第五章病例对照研究病例对照研究（case-control study）是分析流行病学方法中最基本、最重要的研究类型之一。
近年来，在经典的病例对照研究基础上又衍生出若干种新的方法，克服了经典方法本身的一些缺陷，大大丰富和发展了病例对照研究的方法和内涵，成为现代流行病学方法学进展的重要部分。
病例对照研究得到越来越广泛的应用，特别是在病因学研究中，不失为一个得心应手的工具。
第一节基本原理病例对照研究的基本原理是以确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集研究对象既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。
在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，从而达到探索和检验疾病病因假说的目的。
这是一种回顾性的、由结果探索病因的研究方法，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素的方法，是在某种程度上检验病因假说的一种研究方法（图5-1）。
最早的病例对照研究见于1843年Guy向伦敦统计学会所做的报告，该报告分析了职业暴露与肺结核发生的关系。
最早的病例对照研究的概念见于Louis的著作（1844）。
但是符合现代病例对照研究概念的研究首推Lane Claypon（1926）报告的生殖因素与乳腺癌关系的研究。
二次世界大战后，病例对照研究方法的应用大大增加，比较著名的有Schreck和Lenowitz（1947）的包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系；Hartwell（1947）对于输血与肝炎关系的研究；Doll和Hill（1950）关于吸烟与肺癌的研究。
20世纪60年代以来，病例对照研究方法日臻完善，应用日益普遍。
其中，孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形、母亲吸烟与先天性畸形、早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症、经期使用月经棉与中毒性休克综合征、小剂量电离辐射与白血病、以及母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系，均是应用病例对照研究的经典范例。
第二节研究类型一、病例与对照不匹配在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象，一般对照数目应等于或多于病例人数。
对照选择时没有特殊规定。
二、病例与对照匹配匹配（matching）或称配比，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。
如以年龄做匹配因素，在分析比较两组资料时，可免除由于两组年龄构成的差别对疾病和因素关系的影响，从而更正确地说明所研究因素与疾病的关系。
匹配分为频数匹配与个体匹配。
1. 频数匹配（frequency matching）频数匹配首先应当知道或估计出匹配变量每一层的病例数，例如做年龄匹配，应当知道20～24岁组、25～29岁组等各组的病例数，然后从备选对照中选择对照，直至达到每层所要求的数目，不一定要求绝对数相等，重要的是比例相同。
例如，病例组中男女各半，则对照组中也应一样。
2. 个体匹配（individual matching）以病例和对照个体为单位进行匹配叫个体匹配。
1 : 1匹配又称配对（pair matching），1 : 2、1 : 3、……1: R匹配时，直接称为匹配。
定量指标有时要在一定范畴内匹配。
例如年龄匹配，病例为50～59岁组，则对照亦应为50～59岁组。
有时对照应当在某定量指标的特定范围内与病例匹配。
例如，对年龄进行匹配时，可要求对照在2岁以内、3岁以内或5岁以内匹配等。
假定要求对照与病例的年龄之差在±3岁之内。
一个39岁的病例，其对照的年龄应当在36～42岁之间。
匹配指标范围的大小应当根据可行性而定，在预实验（pilot study）中可以从较窄的范围开始，探求多大的范围最合适。
很显然，范围越宽，两组的可比性就会越差，造成较大的残余混杂（residual confounding）而达不到匹配的目的。
在病例对照研究中采用匹配的目的，首先在于提高研究效率（study efficiency），表现为每一研究对象提供的信息量增加。
其次在于控制混杂因素的作用。
所以匹配的特征或变量必须是已知的混杂因子，或有充分的理由怀疑为混杂因子，否则不应匹配。
匹配同时也增加了选择对照的难度。
而且一旦某个因子做了匹配，我们将不能再分析它与疾病的关系，也不能充分分析它与其他因子的交互作用。
把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。
这种情况称为匹配过头（over-matching），应当注意避免。
有两种情况不应使用匹配，否则会造成匹配过头。
一是研究因素与疾病因果链上的中间变量不应匹配。
例如，吸烟对血脂有影响，而血脂与心血管疾病有病因关系，在研究吸烟与心血管病关系的病例对照研究中，按血脂水平对病例和对照进行匹配，则吸烟与疾病的关联消失。
另一种是只与可疑病因有关而与疾病无关的因素不应匹配。
例如，避孕药的使用与宗教信仰有关，但宗教信仰与研究的疾病并无关系，因此不应将宗教信仰作为匹配因素。
换句话说，上述两种情况中提到的因素都不符合混杂因素的特征，所以不应用来匹配。
