究，对于有明确临床淋巴结转移
者，通过施行颈部淋巴结清扫术可使患者生存率有
很大的提高。但对临床颈部淋巴结阴性（ｃＮ。）患者，由于临床影像学手段无法准确诊断颈部淋巴结
隐匿性转移，所以是否行选择性颈部淋巴结清扫
术，清扫范围及手术时机尚无统一意见。当前主要
有２种观点：一些学者认为头颈部肿瘤ｃＮ。患者存
在１５％～２７％的淋巴结转移，必须积极行颈部淋
巴结清扫术。嵋’；另一些学者则认为暂不需要手术，
如对所有头颈部肿瘤ｃＮ。患者均行颈部淋巴结清
扫术，意味着７０％以上患者被过度治疗，可密切随
访观察，待发现明确淋巴结转移时再行手术治疗。
随着人们自我健康意识增强及医疗技术手段提高，
越来越多的头颈部肿瘤患者在早期就可明确诊断，
同时意味着头颈部肿瘤ｃＮ。患者不断增加，如均行
颈部淋巴结清扫术虽然保证了所有颈部淋巴结转
移患者得以充分及时的治疗，但也给没有颈部淋巴
结转移的患者增加了不必要的手术创伤和医疗费
用，而随访观察又可能使隐性淋巴结转移患者耽误
了治疗时机。如何处理头颈部肿瘤ｃＮ。患者的颈
部淋巴结成为头颈部肿瘤专家关注的热点。前哨淋巴结活检术（ｓｅｎｔｉｎｅｌｌｙｍｐｈｎｏｄｅｂｉｏｐｓｙ，ＳＬ—ＮＢ）这项新技术的开展为研究头颈部肿瘤隐匿性
淋巴结转移提供了一种新方法。
１前哨淋巴结的概念
前哨淋巴结（ｓｅｎｔｉｎｅｌｌｙｍｐｈｎｏｄｅ，ＳＬＮ）是指
淋巴回流途径上位于首站的单个或多个淋巴结。
某些肿瘤，如乳腺癌、恶性黑色素瘤及头颈部恶性
肿瘤等，其淋巴结转移遵循一定的规律，肿瘤细胞
虫堡夏盎塑噬基堑窆｝盟苤查垫！Ｑ堡！旦箜箜鲞筮！翅璺毡坠』垒！迥迪堕匹趔坠鱼盟！丛塾坚：』迥！垫！Ｑ：！塑：笪：盟！：２
头颈部肿瘤综合治疗专家共识
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会
中国抗癌协会放射肿瘤专业委员会．专家论坛．
【编者按】头颈部肿瘤由于其特殊的解剖学部位，复杂而多样的类型，以及患者对保留功能
和生活质量的需求，使得多学科综合治疗的需求更为迫切。手术、放疗、化疗、生物治疗等治疗手段
如何能在头颈部肿瘤的治疗中各展所长，互相补充，共同构建最优化的治疗方案是目前亟待解决的
问题。本着服务于患者，倡导多学科协作，规范我国头颈部肿瘤（鳞状细胞癌）综合治疗的目的，中
国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会和中国抗癌协会放射肿瘤专业委员会共同倡导起草了《头颈部肿
瘤综合治疗专家共识》，于２００９年底和２０１０年初两次召开专家讨论会，并经反复修改达成共识。
本共识以循证医学为依据，参照国际权威指南美国癌症综合网（ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒ
Ｎｅｔｗｏｒｋ，ＮＣＣＮ）２０１０指南和欧洲临床肿瘤学会（ＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＥＳＭＯ）２００９指南（ＮＣＣＮ２０１０，ＥＳＭ０２００９），对于临床资料暂时不足，但临床意义较大的问题参考专家经验，在
多学科专家全程共同参与下起草并修订。
概述
头颈部肿瘤占全身恶性肿瘤的５％…，是世界
范围内第６大常见的恶性肿瘤旧Ｊ，列肿瘤相关死亡
原因的第８位口］。２００２年全球新发病例超过５０万
例，相关死亡高达３０万例口Ｊ。罹患头颈部肿瘤的患
者中，以年龄＞５０岁的男性多见，值得注意的是，近
１０年女性发病呈明显上升趋势。
吸烟和嗜酒是口腔、口咽、咽喉及喉部癌症的共
同危险因素；大约５０％的口咽癌与人乳头瘤病毒（ＨＰｖ）感染相关Ｈ１；虽然目前鼻咽癌的致病因素尚
未完全明确，但已有充分证据表明，ＥＢ病毒（ＥＢＶ）
感染与鼻咽癌的发病相关”引。不同原发部位和分
