抗血小板药物在动脉血栓栓塞性疾病中的合理应用

作者单位：100034北京大学第一医院心内科（霍勇、孟磊）；北京安贞医院心内科（温绍君）；中国医学科学院血液病研究所（李家增）通信作者：霍勇，Email ：huoyong@・继续教育园地・关注血栓、减少血管事件系列讲座・抗血小板药物在动脉血栓栓塞性疾病中的合理应用霍勇 孟磊 温绍君 李家增血栓形成或栓塞是导致心、脑和外周血管事件的最后关键环节，是致死和致残的直接原因，没有血栓就没有心血管事件。

目前，我们正面临血栓栓塞性疾病的巨大挑战。

美国心脏病学会2004年初发布的最新统计学资料表明，动脉粥样硬化仍为美国的头号杀手。

静脉血栓栓塞性疾病和心房颤动的患病率逐年增加，将带来巨大的卫生和经济负担。

动脉血栓栓塞性疾病是常见的心血管疾病之一，如原有风湿性心脏病、心房颤动及动脉粥样硬化所形成的栓子脱落后导致的外周动脉血栓栓塞，包括冠状动脉（冠脉）栓塞、脑血管栓塞、肾动脉栓塞、四肢动脉栓塞等；下肢深静脉血栓脱落引起的肺动脉栓塞，其发病迅速、突然，病死率高，所以必须进行积极的预防和治疗。

血小板在动脉血栓形成过程中具有极其重要的作用，当动脉粥样斑块破裂，血小板被激活，血小板在破溃部位黏附、聚集形成白色血栓，黏附聚集的血小板活化释放多种物质，同时为凝血因子活化提供平台，凝血因子瀑布式活化使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，网罗红细胞等形成红色血栓。

动脉血栓结构特点是白色血栓头和红色血栓尾，可见血小板在动脉血栓形成过程中的重要作用，如果能及时有效控制血小板活化，即可阻止或者延缓动脉血栓的形成。

一、血小板在动脉血栓过程中的作用1.黏附：斑块破溃后，内皮下的胶原纤维暴露，血液中的vWF “黏”在胶原纤维上，血小板随后通过表面的GP Ⅰb /Ⅸ受体与vWF 结合，在内皮损伤部位形成“血小板膜”。

2.聚集：血小板糖蛋白（GP ）Ⅱb /Ⅲa 受体形成，血小板之间通过GP Ⅱb /Ⅲa 受体与纤维蛋白原相互连接，即为血小板聚集。

血小板的聚集通常需要诱导剂，使其表面GP Ⅱb /Ⅲa 受体形成。

诱导剂如ADP 、肾上腺素、凝血酶、胶原纤维等。

3.活化、释放：聚集的血小板在外部刺激物（ADP 、胶原纤维）作用下，内部的活性物质被释放出来，如5-羟色胺（5-HT ）、ADP 、ATP 、Ca2+、β-TG 、vWF 、GP-140等。

这些物质一方面促进血小板进一步聚集活化，另一方面使血小板构型改变，提供磷脂表面为凝血因子活化做准备。

4.凝血反应：随着血小板活化释放，大量凝血因子被“吸引”到聚集的血小板表面，在血小板磷脂表面，凝血因子瀑布式反应，最终形成纤维蛋白血栓。

没有血小板，凝血反应就失去反应场所。

二、常用的抗血小板药物及其作用机制1.阿司匹林：是经典的抗血小板药物，大量反复的临床实践发现，其在动脉血栓的预防治疗中有良好效果。

阿司匹林作用于环氧化酶1，血小板激活后释放的花生四烯酸经过环氧化酶产生PGG 2、PGI 2，是PGE 2、血栓素A 2（TXA 2）等前体，在血小板聚集活化过程中起重要作用。

因此，抑制环氧化酶后，这些物质产生减少，血小板聚集被抑制。

阿司匹林对环氧化酶的抑制是不可逆的，一般服药后约1周，血液中血小板被完全抑制，血小板寿命为9～10d ，每天约更新10%，停药后5d ，血液中血小板功能可基本恢复。