匹配的变量应当一致到什么程度，取决于变量的性质、必要性与实际可能性。
离散变量可以完全匹配；连续变量可以首先划分为若干类或组，再按组匹配，如按5岁一个年龄组进行的分组匹配。
分得太细不一定必要，还会增加工作难度；分得太粗有可能达不到控制混杂的目的。
一般除性别、年龄之外，对其他因素是否进行匹配，须持慎重态度，以防止匹配过头，且徒增费用和难度。
匹配在提高了研究效率的同时，也提高了检验无效假设所需的统计学功效，增加了比值比（反映关联强度的指标，参见后文）的精确度（即可信区间变窄）。
三、衍生的研究类型近年来，在病例对照研究中衍生了多种改进的、非上述传统意义的病例对照研究类型。
1. 巢式病例对照研究（nested case-control study，case-control study nested in a cohort）1973年美国流行病学家Mantel提出了综合式病例对照研究设计，1982年正式命名为巢式病例对照研究。
它是将传统的病例对照研究和队列研究进行组合后形成的一种研究方法，也就是在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究（主要是匹配病例对照研究）的设计思路进行研究分析。
巢式病例对照研究是在某特定队列中进行的，因此对应于队列研究的两种类型，可分为前瞻性巢式病例对照研究和回顾性巢式病例对照研究两类。
2. 病例队列研究（case-cohort study）又称病例参比式研究（case-base reference study），也是一种队列研究与病例对照研究结合的设计形式。
在流行病学的队列研究中常常会见到，随访一段时间后只发生了少量病人，其他大多数对象只能得到截尾（censored）观察结果，这时如果要获得所有对象的协变量资料做统计分析，则需花费大量的资源。
为此，Prentice在1986年提出了一种新的设计方法，即病例队列研究。
病例队列研究的基本设计方法是队列研究开始时，在队列中按一定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组，观察结束时，队列中出现的所研究疾病的全部病例作为病例组，与上述随机对照组进行比较。
病例队列研究与巢式病例对照研究的不同之处在于：(1) 对照是在基线队列中随机选取的，不与病例进行匹配。
(2) 对照是在病例发生之前就已经选定，而巢式病例对照研究，选择对照是在病例发生之后进行。
(3) 可以同时研究几种疾病，不同的疾病有不同的病例组，但对照组都是同一组随机样本。
3. 病例交叉研究（case-crossover design）1991年美国学者Maclure提出了病例交叉设计的方法。
该方法的基本原理是：如果暴露与某急性事件有关，那么在事件发生前较短的一段时间（危险期）内，暴露的发生应比事件发生前较远的一段时间（对照期）内更频繁。
病例交叉设计的研究对象包含病例和对照两个部分，但两部分的信息均来自于同一个体。
其中，“病例部分”被定义为危险期，该期是疾病或事件发生前的一段时间；“对照部分”为对照期，该期是指危险期外特定的一段时间。
研究就是对个体危险期和对照期内的暴露信息（如服药、运动等）进行比较。
例如，据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。
4. 单纯病例研究（case only study）由Piegorsch等于1994年首先提出，也称病例病例研究（case-case study）或病例系列研究（case series study）。
近年来，该方法被广泛应用于疾病病因研究，仅利用某一疾病的患者群体来评价基因与环境的交互作用。
该方法的基本原理是：确定某一患病人群作为研究对象，追溯每一成员的环境暴露资料，并收集病人的一般情况、混杂变量及其他宏观资料，采集病人的生物标本，采用分子生物学技术检测基因型。
以具有某一基因型的患者作为病例组, 以无该基因型的患者作为对照组（当基因型别较多时，也可以分成多组资料），在调整其他协变量（如年龄、性别、种族、职业等）后，根据基因型与环境暴露情况，按病例对照研究的方式处理资料。
单纯病例研究应用的前提条件是：在正常人群中，基因型与环境暴露各自独立发生，且所研究的疾病为罕见病（此时可用OR来估计RR值）。
5. 病例时间对照设计（case-time-control design）1995年，Suissa提出了病例时间对照设计。
该方法是在Maclure提出的病例交叉设计的基础上结合传统的病例对照研究设计的一种方法。
在药物流行病学研究中，传统的病例对照研究往往不能完全控制疾病的严重程度造成的混杂。
此时，病例自身作为对照就可以克服这个问题，因而Maclure提出了病例交叉设计。
然而，病例交叉设计仅适用于效应短暂的研究，不适用于随时间的推移，暴露可能会变化的情况。
例如，随时间的推移，药物的使用可能会“自然增加”。
药物使用的“自然增加”不仅与研究的事件相关，而且与医疗措施改变、对药物益处的认识加深、对使用该药物信心增加、适应症扩大、病人对药物依赖增加以及市场的推广等均有关。
这样，药物使用的自然变化趋势会混合到由病例交叉分析所得的OR值中。
另设一组对照，对照组中每个研究对象也观测两次，则可以消除该影响。
第三节研究实例一、研究背景美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医师Herbst注意到该院于1966～1969年间共诊断了7例15～22岁年轻女性阴道腺癌（adenocarcinoma of vagina）病例。
