糖尿病心肌病药物治疗的研究进展。

糖尿病治疗药物现状及其国内外新药研究进展（2010－03－18）一、糖尿病药物分类及其作用机理、代表药等（一）促进胰岛素分泌（ATP通道阻断）1、磺脲类：磺脲类药物已在临床上应用近40年．它通过与胰岛细胞膜表面特异性受体结合而刺激胰岛素分泌，降低HbA c水平1 ～2 。

基础实验和临床研究均显示磺脲类药物治疗可以改善I型糖屎病病人的胰岛素受体及(或)受体后缺陷，可能以改善受体后缺陷为主，从而增强靶组织对胰岛素作用的敏感性及胰外降血糖作用。

因此，它只适用于尚存在一定数量有功能胰岛p细胞的病人，是Ⅱ型糖尿病病人开始用药治疗的合理选择。

氯磺丙脲(Chlorpropamide)作为第一代药物，由于作用时间长．低血糖风险太，在许多国家已较少使用目前临床上常选用第二代磺脲类口服降糖药．如格列毗嗪(Glipizide)，它具有释放缓慢、作用时间短、效力太、副反应小等优点，但是否能改善血糖控制而不增加低血糖风险尚不清楚。

低血糖仍是磺脲类药物的主要副反应。

酗酒、饮食无规律、肾功能不良及药物问配伍等均会增加低血糖的发生．另外，磺脲类药物对糖屎病并发症的较长期影响目前仍存在争议。

格列美脲(Glimepiride Glimepiride)是优于格列本脲的新型口服磺脲类药物。

它通过与有功能的胰岛p细胞结合而促进胰岛素的分泌，也有胰外降血糖作用该药可以单独使用，也可以与胰岛素伍用治疗对磺脲类药物失效的Ⅱ型糖屎病。

临床试验显示，格列美脲还可降低HbA c水平2．1 ～2．3 其代谢主要在肝脏，因此肾功能不良的病人仍可使用与格列本脲相比，格到美脲较少引起低血糖服药2～3小时后，血药浓度达高峰，且药效可持续24小时开始用药量为lmg／d，1～2周后可增加剂量，但最多不超过8mg／d作用机理：胰岛β细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道[Ik（ATP）]，以及电压依赖性的钙通道。

当磺酰脲类药物与其受体相结合后，可阻滞Ik（ATP）而阻钾外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流。

糖尿病性心肌病的发病机制及治疗方法研究进展李婉娇;李强【摘要】心血管疾病是2型糖尿病的主要并发症,约占2型糖尿病患者死亡人数的2/3.血糖异常、血脂异常、胰岛素抵抗、慢性低度炎症、氧化应激、内皮功能障碍、血管钙化和高凝状态等多种病理生理过程可加快2型糖尿病患者糖尿病心脏病的进展.糖尿病性心肌病是糖尿病心脏病中较为常见的一种,可导致心功能异常并最终进展为心力衰竭、心律失常,甚至猝死.本文综述了糖尿病性心肌病的发病机制,以及当前及未来潜在的治疗方法.【期刊名称】《中华老年多器官疾病杂志》【年(卷),期】2019(018)007【总页数】4页(P536-539)【关键词】糖尿病性心肌病;抗高血糖药物;心脏重塑;发病机制;治疗【作者】李婉娇;李强【作者单位】哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科,哈尔滨150086;哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科,哈尔滨150086【正文语种】中文【中图分类】R541糖尿病(diabetes mellitus，DM)大血管病变是继发于DM动脉粥样硬化的心血管疾病。

糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是指DM患者在没有其他心脏危险因素(如冠心病、高血压和显著的瓣膜病)的情况下存在异常的心脏结构和表现。

临床上，DCM的特征在于舒张功能障碍，而射血分数保持不变。

Tate 等[1]认为DCM结构改变的标志是间质和周围血管纤维化以及左心室(left ventricle，)肥大。

目前认为DCM的病理生理机制包括氧化应激、炎症、代谢以及能量产生改变等[2]，但其潜在的致病机制仍不清楚。

1 DCM的临床特征DCM的特征在于对DM患者心脏舒张功能的早期损害，并伴随心肌细胞肥大、心肌纤维化和心肌细胞凋亡。

LV肥厚是DCM的主要形态学改变，超声心动图可示LV后壁和隔膜壁厚度增加。

代谢功能障碍、高胰岛素血症、氧化应激和炎症是DM患者中LV质量增加的主要原因。

糖尿病药物研究进展摘要：药物治疗糖尿病包含降糖药治疗与胰岛素治疗。

临床常用西药控制该疾病，但存在较大副作用，全球也在不断研发新型高效、安全的糖尿病药物，而提高降糖效果，降低副作用。

本文主要综述口服降糖药、胰岛素、新研究降糖药在治疗糖尿病中的应用效果和副作用等，旨在为医务人员与患者提供帮助。

关键词：糖尿病；药物；胰岛素糖尿病(DM)是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，我国是糖尿病发病率增长最快的国家之一，由于人们生活不断改善，肥胖、高血压、血脂异常、糖尿病等问题逐渐增加。

糖尿病病机是胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素生物作用受损。

患者机体长期维持高血糖状态，其肾脏、眼、心脏、血管、神经等也会受到慢性侵害而发生功能障碍。

糖尿病的病因包含遗传与环境因素，饮食、运动、家族史等均可导致糖尿病发生。

临床治疗糖尿病需要患者限制饮食、加强运动，若食疗与运动不能控制，则需要长期坚持使用降糖药或胰岛素。

1胰岛素临床在治疗1型糖尿病与口服降糖药疗效不佳的2型糖尿病则给予胰岛素治疗，还有一些不能通过饮食、运动、药物治疗的糖尿病也可以通过胰岛素治疗。

但胰岛素仅可以替代补充患者机体胰岛素分泌不足的情况，起到降低血糖，降低急性并发症的发生率的作用，并不能根治疾病。

强化胰岛素治疗是指一些患者胰岛β细胞缺乏，单纯在三餐前注射胰岛素不能有效控制空腹血糖与餐后夜间血糖，因此采用多次多成分皮下注射胰岛素的方法，使患者形成正常胰岛素生理作用，从而产生控制血糖效果。

常用胰岛素类型包含：门冬胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素、生物合成人胰岛素、精蛋白生物合成人胰岛素、地特胰岛素、甘精胰岛素、德谷胰岛素等。

朱莹等[1]在GDM治疗中比较赖脯胰岛素和生物合成人胰岛素的治疗效果，前者FPG、2hPG，血糖达标时间、胰岛素单日用量，低血糖总发生率，特别是夜间低血糖发生率低于后者，两组孕妇中餐前低血糖发生率与母婴不良分娩结局发生率相似。

说明赖脯胰岛素相比于生物合成人胰岛素在降低血糖、安全性等方面效果较好，在母婴结局方面影响相似。

利拉鲁肽防治糖尿病心肌病的研究进展
李向庚;高媛;杨浩;孙淑艳
【期刊名称】《临床医学研究与实践》
【年(卷),期】2024(9)4
【摘要】糖尿病心肌病(DCM)的发病率逐年升高,受到人们的高度关注。

利拉鲁肽是一种降糖药,还具有保护心肌的作用。

基于此,本文从DCM发病机制的角度出发,以利拉鲁肽对DCM的治疗作用为中心进行论述,为相关领域研究人员提供利拉鲁肽治疗DCM的最新进展。

【总页数】5页(P21-24)
【作者】李向庚;高媛;杨浩;孙淑艳
【作者单位】内蒙古科技大学包头医学院研究生院;内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院心内三科
【正文语种】中文
【中图分类】R542.2
【相关文献】
1.艾塞那肽与利拉鲁肽治疗2型糖尿病的研究进展
2.利拉鲁肽联合二甲双胍在2型糖尿病患者中的防治效果及对机体免疫的影响研究
3.lncRNAs在糖尿病大鼠肺纤维化中的作用机制及利拉鲁肽对其防治作用
4.利拉鲁肽改善糖尿病心肌病大鼠心脏脂质异位沉积的效果和机制研究
5.穴位埋针防治利拉鲁肽治疗糖尿病引起恶心呕吐的疗效观察
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糖尿病合并心衰预防措施、药物治疗、治疗进展及面临问题心衰是糖尿病患者的心血管并发症之一，且糖尿病合并心衰在临床上较为常见，两者合并时，患者的心血管结局恶化、住院和心衰进展风险增加。