2.噻氯匹啶和氯吡格雷：这2个药物结构相似。

通过选择性抑制ADP 受体达到抑制血小板的目的。

引起血小板聚集有多种诱导剂，ADP 就是其中一种强诱导剂，在血小板聚集过程起重要作用。

这2个药物进入人体，在肝脏通过代谢变成活性形式，竞争性结合血小板表面的ADP 受体，使ADP 无法与血小板结合。

它们与血小板表面受体的结合是不可逆的。

3.西洛他唑：是一种磷酸二酯酶抑制剂，可抑制cAMP 的降解，从而提高体内cAMP 的浓度，cAMP 能够抑制血小板的聚集，并有扩张血管的功能。

另外，cAMP 增多还可以抑制TXA 2、5-HT 等物质的释放。

4.沙格雷酯（安步乐克）：安步乐克是日本三菱制药生产的抗血小板新药，是一种5-HT 2A 受体拮抗剂。

通过选择性地抑制血小板及血管平滑肌上的5-HT 2A 受体，抑制血小板的聚集及平滑肌的收缩。

5-HT 为一种单胺类神经递质，可促进ADP 、TXA 2等物质对血小板的聚集作用，也可作用于血管平滑肌，引起血管收缩。

5.双密达莫：同样也是一种磷酸二酯酶抑制剂，作用机制与西洛他唑相似。

6.GP Ⅱb /Ⅲa 受体抑制剂：这是目前为止作用最强的一类抗血小板药物，有多种药物已在国外上市，临床效果显著。

都是通过选择性与血小板表面GP Ⅱb /Ⅲa 受体结合，使血小板之间、血小板与纤维蛋白原等无法结合，从而阻断血小板聚集。

三、常用的抗血小板药物的临床应用1.阿司匹林：阿司匹林抑制血小板环氧化酶，阻止TXA 2的形成，是目前抗血小板治疗的基础药物，在急性冠脉综合征治疗以及动脉粥样硬化二级预防中作用显著，对动脉粥样硬化和冠心病的一级预防也有一定疗效，在治疗不同情况的冠心病患者剂量略有差异：（1）慢性稳定性心绞痛患者，每天75～150mg，长期应用。

（2）非ST段抬高急性冠脉综合征患者，即刻75～300mg口服，以后长期治疗，每天75～150mg。

（3）ST段抬高心肌梗死患者：无论是否接受溶栓治疗，初诊时给予阿司匹林150～300mg嚼服（除非有禁忌或已经服用），以后长期治疗，每天75～150mg。

（4）冠脉旁路术：建议术前不必停阿司匹林，且术后24h内开始口服阿司匹林75～150mg/d，长期应用。

（5）因阿司匹林的生物利用度及抗血小板作用可能延迟，经皮穿刺冠脉介入治疗（PCI）术前至少2h给予阿司匹林75～300mg。

若应用小剂量阿司匹林（75～100mg），至少应于术前24h服药。

（6）外周血管疾病患者：慢性肢体缺血患者无论是否接受介入治疗，颈动脉狭窄患者无论是否接受颈动脉内膜切除术，建议长期口服阿司匹林75～150mg/d。

（7）阿司匹林一级预防的获益取决于患者的冠心病危险程度。

对于冠脉事件风险大于1.5%/年的患者，阿司匹林用于一级预防是安全和值得的；有中等冠脉事件风险的患者（以年龄的心脏危险因素为标准，10年心脏事件风险>10%），建议使用阿司匹林75～150mg/d，优于维生素K拮抗剂或不接受抗栓治疗。

服用阿司匹林后出血或有出血危险因素的患者，推荐使用小剂量阿司匹林（≤100mg/d）。

不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者。

可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代。

目前还不推荐常规应用实验室方法测定血小板功能以评价阿司匹林的抗血小板作用。

但阿司匹林抵抗或其他抗血小板药物抵抗的问题是目前值得进一步研究的临床问题。

2.噻氯匹啶和氯吡格雷：噻氯匹啶与氯吡格雷抑制血小板效果相当，但由于噻氯匹啶的毒性反应———中性粒细胞减少、血小板减少的风险更大，且有临床试验证实氯吡格雷临床效果优于噻氯匹啶，故后者现较少使用。

