类风湿关节炎病因和发病机制的理性思维—多基因关联的抗原驱动的链式炎症反应

Ｄ Ｗ１ 因 ．Ｒ ４连锁 的 Ｄ Ｒ ０基 ＤＢ Ｑ基 因及 Ｈ Ａ Ⅲ类 基 因连 锁 Ｌ一
的微 卫 星 Ｂ ｔ １８ Ｄ Ｓ ７ ３ ａ２ ３ 、 ６ ２３ １８基 因 等 也 与 Ｒ 发 病 相 关 。 Ａ
④ 非经典 ＨＬ ． 类分 子的 ＨＬ — Ｍ 基 因及 其他非 人类 主 ＡＩ Ｉ ＡＤ
ＤＲＢ１ ０ ０ ＤＲ ＊ ４ ５、 ＊ ４ ４、 Ｂ１ ０ ０ ＤＲＢ１ ０ ０ ＤＲＢ１ ０ １ 及 ＤＲ１ ＊ ４ ８、 １ ０ ０
上 皮 细 胞 上 ； 可诱 导 性 表 达 于 气 管 、 桃 腺 、 肠 、 近 曲 也 扁 小 肾 小 管 细 胞 上 ． 主 要 功 能 是 递 呈 外 源 性 或 内源 性 抗 原 肽 ， 其 供 自身 反 应 性 Ｔ细 胞 （ Ｒ Ａ Ｔ细 胞 ） 自身 反 应 性 Ｂ细 胞 （ Ｒ 或 Ａ Ｂ 细 胞 ） 原 受 体 识 别 。Ａ Ｔ、 Ｒ 抗 Ｒ Ａ Ｂ细 胞 抗 原 受 体 只 有 在 识 别 了 Ａ Ｃ 递 呈 的 Ｈ Ａ 抗 原 肽 复合 物 之后 才被 激 活 。 现 有 资 Ｐｓ Ｌ一 料提示 ． 入 Ｒ 患者的病原体或进人 Ｒ 侵 Ａ Ａ组 织 并 在 组 织 细 胞 内寄 生 的 某 些 病 毒 『 Ｅ 如 Ｂ病 毒 （ Ｂ １ 细 菌 （ 结 核 分 Ｅ Ｖ）或 如
要 组 织 相 容 性 复 合 物 （ ＨＣ 基 因 ， 抗 原 加 工 相 关 转 运 蛋 Ｍ ） 如 白 （ Ａ ） 因 、Ｎ 白 细胞 介 素 （ ）ｌ 、 － 、 －Ｒ、 扰 素 ＴＰ基 Ｔ Ｆ、 Ｉ 一ｅ Ｉ ２ Ｉ ５ 干 Ｌ ｔＬ Ｌ （ Ｎ）／自然 抗 性 巨 噬 细 胞 相 关 蛋 白 （ Ｒ Ｍ ） 、 氨 酸 肽 Ｉ －、 Ｆ ￣ Ｎ Ａ Ｐ ｌ精 脱 氨 酶 （ｅ ｔ ｙａｇ ｉｅｄｉ ｉａｅ Ｐ Ｄ）ＭＩ ｏ６ ５ ４ ） ｐｐｉ ｒｉ ｎ ｅｍ ｎｓ ，Ａ （ Ｍ ｎ ：０ ３ ７ 、 ｄ ｎ 细 胞 毒 性 Ｔ 细 胞 （ Ｔ 相 关 抗 原 ４（ Ｔ Ａ ４） ＭＩ ｏ Ｃ Ｌ） ＣＬ 一 （ Ｍ ｎ ： １３９ ）蛋 白酪 氨酸 磷 酸 酶 非 受 体 型 ２ （Ｔ Ｎ ２ （ Ｍ ｎ ： ２８０ 、 ２ Ｐ Ｐ ２ ）ＭＩ ｏ ６ ０ １ ）程 序 性 死 亡 分 子 ｔＰ 一） 因 和 突 变 的 免 疫 球 蛋 ０７６ 、 （Ｄ１基 白 （ ） ｃ基 因则 与 Ｒ 临床 表 型 密切 相关 【］ １ ． ｇＦ Ａ ３ 。推 测 今 后 还 － ５
递 细胞 （ｎｉ ｎｐｅｅ ｔ ｇｃｌ ， Ｐ ｓ ， 单 核 巨 噬 细 胞 、 ａｔ ｅ —ｒｓｎｉ ｅｌ Ａ Ｃ ） 如 ｇ ｎ ｓ Ｂ
细 胞 、 突 状 细胞 （ ｅ ｄｉ ｃｃ ｌ Ｄ 、 皮 细 胞 及 活 化 的 树 ｄ ｎ ｒ ｉ ｅ ｓ Ｃ） 内 ｔ ｌ
阴性者的 ５ ７倍。② Ｄ ～ Ｒ等位基 因： Ｒ ＊ １ １Ｄ Ｂ ＊４ １ Ｄ Ａ ０ ０ 、 Ｒ ｌ０ ０ 、
枝 杆 菌 ） 亦 可 释 放 能 与 共 享 表 位 结 合 的交 叉 抗 原 或 内 源 等
等Ｄ Ｒ等位基 因与 Ｒ Ａ病情严重性相关 。③连锁基 因： Ａ ＨＬ —