因此，糖尿病合并心衰患者的管理至关重要。

在心衰发生前，糖尿病患者采取措施来预防心衰心衰是一种未被重视的糖尿病并发症。

在糖尿病患者中，心衰患病率高达22%，且发病率在不断增加。

糖尿病患者心衰风险高，主要是因为糖尿病患者更容易发生动脉粥样硬化，导致缺血性心肌病，最终诱发严重心衰。

此外，长期高血糖也会导致自主神经病变、微循环功能障碍及代谢和能量的改变。

预防糖尿病合并心衰，首先要注意保持健康的生活方式，按照医嘱降糖、降脂，科学管理体重。

出现以下六种症状引起重视：体力差；气短；夜间睡觉经常被憋醒；手脚容易冰凉；全身性水肿；突发的神志淡漠或人格改变等。

如出现以上症状应尽早去医院检查确诊。

如果能够早诊早治、积极接受治疗，并且注重保持健康生活习惯，按时监测及检查，糖尿病患者能够预防心衰等并发症，进一步提高生活质量。

心衰合并糖尿病选择药物治疗1）钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂可通过抑制钠和葡萄糖的重吸收，增加钠和葡萄糖通过尿液排泄，从而达到渗透性利尿，减轻心脏负荷；此类药物还通过降低血糖、体重、内脏脂肪和尿酸等改善代谢异常，增加心脏中酮体氧化，通过改变能量底物，提高2型糖尿病患者心肌做功效率。

常用药物有达格列净、恩格列净、索格列净、卡格列净等。

2）二甲双胍对于稳定性心衰患者，二甲双胍应做为优先选择。

但是急性心力衰竭时应用二甲双胍，可能会增加葡萄糖的无氧酵解，出现乳酸性酸中毒，导致低氧血症，急性心力衰竭时尽量避免应用二甲双胍。

3）GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂（胰高血糖素样肽受体激动剂）可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的合成和分泌，改善胰岛素抵抗，促进心肌对葡萄糖的利用，同时还具有促进尿钠排泄、降低体重等功能。

・糖尿病及并发症专栏・ＭＡＰＫ与糖尿病心肌细胞凋亡关系的研究进展ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００８－１３７２．２０１４．０２．０１６作者单位：０５００００　石家庄，河北医科大学第二医院内分泌科通信作者：张力辉，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｌｉｈｕｉ１０５１０＠１６３．ｃｏｍ李娜　朱秋霄　袁玲玲（综述）　张力辉（审校）［关键词］ 丝裂原激活蛋白激酶类；糖尿病并发症；心肌／细胞学；心肌疾病／病因学；细胞凋亡；综述 随着生活水平的提高，糖尿病患者越来越多，据最新全国流行病学调查，我国成年人糖尿病发病率已达１１畅６％，而心血管疾病是糖尿病患者的主要死亡原因。

糖尿病性心肌病（ｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ，ＤＣＭ）是指特发于糖尿病患者，除外冠心病、高血压等疾病，以心室舒张或收缩功能障碍及心脏结构改变为主要表现、最终可进展为心力衰竭的一种疾病［１］。

糖尿病性心肌病变与糖尿病特有的代谢异常有关，其发病机制尚不完全明确，目前认为是糖脂代谢紊乱、肾素－血管紧张素系统激活、炎症、氧化应激等多因素综合作用所致［２］。

越来越多的研究证明，糖尿病心肌病存在心肌细胞凋亡［３－５］，而丝裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫ）通路与心肌细胞凋亡有关［６］。

阻断ＭＡＰＫ通路或将是治疗糖尿病心肌病的新趋势。

１　ＭＡＰＫ通路与凋亡１．１　ＭＡＰＫ通路组成　ＭＡＰＫ是在哺乳动物中广泛表达的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，包含４个主要家族，细胞外信号调节激酶１／２（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ１／２，ＥＲＫ１／２），ｐ３８，ｃ－Ｊｕｎ氨基端激酶／应激活化蛋白激酶（ｃ－ＪｕｎＮ－ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ／ｓｔｒｅｓｓａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ／ＳＡＰＫ），ＥＲＫ５／大丝裂原活化蛋白激酶１（ＢｉｇＭＡＰｋｉｎａｓｅ，ＢＭＫ１）。

NLRP3炎症小体与糖尿病性心肌病研究进展李雪莲;李智洋;李宾公;赖性君【摘要】糖尿病的重要心血管并发症之一是糖尿病心肌病(di-abetic cardiomyopathy,DCM).代谢紊乱、线粒体损伤、心肌细胞凋亡和自噬都被证实参与了DCM的发生、发展.近年来研究证实,核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体可能与DCM的发生、发展密切相关,是DCM治疗的潜在靶点.该文总结了NLRP3炎性小体与DCM的研究进展,为未来治疗DCM提供新的方向.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2019(035)008【总页数】4页(P1051-1054)【关键词】NLRP3;糖尿病心肌病;自噬;氧化应激;NF-κB;活性氧【作者】李雪莲;李智洋;李宾公;赖性君【作者单位】南昌大学第一附属医院心内科,江西南昌 330006;南京医科大学,江苏南京 211166;南昌大学第一附属医院心内科,江西南昌 330006;南昌大学第一附属医院心内科,江西南昌 330006【正文语种】中文【中图分类】R329.24;R364.5;R587.2糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)作为糖尿病患者死亡的主要原因之一，受到国内外学者的广泛关注。

DCM的主要病理特点是心肌结构和功能的障碍，包括心肌细胞凋亡、心肌纤维化、左室功能障碍和代谢紊乱等。

有研究发现[1]，心肌中的炎症反应可能在促进DCM发生、发展中起到重要作用，特别是在心肌细胞中大量表达的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)被发现与心肌细胞的死亡有密切的联系。