阿司匹林和ADP受体拮抗剂的作用机制相互补充，可以联合应用。

用药方法：氯吡格雷75mg/d，需要快速起效时，负荷剂量300～600mg。

噻氯匹啶250mg，每日2次，需要快速起效时，负荷剂量500mg，治疗期间应监测血小板计数和白细胞计数。

阿司匹林与氯吡格雷联合应用的情况：（1）ST段抬高的急性心肌梗死：无论是否接受PCI治疗，均建议联合。

对非介入的患者建议氯吡格雷至少服用1个月，对阿司匹林不能耐受或过敏者，可用氯吡格雷作为替代治疗。

对于介入治疗患者，建议氯吡格雷75mg/d继续应用9～12个月。

（2）非ST段抬高的急性心肌梗死：无论是否接受PCI治疗，均建议联合使用，氯吡格雷建议应用9～12个月。

（3）择期PCI：建议术前口服阿司匹林，若拟植入支架时，术前6～24h加用氯吡格雷300mg；术后长期口服阿司匹林；同时加氯吡格雷75mg/d，置入裸金属支架者至少1个月，雷帕霉素涂层支架术后应用3个月，紫杉醇涂层支架术后无出血风险可用6～12个月。

3.血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂：GPⅡb/Ⅲa受体是血小板聚集的共同最后通路。

北美已批准使用3种静脉GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（阿昔单抗、埃替非巴肽及替罗非班）。

现有的临床试验证据支持阿昔单抗和埃替非巴肽适用于PCI患者抗栓治疗，埃替非巴肽和替罗非班则被批准应用于非ST段抬高的急性冠脉综合征患者。

目前国内批准使用的仅有国产的替罗非班一种。

（1）非ST段抬高的急性冠脉综合征急性期治疗：中、高危患者的早期，在阿司匹林及肝素基础上加用埃替非巴肽或替罗非班；不准备做PCI者，不建议使用阿昔单抗。

（2）ST段抬高的急性心肌梗死：溶栓联合应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂再灌注率提高，但出血风险也增加。

部分剂量纤溶药物和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂联合应用的试验发现，开通率增加，病死率进一步减少并优于传统溶栓治疗。

（3）PCI：GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要降低PCI的急性缺血事件，如存在残余夹层、血栓或干预效果欠佳时，常常在PCI术中或术后即刻使用阿昔单抗来进行补救，但此种做法未经前瞻性研究证实。

高危患者的PCI使用GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂。

若伴有肌钙蛋白水平升高且接受PCI的患者，在介入干预前24h内开始使用阿昔单抗。

4.其他抗血小板治疗：没有证据支持急性冠脉综合征患者急性期应用双密达莫来替代阿司匹林或ADP受体拮抗剂，或与二者联合治疗。

选择性磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑、双密达莫等在预防PCI术后的急性并发症和再狭窄方面上缺乏较多的循证医学证据。

如患者合并外周动脉闭塞性疾病、伴有间歇性跛行可应用西洛他唑。

沙格雷酯的适应证是慢性动脉闭塞症，对静息痛、溃疡等下肢缺血症状有良好的改善作用。

因沙格雷酯对血小板的抑制是可逆的，术前2～3d停药即可，出血的危险性较小。

由于5-HT参与平滑肌细胞的增殖及迁徙，有报道称，沙格雷酯可有效降低PCI术后再狭窄，再狭窄率为4.3%。

沙格雷酯副反应较轻，通常表现为恶心、呕吐、腹泻、皮疹和胃肠反应，一般不需要特殊处理。

随着对动脉血栓形成机制了解的深入，抗血小板药物在动脉血栓栓塞性疾病中的治疗重要性被不断加强，临床上抗血小板药物也由阿司匹林“一枝独秀”到目前各类药物“百花齐放”。

如何更好的、正确的使用抗血小板药物，以及用药后有效的监测是临床工作者需要关注的问题。

了解各类药物的作用机制有助于在临床实践中正确使用抗血小板药物，更好地预防疾病的发展。

（收稿日期：2006-01-27）（本文编辑：游苏宁）。