Ｄ Ｂ Ｒ １连 锁 等 位 基 因 如 Ｈ ＡＤ Ｂ 、 Ａ Ｄ Ｂ ６ Ｈ Ａ Ｌ ． Ｒ ６ ＨＬ — Ｒ １ 、 Ｌ ．
（． １ 第二军 医大学 附属 长海 医院 风湿 科 ， 海 上 上海
２ ０３ ； ． ０ ４ ３ ２ 复旦 大 学附属 华 山医 院风湿 科 ， ２ ００ ） ０ ０ １
２ ０４ ； ． ０ ０ ０ ３ 上海 交通 大学 医学 院附属 仁济 医 院风湿 病学 科 ， 海 上
文 献 识别 码 ： Ｂ 文章 编号 ：６ ３６ ８ （ ０ ９ ０ ．５ ２０ １ ７ —０ ７ ２ ０ ）６０ ０ — ９
５２ ０
ＪＩ ｔｒ ｄＣｏ ｃ ｐ ｓＰ ａ ｔ２ ０ ，Ｖｏ。 Ｎｏ６ ｎｅｎ Ｍｅ ｎ ｅ ｔ ｒ ｃ ０ ９ ｌ ４， ．
・
讲 座 ・
类 风 湿 关 节 炎 病 因和 发病 机 制 的理 性 思 维
一
多基 因关 联 的 抗原 驱 动 的链 式 炎 症 反 应
孟济 明 邹和 建 ， 叶 霜 ，
在 阐 明 Ｒ 病 因 与发 病 机 制 的基 本 规 律 ． 为 进 一 步 研 究 的 Ａ 作 参考
因； 赖一 丙． （ Ｋ Ａ 序列 ， 谷一 精一 丙 Ｑ Ｒ Ａ） 见于 Ｄ ＊４ １ Ｒ ０ ０ 等位基 因 ；
精 一 一 丙一 （ Ｒ Ａ 序 列 ， 于 Ｄ ＊Ｏ １ 位 基 因 ； 天 精 精一 丙 Ｒ Ｒ Ａ） 见 Ｒ Ｉ０ 等 而 冬． （ 氨 酸 ） 一 一 （ Ｅ Ａ 序 列 可 见 于 Ｄ Ｂ ＊４ ２、 谷 谷 一 丙 丙 Ｄ Ｒ Ａ） 精 Ｒ １０ ０ Ｄ Ｂ １０ Ｄ Ｂ ３ １Ｄ Ｂ １０ 、 Ｒ １０ Ｒ １ １２、Ｒ １ １０ 、 Ｒ １ ３ ２Ｄ Ｂ１ ３ ４等 位 基 因 等 。 Ｅ Ａ 序列 表位 患者 病 情 较 轻 ， 示 Ｄ Ｒ Ａ 具 有 一 定 ＤＲ Ａ 提 Ｅ Ａ 的保 护 效 应 ． 称 为 保 护 性 表 位 。上 述 这 些 氨 基 酸 基 本 序 列 故
的共 同 氨基 酸 序 列 ， 谷 （ 氨 酰 胺 ） 一 一 一 （ Ｒ Ａ 如 谷 一 精 丙 丙 Ｑ Ｒ Ａ） 精
序 列 ，见 于 Ｄ ＊ １ １ Ｄ ０ ０ 、 Ｒ ０ ０ 、 Ｒ ０ ０ Ｒ ０ ０ 、 Ｒ＊４ ４ Ｄ ＊ ４ ５ Ｄ ＊４ ８等 位 基
胞 超 敏 反 应 ” “ 相 疾 病 ”等 病 因 和 发 病 机 制 假 说 ： 直 到 、二 １８ ９ ６年 Ａａｃｎ才 概 略 地 提 出 了 “ 感 基 因 与 生 态 体 系 反 应 ｌ ｏ ｒ 易 异 常 ” 说 ， 对 具 体 内 容 表述 较 少 ＿ 学 而 １ ＿ 。 本 文 将 近 １ 来 发 表 的关 于 Ｒ ０年 Ａ基 因 、 病 抗 原 、 疫 致 免 损 伤 等 多 个 层 面 的 资 料 进 行 了 系 统 科 学 的整 理 和 分 析 ， 旨
关分子模 式（Ａ Ｐ 与相应 免疫模式识 别受体 （Ｒ 结 合 ， Ｐ Ｍ ） Ｐ Ｒ）
为Ｒ Ａ发 病 的诱 发 因素 。
内源 － 原 驱 动 滑 膜 炎 陛抗
实 验 已证 明 ， 种 外 源 性 和 内 源 性 抗 原 可 引 发 滑 膜 炎 。 多 所 谓 内源 性 抗 原 主 要 是 指 经 专 职 Ａ Ｃ 或 兼 职 Ａ Ｃ 加 工 、 Ｐｓ Ｐｓ