在病理因素的刺激下，多种途径和通路激活心肌细胞中NLRP3炎症小体的活化，进而激活下游炎症因子，爆发级联式炎症反应，最终导致心肌细胞损伤。

㊀基金项目: 重大新药创制 科技重大专项(Ｎｏ.２０１７ＺＸ０９３０１０６６)作者简介:唐睿ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:合理用药与临床用药评价ꎬＥ－ｍａｉｌ:１７３１０１７０３３＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:汤依群ꎬ女ꎬ博士ꎬ副教授ꎬ研究方向:心血管药理学ꎬTel:138****0660ꎬE －ｍａｉｌ:ｔｙｑ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎＦｏｘＯ转录因子参与糖尿病心肌病脂代谢研究进展唐睿ꎬ汤依群(中国药科大学基础医学与临床药学学院临床药学教研室ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:糖尿病性心肌病(ｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙꎬＤＣＭ)是糖尿病心血管并发症发病和死亡的主要原因ꎬ脂代谢异常是导致ＤＣＭ纤维化进而引起舒张功能障碍的重要原因ꎮ叉头框转录因子Ｏ(ＦｏｒｋｈｅａｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＯꎬＦｏｘＯ)在糖尿病早期心肌脂代谢紊乱中承担重要角色ꎮＦｏｘＯ通过转录代谢相关靶基因参与糖尿病早期糖异生㊁胰岛素抵抗㊁心肌脂代谢紊乱以及由代谢异常引发的氧化应激与炎症ꎮ本文重点阐述ＦｏｘＯ(主要是ＦｏｘＯ１)参与糖尿病心肌脂代谢过程ꎬ为预防治疗糖尿病心血管并发症提供新的角度ꎮ关键词:叉头框转录因子Ｏꎻ糖尿病性心肌病ꎻ脂代谢中图分类号:Ｒ５８７.２㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２３)０９－０７１４－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２３.０９.０１３ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＦｏｘＯｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｄｉａｂｅｔｅｓｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙＴＡＮＧＲｕｉꎬＴＡＮＧＹｉｑｕｎ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｙꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ(ＤＣＭ)ｉｓｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｃａｕｓｅｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｄｅａｔｈｉｎｉｎｄｉｖｉｄｕ￣ａｌｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ.ＡｂｎｏｒｍａｌｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐｌａｙｓａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｙｏｃａｒｄｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｄｉａｓｔｏｌｉｃｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎＤＣＭ.ＲｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｏｆＦｏｒｋｈｅａｄＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＦａｃｔｏｒＯ(ＦｏｘＯ)ｉｎｅａｒｌｙｄｉａｂｅｔｉｃｍｙｏｃａｒｄｉａｌｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｄｉｓｏｒｄｅｒｓ.ＦｏｘＯｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ－ｒｅｌａｔｅｄｔａｒｇｅｔｇｅｎｅｓꎬｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇｔｏｅａｒｌｙｄｉａｂｅｔｉｃｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎬｍｙｏｃａｒｄｉａｌｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｄｉｓｏｒ￣ｄｅｒｓꎬａｓｗｅｌｌａｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｍｅｔａｂｏｌｉｃａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｆｏｃｕｓｅｄｏｎｔｈｅｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＦｏｘＯ(ｍａｉｎｌｙＦｏｘＯ１)ｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｍｙｏｃａｒｄｉａｌｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬｐｒｏｖｉｄｉｎｇｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＦｏｒｋｈｅａｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＯꎻＤｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙꎻＬｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ㊀㊀糖尿病在全球的发病率和死亡率逐年升高ꎮ糖尿病心肌病(ｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙꎬＤＣＭ)是糖尿病主要并发症之一ꎬ最初由Ｒｕｂｌｅｒ发现ꎬ定义为排除冠状动脉疾病以及瓣膜性心脏病等因素由糖尿病独立引起的心肌结构和功能异常[１]ꎮＤＣＭ患者大多最初表现为无明显症状的舒张期心功能受损但收缩功能保留的心功能障碍ꎬ进而最终发展为射血分数保留的心力衰竭(ＨＦｗｉｔｈｐｒｅｓｅｒｖｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎꎬＨＦ￣ｐＥＦ)[２]ꎮ糖尿病心肌病与早期心肌代谢紊乱密不可分ꎮ糖尿病心肌早期脂代谢异常包括前期糖异生增加㊁胰岛素抵抗引起机体内环境改变㊁心肌脂肪酸摄取与利用增加以及脂毒性产物累积等ꎬ这一系列过程会诱发系统性微血管内皮功能障碍从而导致心肌纤维化引发ＨＦｐＥＦ[３]ꎮ叉头框转录因子Ｏ(ＦｏｒｋｈｅａｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＯꎬＦｏｘＯ)是叉头框转录因子(Ｆｏｒｋ￣ｈｅａｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒꎬＦＯＸ)家族的Ｏ亚组ꎬ首次在果蝇中发现ꎬ主要在维持组织稳态ꎬ抵抗衰老㊁调节自噬等方面发挥作用ꎬ与寿命延长㊁癌症㊁糖尿病相关[４]ꎮ近年来越来越多的研究显示ＦｏｘＯ通过调控脂代谢参与糖尿病心肌病的发生与发展ꎮ本文旨在总结ＦｏｘＯ参与糖尿病心肌病脂代谢的信号转导调控ꎬ为预防治疗ＤＣＭ提供新的思路ꎮ１㊀脂代谢异常诱发糖尿病心肌病心脏主要利用脂肪酸其次是葡萄糖来获取能量ꎬ在正常心肌中约有４０％~６０％的线粒体ＡＴＰ来自脂肪酸的氧化ꎮ心肌几乎不储存能量底物ꎬ必须从血液中连续获取ꎮ体循环中的游离脂肪酸(ｆｒｅｅｆａｔｔｙａｃｉｄꎬＦＡ)主要通过载脂蛋白形式输送到心脏[５]ꎮ脂肪酸通过脂肪酸转位酶(ｆａｔｔｙａｃｉｄｔｒａｎｓｌｏ￣ｃａｓｅꎬＦＡＴ/ＣＤ３６)或被动扩散进入心肌细胞ꎬ随后被酰基辅酶Ａ合成酶(ａｃｙｌ－ｃｏｅｎｚｙｍｅＡｓｙｎｔｈｅｔａｓｅｓꎬＡＣＳ)活化为酰基辅酶Ａꎬ并通过肉碱棕榈酰转移酶１(ｃａｒｎｉｔｉｎｅｐａｌｍｉｔｏｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１ꎬＣＰＴ－１)进入线粒体参与脂肪酸氧化[６]ꎮ过氧化物酶增殖体激活受体(ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＰＰＡＲ)α以及其共激活剂过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助活化因子１α(ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ－１αꎬＰＧＣ－１α)也能促进脂肪酸的摄取和氧化[７]ꎮ糖尿病患者早期肝糖异生增加使血糖持续升高ꎬ心脏暴露于超量的脂肪酸和碳水化合物中引起心肌胰岛素抵抗ꎬ胰岛素抵抗进而引起心肌葡萄糖摄取减少脂肪酸摄取增加ꎮ在糖尿病心肌中脂肪酸氧化也有所增加ꎬ但是心肌脂肪酸摄取远大于脂肪酸氧化使得大量脂质沉积ꎬ并且脂肪酸氧化会抑制葡萄糖氧化ꎬ心肌代谢由糖代谢转向ＦＡ氧化降低心脏效率[８]ꎮ脂质大量累积还会产生毒性脂代谢产物如长链酰基辅酶Ａꎬ长链酰基肉碱ꎬ神经酰胺ꎬ二酰基甘油和三酰基甘油等ꎮ心肌脂质累积以及过度使用脂肪酸氧化会产生大量活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)诱导的氧化应激破坏心肌细胞中的线粒体功能ꎬ这些脂质的积累通过破坏线粒体电子传递增加ＲＯＳ使ＡＴＰ合成速率受损ꎬ并且会诱发心肌细胞炎症㊁凋亡ꎬ促使心功能障碍[９－１０]ꎮ脂肪酸堆积还会引起心肌细胞肥大并激发细胞内质网应激等其他应激反应ꎬ触发炎性介质和成纤维介质的释放ꎬ如白介素－６(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ－６)㊁转化生长因子－β(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－βꎬＴＧＦ－β)㊁肾素血管紧张素系统(ｒｅｎｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｓｙｓｔｅｍꎬＲＡＡＳ)等激活心脏间质和血管周围成纤维细胞ꎬ使心肌细胞外基质(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａ￣ｔｒｉｘꎬＥＣＭ)沉积增加ꎬ并增加心室硬度的交联程度ꎬ形成心肌纤维化[１１]ꎮ纤维化改变的程度与舒张功能障碍的严重程度直接相关ꎬ引起糖尿病心肌结构与功能病变ꎬ进而最终发展为射血分数保留的心力衰竭(ＨＦｐＥＦ)[１１]ꎮ２㊀ＦｏｘＯ的转录调控ＦｏｘＯ家族在哺乳动物细胞中主要包含４种亚型ꎬＦｏｘＯ１/ＦＫＨＲꎬＦｏｘＯ３/ＦｏｘＯ３ａ/ＦＫＨＲＬ１ꎬＦｏｘＯ４/ＡＦＸ和ＦｏｘＯ６ꎮ四者共同包含一个相同的１１０个氨基酸的ＤＮＡ结合域(ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎꎬＤＢＤ)ꎬ即Ｆｏｒｋｈｅａｄ(ＦＫＨ)域ꎬ与下游靶基因启动子结合ꎬ负责调控靶基因转录[１２]ꎬ除此之外ＦｏｘＯ序列中还包含核定位(ｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌꎬＮＬＳ)区域ꎬ核输出序列(ｎｕｃｌｅａｒｅｘｐｏｒｔｓｅｑｕｅｎｃｅꎬＮＥＳ)ꎬ以及转录激活域(ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎꎬＴＡ)来保障转录活性ꎮ除了ＦｏｘＯ６缺乏一个含磷酸化位点的高度保守区域[１３]ꎬ所有ＦｏｘＯ亚型都具有相对一致的结构域以及转录后修饰(ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓꎬＰＴＭｓ)位点[１４]ꎮＦｏｘＯ主要通过参与下游靶基因转录来参与到细胞增殖㊁自噬㊁凋亡㊁代谢和氧化应激反应[１５－１７]ꎮＦｏｘＯ的转录后修饰(ＰＴＭｓ)是影响其转录活性的主要途径ꎬ主要包括磷酸化㊁乙酰化㊁泛素化㊁甲基化等ꎬ针对ＦｏｘＯ蛋白结构的不同位点氨基酸进行不同种类的ＰＴＭｓ会影响ＦｏｘＯ在细胞中的亚细胞定位㊁与ＤＮＡ或其他调节因子结合㊁降解等过程[４]ꎮ其中对ＦｏｘＯ的基本调节途径为胰岛素信号介导的磷脂酰肌醇－３激酶/蛋白激酶Ｂ(ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ)途径ꎬ其诱导ＦｏｘＯ磷酸化与１４－３－３蛋白结合ꎬ产生的复合物转移到细胞质中ꎬ磷酸化的ＦｏｘＯ蛋白受到核排斥的负调节ꎬ转录活性降低ꎮ当Ａｋｔ处于去磷酸失活状态时ꎬＦｏｘＯ蛋白停留在细胞核中并调节靶基因的表达[１８－１９]ꎮ此外ꎬＦｏｘＯ的转录活性也受到伴侣蛋白调节ꎮ伴侣蛋白(信号分子㊁转录因子和辅因子)与不同ＰＴＭｓ的ＦｏｘＯ结合参与ＦｏｘＯ介导下游靶基因的转录活性[２０]ꎮ３㊀ＦｏｘＯ引起ＤＣＭ早期心脏脂代谢紊乱在糖尿病状态下负责调控ＦｏｘＯ的ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ通路活性通常下降ꎬＦｏｘＯ不受抑制进而能通过转录下游代谢相关基因参与ＤＣＭ代谢紊乱ꎬ如血糖升高㊁血脂累积㊁脂肪酸利用增加等ꎬ而脂质积累以及脂肪酸氧化又会进一步促进心肌氧化应激ꎬ并且通过ｃ－ＪｕｎＮ末端激酶(ｃ－ＪｕｎＮ－ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅꎬＪＮＫ)㊁Ｓｔｅ２０样激酶(ｍａｍｍａｌｉａｎｓｔｅｒｉｌｅ２０－ｌｉｋｅｋｉｎａｓｅ１ꎬＭＳＴ１)等通路促进ＦｏｘＯ进入细胞核中转录ꎬ形成恶性循环(见图１)ꎮ图１㊀ＦｏｘＯ在糖尿病心肌病早期脂质代谢紊乱中的作用和调节ꎮＦｏｘＯ主要通过与脂质代谢相关的下游靶基因的转录参与脂毒性ꎬ并主要通过ＰＩ－３Ｋ/Ａｋｔ㊁ＪＮＫ和ＭＳＴ１途径进行调节３.１㊀ＦｏｘＯ介导肝糖异生与胰岛素抵抗㊀糖异生主要发生在肝脏代谢途径中ꎬ受胰岛素的严密调控ꎮ当肝脏胰岛素信号传导发生障碍时ꎬ糖异生作用增加ꎬ导致葡萄糖产生过多引起糖尿病空腹高血糖ꎮ大量研究认为ＦｏｘＯ１是介导胰岛素对糖异生作用的关键转录因子ꎮ在生理条件下胰岛素通过ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ信号通路激活ＦｏｘＯ１磷酸化向胞浆移动ꎬ抑制糖异生的关键限速酶葡萄糖－６－磷酸激酶(ｇｌｕｃｏｓｅ－６－ｐｈｏｓｐｈｏｋｉｎａｓｅꎬＧ６Ｐａｓｅ)及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(ｐｈｏｓｐｈｏｅｎｏｌｐｙｒｕｖａｔｅｃａｒｂｏｘｙｋｉｎａｓｅꎬＰＥＰＣＫ)转录过程ꎬ调节生理状态下血糖下降[２１]ꎮ而在糖尿病状态下胰岛素缺乏或胰岛素抵抗引起经典Ａｋｔ通路下调ꎬ减少对ＦｏｘＯ１的抑制从而引起Ｇ６Ｐａｓｅ与ＰＥＰＣＫ转录导致血糖升高ꎮ除此之外ꎬＦｏｘＯ１本身转录增加也能增加肝脏中葡萄糖的产生ꎮ腺嘌呤核苷酸(ＡＭＰ)可以通过抑制２型糖尿病ｄｂ/ｄｂ小鼠的组蛋白甲基化刺激肝ＦｏｘＯ１转录来增加肝糖合成[２２]ꎮ但值得注意的是ꎬ肝脏中的ＦｏｘＯ１耗竭不会导致小鼠糖异生完全消除ꎮ有研究发现ꎬ与ＦｏｘＯ１不同ꎬＦｏｘＯ６因缺乏ＮＥＳ域的Ａｋｔ磷酸化位点导致其无法在胰岛素刺激下进入到细胞质中ꎬ胰岛素能通过直接刺激ＦｏｘＯ６核内磷酸化改变其在细胞核内的构象ꎬ使其不能结合到下游靶基因启动子从而降低Ｇ６Ｐａｓｅ以及ＰＥＰＣＫ的转录活性来减少糖异生[２３]ꎮ在胰岛素抵抗期间ꎬＦｏｘＯ６表达升高ꎬ并且有研究发现肝脏中ＦｏｘＯ６敲除小鼠还会出现空腹低血糖现象[２４]ꎮ另外ꎬＦｏｘＯ３与ＦｏｘＯ４分别缺失的ｄｂ/ｄｂ小鼠无论是空腹血糖还是糖耐量与ｄｂ/ｄｂ小鼠相比都没有明显降低ꎬＦｏｘＯ１与ＦｏｘＯ３同时敲除的ｄｂ/ｄｂ小鼠虽然在一定程度上改善了肝糖升高但是也造成了脂肪合成增加[２５]ꎮ针对ＦｏｘＯ不同亚型对糖异生的诱导还有待进一步探究ꎮＦｏｘＯ家族也参与机体胰岛素抵抗ꎮ抑制肝脏中的ＦｏｘＯ１表达可以逆转肝脏胰岛素受体敲除(ｌｉｖｅｒ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＬＩＲ￣ＫＯ)小鼠的β细胞增生以减轻体内胰岛素抵抗[２６]ꎮ同样ꎬ脂肪特异性胰岛素受体敲除小鼠表现出白色和棕色脂肪组织完全丧失ꎬ葡萄糖耐受不良ꎬ胰岛素抵抗ꎬ在此基础上再敲除此类小鼠脂肪中的ＦｏｘＯ１㊁ＦｏｘＯ３㊁ＦｏｘＯ４能够减轻这些症状[２７]ꎮ在胰岛素抵抗的衰老大鼠和肥胖小鼠的肝脏中ＦｏｘＯ６表达升高ꎮ健康小鼠体内注射ＦｏｘＯ６等位基因(ＡｄＶ－ＦｏｘＯ６－ＣＡ)腺病毒载体也同样出现胰岛素抵抗ꎬ并通过白介素１β(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ－１β)促进肝脏炎症[２８]ꎮ综上ＦｏｘＯ在代谢综合征前期能促进糖异生ꎬ并且诱导胰岛素抵抗ꎮ３.