反 映 了 生 物 进 化 的 自然 规 律 ．也 反 映 了 免 疫 反 应 的 适 应
性 特 征 。 这 可 能 与 Ｒ 易 感 基 因 单 核 苷 酸 多 态 性 （ｉｇｅ Ａ ｓ ｌ ｎ
ｎ ｃｅｔ ｅｐ ｌ ｒｈｓ ｓ Ｎ ｓ 变 异 或 基 因 表 位 发 生 漂 移 ｕ ｌ ｉ ｏ ｍｏｐ ｉ Ｓ Ｐ ） ｏｄ ｙ ｍ 或 扩 散 （ｐｔｐ ｐ ｅ ｄｎ ） 关 。 ｅ ｉ ｅ ｓ ｒａ ｉｇ 有 ｏ
在 自然 生 态环 境 中 ， Ａ易 感 人 群 不 可 避 免 地 会 遭 遇 各 Ｒ 种 环 境 致 病 因 子 的 侵 袭 ，包 括 各 种 致 病 微 生 物 和 有 害 物 质 （ 如烟 、 尘 、 学 分 子 、 粉 化 有机 分子 ） 。 因而 明 确 环 境致 病 因 等 子在 Ｒ Ａ发 病 中 的作 用 是 一 项 现 实 的挑 战 。 已从 Ｒ 滑 液 和血 液 中 查 到 多种 致 病 微 生 物 感 染 的直 Ａ 接或 间接 证 据 ， 细 菌 （ 枝 杆 菌 、 球 菌 、 肠 杆 菌 ）＋、 如 分 链 大 ［１病 ７ ８ 毒 （ Ｂ 细 小 病 毒 ）１ 节 支 原 体 等 的生 物 整 体 或 其 致 病 抗 Ｅ Ｖ、 ［关 ９ 、 原 成 分 等 。随着 抗 感 染 免 疫 研 究 的深 人 ， 已确认 病原 体 相 现
现 已 确认 Ｒ Ａ发 病 及病 程 中有 多 个 基 因参 与 ．属 多 基 因
关联遗传。①易感基因 ：９ ９ Ｓａｔｙ 首先报道 白种人 Ｒ １７ 年 ｔ ｎ￣ ｓ Ａ
发病 ， 人类 白 细胞 抗 原 （ Ｌ ） 瘤 坏 死 因子 （Ｎ ） 其 Ｈ Ａ一 肿 Ｔ Ｆ 相关 凋 亡诱 导 配 体 （Ｒ Ｉ ） Ｔ Ａ Ｌ 的死 亡 受体 （ Ｒ） Ｄ ４阳性率 为 ４ ０％～ ０％ ７ （ 常人为 １ 正 ０％，０ ； Ｒ － ％）Ｄ ４阳 性 者 患 Ｒ 的 危 险 性 是 Ｄ ４ ４ Ａ Ｒ
一
、
关 联 基 因
表 位 与 Ｔ细 胞 抗 原 受 体 识 别 抗 原 肽 的 功 能 密 切相 关 ， Ｒ 在 Ａ 发 病 中 具有 重要 作 用 。
三 、 Ｌ — Ｒ分 子 功 能 Ｈ ＡＤ 经 典 理 论 认 为 ＨＬ — Ｒ分 子 主要 组 成 性 表 达 于 抗 原 呈 ＡＤ
关 键 词 ： 风 湿关 节 炎 ； 多 基 因关 联 遗 传 ； 发病 机 制 ； 炎症 反应 类
中 图分 类 号 ： ５ ３２ Ｒ ９． ２
从 １９ ８ ２年 Ｇ ｒ ｄ命 名 “ 风 湿 关 节 炎 （ ｅ ｍ ｔｉ ａｒ ｏ 类 ｒ ｕ ａｏ ｈ ｄ
ａｔ ｉ ｓ， Ａ） 以来 ， 后 提 出 了 “ 管 外 免 疫 复 合 物 ” “ ｒ ｒｉ Ｒ ” ｈｔ 先 血 、 细
可 能 发 现 更 多 的 Ｒ 关联 基 因 。 Ａ 二 、 Ａ共 享 表 位 （ ａｅ ｐｔ ｅ Ｒ ｓ ｒｄｅ ｉ ｐ ） ｈ ｏ
性 抗 原 肽 ， 特 异性 Ｔ、 供 Ｂ细 胞 识 别 ， 刺 激 产 生 特 异 性 抗 体 并 或 致 敏性 杀 伤 性 Ｔ细胞 ， 组 织 损 伤 。这 可 能 是 基 因 与环 境 致
实 。而 且 ， 人 类 从 未 发 现 过 “ 在 自发 性 遗 传 性 Ｒ ” 例 。 因 Ａ病
环 境 致 病 因素