２㊀ＦｏｘＯ促进心肌脂质摄取与脂肪酸氧化㊀体循环中脂质累积为心肌摄取脂肪酸提供丰富来源ꎮＦｏｘＯ能通过结合到载脂蛋白Ｃ－Ⅲ(ＡｐｏＣ－Ⅲ)启动子上ꎬ促进ＡｐｏＣ－Ⅲ的表达ꎬ加重体循环中的甘油三酯(ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅꎬＴＧ)ꎬ可能促进了胰岛素抵抗状态下的高三酰甘油血症[２９]ꎮＦｏｘＯ１能在胰岛素抵抗状态下转录３Ｔ３－Ｌ１脂肪细胞中的甘油三酯脂肪酶(ａｄｉｐｏｓｅｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｉｐａｓｅꎬＡＴＧＬ)ꎬ水解甘油三酯ꎬ释放ＦＡ进入体循环中ꎬ敲降ＦｏｘＯ１会降低ＡＴＧＬ的表达并且减少异丙肾上腺素刺激的脂解[３０]ꎮ近年来有研究发现Ｇ０/Ｇ１开关－２蛋白(Ｇ０Ｓ２)能直接与ＡＴＧＬ结合ꎬ从而抑制ＡＴＧＬ水解脂肪ꎬＦｏｘＯ通过刺激ＡＴＧＬ并抑制肝脏中的Ｇ０Ｓ２表达增加甘油三酯分解[３１－３２]ꎮ不仅如此ꎬＦｏｘＯ１还能通过激活肝脏微粒体甘油三酯转移蛋白(ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌＴＧｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎꎬＭＴＰ)转录增加体内ＶＬＤＬꎮ将ＦｏｘＯ１－ＲＮＡｉ递送到糖尿病ｄｂ/ｄｂ小鼠肝脏会引起ＦｏｘＯ１在肝脏中耗竭ꎬ导致ＭＴＰ和极低密度脂蛋白(ｖｅｒｙｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏ￣ｐｒｏｔｅｉｎꎬＶＬＤＬ)的产生减少[３３]ꎮＦｏｘＯ１会在高脂肪饮食诱导合并高血压的ＨＦｐＥＦ小鼠心肌中诱发脂质积累[３４]ꎮ心肌中的ＦＡ摄取主要通过ＣＤ３６进行ꎬ在ＤＣＭ中ＣＤ３６的表达上调[３５]ꎮ暴露于高棕榈酸水平的心肌细胞通过ＦｏｘＯ１/诱导性ＮＯ－合酶(ｉＮＯＳ)/ＣＤ３６途径增加甘油三酯(ＴＧ)的摄取[３６]ꎮ在禁食状态下ꎬ胰岛素分泌降低ꎬＦｏｘＯ１通过增加膜ＣＤ３６含量来增加Ｃ２Ｃ１２肌肉细胞的ＦＡ摄取和氧化[３６－３７]ꎮ在ｄｂ/ｄｂ小鼠肝脏中发现ＦｏｘＯ１与ＰＰＡＲγ均表达升高ꎬＰＰＡＲγ能增加脂肪酸转运蛋白(ｆａｔｔｙａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｐｒｏｔｅｉｎｓꎬＦＡＴＰ)㊁ＣＤ３６的表达增加脂肪酸摄取ꎮ在ＦｏｘＯ１腺病毒诱导的ＨｅｐＧ２细胞中发现ＦｏｘＯ１与ＰＰＡＲγ启动子的结合ꎬ提高了ＰＰＡＲγ的ｍＲＮＡ表达水平[３８]ꎮ高糖高脂诱导的血管内皮细胞中ＰＰＡＲγ１的Ｋ７７位点类泛素样(ｓｍａｌｌｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｌｉｋｅｍｏｄｉｆｉｅｒꎬＳＵＭＯ)修饰使其能更强地结合ＦｏｘＯ１ꎬ从而加重内皮胰岛素抵抗[３９]ꎮ除了通过上调ＣＤ３６增加ＦＡ摄取ꎬＦｏｘＯ１还通过抑制Ｃ２Ｃ１２细胞中乙酰辅酶Ａ羧化酶(ａｃｅｔｙｌ－ＣｏＡ－ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅꎬＡＣＣ)表达ꎬ降低丙二酰辅酶Ａ水平从而减少对β氧化的抑制[３７]ꎮ心脏中的脂肪酸氧化也受ＰＰＡＲα转录调节[７]ꎮ最近有研究发现ꎬ在１型糖尿病小鼠心肌中的Ｋｒüｐｐｅｌ样因子－５(ＫＬＦ５)能直接结合ＰＰＡＲα启动子并激活其表达ꎬ而ＦｏｘＯ１能直接结合ＫＬＦ５启动子促进心肌利用脂肪酸氧化[４０]ꎮＦｏｘＯ１特异性缺失能够改善高脂诱导的心脏功能下降ꎬ保持了胰岛素反应性ꎬ并诱导了心脏代谢底物的偏好从脂肪酸到葡萄糖恢复ꎮＦｏｘＯ１过度活动通过刺激丙酮酸脱氢酶激酶４(ｐｙｒｕｖａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｋｉｎａｓｅ４ꎬＰＤＫ４)来限制线粒体葡萄糖氧化ꎬ在糖尿病心肌细胞中ꎬ活化ＰＤＫ４还诱导脂肪酸的优先摄取和代谢转换[４１]ꎬ诱导心肌底物偏好转向脂肪酸代谢ꎮＦｏｘＯ在心肌中的表达增加了脂质摄取以及脂肪酸氧化ꎬ进一步加剧了脂质在心肌中的累积ꎮ３.３㊀ＦｏｘＯ参与脂毒性诱发心肌氧化应激与炎症㊀心肌脂质累积会产生各种脂毒性中间体ꎬ如酰基肉碱ꎬ二酰基甘油和神经酰胺ꎬ在脂肪毒性心肌病㊁糖尿病和肥胖的各种啮齿动物模型中ꎬ已观察到心肌脂毒性中间体含量增加与心功能不全有关[４２]ꎮ在心力衰竭患者体内植入左心室辅助装置通过ＡＫＴ途径磷酸化ＦｏｘＯꎬ下调ＦｏｘＯ的表达ꎬ纠正了心肌胰岛素抵抗ꎬ并且降低了二酰基甘油和神经酰胺这类毒性脂质中间体水平的心肌水平从而改善心脏胰岛素信号传导[４３]ꎮ心肌脂质堆积引起的脂毒性通过破坏线粒体电子传输产生大量ＲＯＳ以及炎症ꎬ从而促进心肌大量损伤诱发心肌纤维化[８]ꎮ大量ＲＯＳ以及炎症通过激活ＪＮＫ以及ＭＳＴ１促进ＦｏｘＯ的核定位和激活ꎮ在ＲＯＳ作用下ꎬＪＮＫ与ＭＳＴ１能直接磷酸化并激活ＦｏｘＯꎮ这种磷酸化修饰破坏了ＦｏｘＯ与１４－３－３蛋白的相互作用ꎬ从而使ＦｏｘＯ进入细胞核参与转录[４４]ꎮ在２型糖尿病小鼠心脏和棕榈酸处理的新生大鼠心室肌细胞中产生大量ＲＯＳ诱发ＭＳＴ１转录升高ꎬＦｏｘＯ３ａ能与ＭＳＴ１启动子结合并激活下游丝裂原活化蛋白激酶激酶１(ＭＥＫＫ１)/ＪＮＫ级联反应ꎬ介导心肌脂毒性诱发心肌细胞凋亡并产生大量炎症[４５]ꎮ在ＤＣＭ中ꎬ饱和脂肪酸也可通过依赖于Ｔｏｌｌ样受体４(ＴＬＲ４)诱导巨噬细胞分泌炎症介质如肿瘤坏死因子－α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－αꎬＴＮＦ－α)㊁ＩＬ－１β㊁ＩＬ－６和趋化因子配体２(ｃｈｅｍｏｋｉｎｅＣ－Ｃｍｏｔｉｆｌｉｇａｎｄ２ꎬＣＣＬ２)ꎬ维持心肌炎症[４６]ꎮ在暴露于饱和脂肪酸棕榈酸酯或促炎细胞因子ＴＮＦ－α培养的内皮细胞中ＦｏｘＯ１表达显著升高ꎮ针对高脂喂养小鼠的内皮细胞的ＦｏｘＯ敲除能改善肌肉炎症[４７]ꎮＦｏｘＯ也参与到心肌脂毒性引发的氧化应激以及炎症ꎮ４㊀总结与展望ＤＣＭ一直没有针对性药物ꎬ靶向代谢途径可能是未来治疗ＤＣＭ的方向ꎮ近年来研究提示ＦｏｘＯ通过转录代谢相关靶基因调控脂代谢参与ＤＣＭ的发生发展ꎬ部分研究提示抑制ＦｏｘＯ减轻代谢异常可能是治疗ＤＣＭ的方向ꎬ并且针对此开发了ＦｏｘＯ抑制剂来改善代谢异常[４８]ꎮ然而糖尿病患者大多会长期用药ꎬ有文献指出长期抑制ＦｏｘＯ会降低线粒体自噬可能会加速衰老并且增加肿瘤发病风险[４９]ꎬ长期抑制ＦｏｘＯ是否会带来风险也尚不明确ꎬ并且对于ＦｏｘＯ的上述讨论仍停留在临床前研究ꎬ糖尿病心肌病的具体机制以及ＦｏｘＯ转录因子在其中的作用在很大程度上还有待进一步研究ꎮ参考文献:[１]㊀ＲＵＢＬＥＲＳꎬＤＬＵＧＡＳＨＪꎬＹＵＣＥＯＧＬＵＹＺꎬｅｔａｌ.Ｎｅｗｔｙｐｅｏｆｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｇｌｏｍｅｒｕｌｏ￣ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＡｍＪＣａｒｄｉｏｌꎬ１９７２ꎬ３０(６):５９５－６０２. [２]ＭＣＨＵＧＨＫꎬＤＥＶＯＲＥＡＤꎬＷＵＪꎬｅｔａｌ.ＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅＷｉｔｈＰｒｅｓｅｒｖｅｄＥｊｅｃｔｉｏｎＦｒａｃｔｉｏｎａｎｄＤｉａｂｅｔｅｓ:ＪＡＣＣＳｔａｔｅ－ｏｆ－ｔｈｅ－ＡｒｔＲｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１９ꎬ７３(５):６０２－６１１.[３]ＢＵＲＲＡＧＥＭＫꎬＬＥＷＩＳＡＪꎬＭＩＬＬＥＲＪＪＪ.ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＩｍａｇｉｎｇｉｎＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅｗｉｔｈＰｒｅｓｅｒｖｅｄＥ￣ｊｅｃｔｉｏｎＦｒａｃｔｉｏｎ:ＰｒｏｍｉｓｅｓꎬＣｈａｌｌｅｎｇｅｓꎬａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＵｔｉｌｉｔｙ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｒｕｇｓＴｈｅｒꎬ２０２２ꎬ３７(２):３７９－３９９. [４]ＣＡＬＩＳＳＩＧꎬＬＡＭＥＷＦꎬＬＩＮＫＷ.ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔａｒｇｅｔｉｎｇＦＯＸＯｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖꎬ２０２１ꎬ２０(１):２１－３８.[５]ＬＯＰＡＳＣＨＵＫＧＤꎬＫＡＲＷＩＱＧꎬＴＩＡＮＲꎬｅｔａｌ.ＣａｒｄｉａｃＥｎｅｒｇｙＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０２１ꎬ１２８(１０):１４８７－１５１３.[６]ＰＲＥＮＴＫＩＭꎬＣＯＲＫＥＹＢＥꎬＭＡＤＩＲＡＪＵＳＲＭ.Ｌｉｐｉｄ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｎｅｔｗｏｒｋｓｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｂｅｔａｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａꎬ２０２０ꎬ６３(１):１０－２０. [７]ＭＯＮＴＡＩＧＮＥＤꎬＢＵＴＲＵＩＬＬＥＬꎬＳＴＡＥＬＳＢ.ＰＰＡＲｃｏｎｔｒｏｌｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｒｄｉｏｌꎬ２０２１ꎬ１８(１２):８０９－８２３.[８]ＮＡＫＡＭＵＲＡＭꎬＳＡＤＯＳＨＩＭＡＪ.Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｉｎｏｂｅ￣ｓｉｔｙꎬｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＪＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０２０ꎬ５９８(１４):２９７７－２９９３.[９]ＨＯＫＬꎬＫＡＲＷＩＱＧꎬＣＯＮＮＯＬＬＹＤꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔａｂｏｌｉｃꎬｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓｉｎｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａꎬ２０２２ꎬ６５(３):４１１－４２３.[１０]ＶＡＮＤＥＷＥＩＪＥＲＴꎬＳＣＨＲＡＵＷＥＮ－ＨＩＮＤＥＲＬＩＮＧＶＢꎬＳＣＨＲＡＵＷＥＮＰ.Ｌｉｐｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏ￣ｍｙｏｐａｔｈｙ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓꎬ２０１１ꎬ９２(１):１０－１８. [１１]ＴＵＬＥＴＡＩꎬＦＲＡＮＧＯＧＩＡＮＮＩＳＮＧ.Ｆｉｂｒｏｓｉｓｏｆｔｈｅｄｉａｂｅｔｉｃｈｅａｒｔ:Ｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅꎬｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２０２１(１７６):１１３９０４.[１２]ＡＣＣＩＬＩＤꎬＡＲＤＥＮＫＣ.ＦｏｘＯｓａｔｔｈｅｃｒｏｓｓｒｏａｄｓｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎꎬａｎｄｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００４ꎬ１１７(４):４２１－４２６.[１３]ＪＡＣＯＢＳＦＭＪꎬＨＥＩＤＥＬＰＶＤꎬＷＩＪＣＨＥＲＳＰＪＥＣꎬｅｔａｌ.ＦｏｘＯ６ꎬａＮｏｖｅｌＭｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅＦｏｘＯＣｌａｓｓｏｆＴｒａｎ￣ｓｃｒｉｐｔｉｏｎＦａｃｔｏｒｓｗｉｔｈＤｉｓｔｉｎｃｔＳｈｕｔｔｌｉｎｇＤｙｎａｍｉｃｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００３ꎬ２７８(３８):３５９５９－３５９６７.[１４]ＯＢＳＩＬＴꎬＯＢＳＩＬＯＶＡＶ.Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ/ｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＦＯＸＯｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２００８ꎬ２７(１６):２２６３－２２７５.[１５]ＦＡＲＨＡＮＭꎬＷＡＮＧＨꎬＧＡＵＲＵꎬｅｔａｌ.ＦＯＸＯＳｉｇｎａｌｉｎｇＰａｔｈｗａｙｓａｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴａｒｇｅｔｓｉｎＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＩｎｔＪＢｉｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１３(７):８１５.[１６]ＣＨＥＮＹＹ.ＴｈｅＦｏｘＯ－ＡｕｔｏｐｈａｇｙＡｘｉｓｉｎＨｅａｌｔｈａｎｄＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１９ꎬ３０(９):６５８－６７１. [１７]ＫＬＯＴＺＬＯꎬＳÁＮＣＨＥＺ－ＲＡＭＯＳＣꎬＰＲＩＥＴＯ－ＡＲＲＯＹＯＩꎬｅｔａｌ.ＲｅｄｏｘｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＦｏｘＯｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０１５(６):５１－７２.[１８]ＯＢＳＩＬＯＶＡＶꎬＶＥＣＥＲＪꎬＨＥＲＭＡＮＰꎬｅｔａｌ.１４－３－３Ｐｒｏ￣ｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｓｗｉｔｈｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｏｆｆｏｒｋｈｅａｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＦｏｘＯ４[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２００５ꎬ４４(３４):１１６０８－１１６１７.[１９]ＣＡＨＩＬＬＣＭꎬＴＺＩＶＩＯＮＧꎬＮＡＳＲＩＮＮꎬｅｔａｌ.Ｐｈｏｓｐｈａｔｉ￣ｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３－ｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｈｉｂｉｔｓＤＡＦ－１６ＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｖｉａ１４－３－３－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｄ１４－３－３－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００１ꎬ２７６(１６):１３４０２－１３４１０.[２０]ＫＯＤＡＮＩＮꎬＮＡＫＡＥＪ.Ｔｉｓｓｕｅ－ＳｐｅｃｉｆｉｃＭｅｔａｂｏｌｉｃＲｅｇｕｌａ￣ｔｉｏｎｏｆＦＯＸＯ－ＢｉｎｄｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎ:ＦＯＸＯＤｏｅｓＮｏｔＡｃｔＡｌｏｎｅ[Ｊ].Ｃｅｌｌｓꎬ２０２０ꎬ９(３):７０２.[２１]ＧＵＯＳꎬＲＥＮＡＧꎬＣＩＣＨＹＳꎬｅｔａｌ.ＰｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＳｅｒｉｎｅ２５６ｂｙＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅＢＤｉｓｒｕｐｔｓＴｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙＦＫＨＲａｎｄＭｅｄｉａｔｅｓＥｆｆｅｃｔｓｏｆＩｎｓｕｌｉｎｏｎＩｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎ－１ＰｒｏｍｏｔｅｒＡｃｔｉｖｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈａＣｏｎｓｅｒｖｅｄＩｎｓｕｌｉｎＲｅｓｐｏｎｓｅＳｅｑｕｅｎｃｅ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ１９９９ꎬ２７４(２４):１７１８４－１７１９２.[２２]ＧＥＷꎬＺＨＡＯＹꎬＹＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ａｎｉｎｓｕｌｉｎ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＦｏｘｏ１ｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｉｃｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０２１ꎬ２９７(１):１００８４６. [２３]ＫＩＭＤＨꎬＰＥＲＤＯＭＯＧꎬＺＨＡＮＧＴꎬｅｔａｌ.ＦｏｘＯ６ｉｎｔｅｇｒａｔｅｓｉｎｓｕｌｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｗｉｔｈｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２０１１ꎬ６０(１１):２７６３－２７７４.[２４]ＣＡＬＡＢＵＩＧ－ＮＡＶＡＲＲＯＶꎬＹＡＭＡＵＣＨＩＪꎬＬＥＥＳꎬｅｔａｌ.ＦｏｒｋｈｅａｄＢｏｘＯ６(ＦｏｘＯ６)ＤｅｐｌｅｔｉｏｎＡｔｔｅｎｕａｔｅｓＨｅｐａｔｉｃＧｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄＰｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔＦａｔ－ｉｎｄｕｃｅｄＧｌｕｃｏｓｅＤｉｓｏｒｄｅｒｉｎＭｉｃｅ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１５ꎬ２９０(２５):１５５８１－１５５９４.[２５]ＺＨＡＮＧＫꎬＬＩＬꎬＱＩＹꎬｅｔａｌ.ＨｅｐａｔｉｃｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＦｏｘｏ１ａｎｄＦｏｘｏ３ｃａｕｓｅｓｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａａｎｄｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２０１２ꎬ１５３(２):６３１－６４６.[２６]Ｏ－ＳＵＬＬＩＶＡＮＩꎬＺＨＡＮＧＷꎬＷＡＳＳＥＲＭＡＮＤＨꎬｅｔａｌ.ＦｏｘＯ１ｉｎｔｅｇｒａｔｅｓｄｉｒｅｃｔａｎｄｉｎｄｉｒｅｃｔｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｎｓｕｌｉｎｏｎｈｅｐａｔｉｃｇｌｕｃｏｓｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１５(６):７０７９.[２７]ＨＯＭＡＮＥＰꎬＢＲＡＮＤÃＯＢＢꎬＳＯＦＴＩＣＳꎬｅｔａｌ.ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｓｏｆＦＯＸＯｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｏｎｉｎｓｕｌｉｎａｃｔｉｏｎｉｎｂｒｏｗｎａｎｄｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０２１ꎬ１３１(１９):ｅ１４３３２８.[２８]ＫＩＭＤＨꎬＬＥＥＢꎬＬＥＥＪꎬｅｔａｌ.ＦｏｘＯ６－ｍｅｄｉａｔｅｄＩＬ－１βｉｎｄｕｃｅｓｈｅｐａｔｉｃｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎｖｉａｔｈｅＴＦ/ＰＡＲ２ｐａｔｈｗａｙｉｎａｇｉｎｇａｎｄｄｉａｂｅｔｉｃｍｉｃｅ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０１９(２４):１０１１８４.[２９]赵航ꎬ张运佳ꎬ树林一ꎬ等.ＦＯＸＯ１在肝脏糖脂代谢中的作用[Ｊ].基础医学与临床ꎬ２０１９ꎬ３９(１):１１５－１１９. [３０]ＣＨＡＫＲＡＢＡＲＴＩＰꎬＫＡＮＤＲＯＲＫＶ.ＦｏｘＯ１ＣｏｎｔｒｏｌｓＩｎ￣ｓｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＡｄｉｐｏｓｅＴｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅＬｉｐａｓｅ(ＡＴＧＬ)ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＬｉｐｏｌｙｓｉｓｉｎＡｄｉｐｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００９ꎬ２８４(２０):１３２９６.[３１]ＺＨＡＮＧＷꎬＢＵＳＹꎬＭＡＳＨＥＫＭＴꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＲｅｇ￣ｕｌａｔｉｏｎｏｆＨｅｐａｔｉｃＬｉｐｉｄａｎｄＧｌｕｃｏｓｅＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｂｙＡＴＧＬａｎｄＦｏｘＯＰｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１６ꎬ１５(２):３４９－３５９.[３２]ＺＨＡＯＮꎬＴＡＮＨꎬＷＡＮＧＬꎬｅｔａｌ.ＰａｌｍｉｔａｔｅｉｎｄｕｃｅｓｆａｔａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｖｉａｒｅｐｒｅｓｓｉｎｇＦｏｘＯ１－ｍｅｄｉａｔｅｄＡＴＧＬ－ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔｌｉｐｏｌｙｓｉｓｉｎＨｅｐＧ２ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０２１ꎬ１６(１):ｅ０２４３９３８.[３３]ＫＡＭＡＧＡＴＥＡꎬＱＵＳꎬＰＥＲＤＯＭＯＧꎬｅｔａｌ.ＦｏｘＯ１ｍｅｄｉａｔｅｓｉｎｓｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃＶＬＤＬｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２００８ꎬ１１８(６):２３４７－２３６４.(下转第７２９页)ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎＣＯＰＤｒａｔｓ[Ｊ].ＳａｕｄｉＪＢｉｏｌＳｃｉꎬ２０１９ꎬ２６(８):１９１５－１９２１.[１８]ＭＩＬＬＡＲＥＳＬꎬＭＡＲＴＩＳꎬＡＲＤＡＮＵＹＣꎬｅｔａｌ.ＳｐｅｃｉｆｉｃＩｇＡａｇａｉｎｓｔＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａｉｎｓｅｖｅｒｅＣＯＰＤ[Ｊ].ＩｎｔＪＣｈｒｏｎＯｂｓｔｒｕｃｔＰｕｌｍｏｎＤｉｓꎬ２０１７(１２):２８０７－２８１１. [１９]ＳＯＵＴＨＷＯＲＴＨＴꎬＨＩＧＨＡＭＡꎬＫＯＬＳＵＭＵꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｉｒｗａｙｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓｉｎＣＯＰＤ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＭｏｌＭｅｄꎬ２０２１ꎬ２５(４):２２０３－２２１２.[２０]贺玉龙ꎬ毛水泉.养阴清肺汤对放疗后肺癌患者免疫功能的影响[Ｊ].中国中医药科技ꎬ２０１３ꎬ２０(６):５８４－５８５. [２１]李成荫ꎬ汪悦ꎬ孙丽霞ꎬ等.麦冬多糖对ＮＯＤ小鼠颌下腺保护作用研究[Ｊ].中国免疫学杂志ꎬ２０１４ꎬ３０(２):１９８－２０１.[２２]王萍ꎬ叶登美ꎬ窦德宇ꎬ等.白芍总苷对ＥＡＴ小鼠Ｔｈ１/Ｔｈ２型细胞因子表达的影响[Ｊ].中国临床药理学与治疗学ꎬ２０１６ꎬ２１(８):８９４－８９８.[２３]解欣然ꎬ张蕾ꎬ刘欣林ꎬ等.丹皮酚通过ＳＴＡＴ３通路抑制ＩＬ－１７Ａ诱导的角质形成细胞活性和细胞因子分泌[Ｊ].中国病理生理杂志ꎬ２０２０ꎬ３６(１０):１８５４－１８５９. [２４]孙博蕊ꎬ孙杰瑜ꎬ李志鹏ꎬ等.基于ＴＬＲ４/ＭｙＤ８８/ＮＦ－ＫＢ通路异甘草素对大鼠颅脑外伤后炎症反应及Ｔｈ１/Ｔｈ２失衡的影响[Ｊ].西部医学ꎬ２０２２ꎬ３４(６):７８５－７９０.(收稿日期:２０２３－０４－０８)(上接第７１８页)[３４]ＳＣＨＩＡＴＴＡＲＥＬＬＡＧＧꎬＡＬＴＡＭＩＲＡＮＯＦꎬＫＩＭＳＹꎬｅｔａｌ.Ｘｂｐ１ｓ－ＦｏｘＯ１ａｘｉｓｇｏｖｅｒｎｓｌｉｐｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｗｉｔｈｐｒｅｓｅｒｖｅｄｅ￣ｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０２１ꎬ１２(１):１６８４. [３５]ＺＨＡＮＧＸꎬＦＡＮＪꎬＬＩＨꎬｅｔａｌ.ＣＤ３６ＳｉｇｎａｌｉｎｇｉｎＤｉａｂｅｔｉｃＣａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ[Ｊ].ＡｇｉｎｇＤｉｓꎬ２０２１ꎬ１２(３):８２６－８４０. [３６]ＰＵＴＨＡＮＶＥＥＴＩＬＰꎬＷＡＮＧＹꎬＺＨＡＮＧＤꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｄｉａｃｔｒｉ￣ｇｌｙｃｅｒｉｄｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇａｃｕｔｅｌｉｐｉｄｅｘｃｅｓｓｏｃｃｕｒｓｔｈｒｏｕｇｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａＦｏｘＯ１－ｉＮＯＳ－ＣＤ３６ｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＦｒｅｅＲａｄｉｃＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０１１ꎬ５１(２):３５２－３６３.[３７]ＢＡＳＴＩＥＣＣꎬＮＡＨＬÉＺꎬＭＣＬＯＵＧＨＬＩＮＴꎬｅｔａｌ.ＦｏｘＯ１ＳｔｉｍｕｌａｔｅｓＦａｔｔｙＡｃｉｄＵｐｔａｋｅａｎｄＯｘｉｄａｔｉｏｎｉｎＭｕｓｃｌｅＣｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈＣＤ３６－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｄ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＭｅｃｈａ￣ｎｉｓｍｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００５ꎬ２８０(１４):１４２２２－１４２２９. [３８]ＫＩＭＤＨꎬＬＥＥＢꎬＫＩＭＭＪꎬｅｔａｌ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＢｅｔａｉｎｅｏｎＨｅｐａｔｉｃＬｉｐｉｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ:ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＦｏｒｋｈｅａｄＢｏｘＯ１(ＦｏｘＯ１)ＢｉｎｄｉｎｇｔｏＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆ￣ｅｒａｔｏｒ－ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒＧａｍｍａ(ＰＰＡＲγ)[Ｊ].ＪＡｇｒｉｃＦｏｏｄＣｈｅｍꎬ２０１６ꎬ６４(３６):６８１９－６８２５.[３９]ＫＯＮＧＹꎬＮＩＵＡꎬＹＵＡＮＷꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆＦＯＸＯ１ａｎｄＳＵＭＯｙｌａｔｅｄＰＰＡＲγ１ｉｎｄｕｃｅｄｂｙｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａａｎｄｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａｆａｖｏｒｓｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＶａｓｃｕｌＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２２(１４７):１０７１２５.[４０]ＤＲＯＳＡＴＯＳＫꎬＰＯＬＬＡＫＮＭꎬＰＯＬＣＪꎬｅｔａｌ.ＣａｒｄｉａｃＭｙｏｃｙｔｅＫＬＦ５ＲｅｇｕｌａｔｅｓＰｐａｒａＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＣａｒｄｉａｃＦｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓｅꎬ２０１６ꎬ１１８(２):２４１－２５３.[４１]ＣＨＩＳＴＩＡＫＯＶＤＡꎬＯＲＥＫＨＯＶＡＮꎬＢＯＢＲＹＳＨＥＶＹＶ.ＴｈｅｉｍｐａｃｔｏｆＦＯＸＯ－１ｔｏｃａｒｄｉａｃｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ－ｒｅｌａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１７(２４５):２３６－２４４.[４２]ＺＨＥＮＧＤＭꎬＡＮＺＮꎬＧＥＭＨꎬｅｔａｌ.Ｍｅｄｉｕｍ＆ｌｏｎｇ－ｃｈａｉｎａｃｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅᶄｓｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｓｐｏ￣ｔｅｎｔｉａｌｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｆｏｒｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ:ａｍｅｔａｂｏｌｏ￣ｍｉｃｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＬｉｐｉｄｓＨｅａｌｔｈＤｉｓꎬ２０２１ꎬ２０(１):１５１. [４３]ＣＨＯＫＳＨＩＡꎬＤＲＯＳＡＴＯＳＫꎬＣＨＥＥＭＡＦＨꎬｅｔａｌ.Ｖｅｎ￣ｔｒｉｃｕｌａｒＡｓｓｉｓｔＤｅｖｉｃｅＩｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎＣｏｒｒｅｃｔｓＭｙｏｃａｒｄｉａｌＬｉｐｏｔｏｘｉｃｉｔｙꎬＲｅｖｅｒｓｅｓＩｎｓｕｌｉｎＲｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄＮｏｒｍａｌｉｚｅｓＣａｒｄｉａｃＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｄｖａｎｃｅｄＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１２ꎬ１２５(２３):２８４４－２８５３. [４４]ＢＲＯＷＮＡＫꎬＷＥＢＢＡＥ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＦＯＸＯＦａｃｔｏｒｓｉｎＭａｍｍａｌｉａｎＣｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｕｒｒＴｏｐＤｅｖＢｉｏｌꎬ２０１８(１２７):１６５.[４５]ＸＩＯＮＧＺꎬＬＩＹꎬＺＨＡＯＺꎬｅｔａｌ.Ｍｓｔ１ｋｎｏｃｋｄｏｗｎａｌｌｅｖｉａｔｅｓｃａｒｄｉａｃｌｉｐｏｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｉｎｄｂ/ｄｂｍｉｃｅ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＭｏｌＢａｓｉｓＤｉｓꎬ２０２０ꎬ１８６６(８):１６５８０６. [４６]ＬＡＮＣＡＳＴＥＲＧＩꎬＬＡＮＧＬＥＹＫＧꎬＢＥＲＧＬＵＮＤＮＡꎬｅｔａｌ.ＥｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔＴＬＲ４ＩｓＮｏｔａＲｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒＳａｔｕｒａｔｅｄＦａｔｔｙＡｃｉｄｓｂｕｔＭｅｄｉａｔｅｓＬｉｐｉｄ－ＩｎｄｕｃｅｄＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙＲｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇＭａｃｒｏｐｈａｇｅＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｅｔａｂꎬ２０１８ꎬ２７(５):１０９６－１１１０.[４７]ＮＷＡＤＯＺＩＥꎬＲＯＵＤＩＥＲＥꎬＲＵＬＬＭＡＮＥꎬｅｔａｌ.ＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＦｏｘＯｐｒｏｔｅｉｎｓｉｍｐａｉｒｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｒｅｓｔｒａｉｎｍｕｓｃｌｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏａｈｉｇｈ－ｆａｔｄｉｅｔ[Ｊ].ＦＡＳＥＢＪꎬ２０１６ꎬ３０(９):３０３９－３０５２.[４８]ＣＨＯＩＨＥꎬＫＩＭＹꎬＬＥＥＨＪꎬｅｔａｌ.ＮｏｖｅｌＦｏｘＯ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬＪＹ－２ꎬａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｐａｌｍｉｔｉｃａｃｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｐｏ￣ｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎａｍｕｒｉｎｅｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(８９９):１７４０１１.[４９]ＳＴＥＲＮＭ.Ｅｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｅａｔｈｓｐｉｒａｌｕｎ￣ｄｅｒｌｉｅｓａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃｐｌｅｉｏｔｒｏｐｙ[Ｊ].ＡｇｉｎｇＣｅｌｌꎬ２０１７ꎬ１６(３):４３５－４４３.(收稿日期:２０２２－１１－１４)。