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防治心脑血管疾病的作用机理研究前言：自1987年，美国默克公司推出化学合成他汀以来，他汀类药物以其快速有效的降血脂作用，在全球范围内被广泛应用。
然而，随着21世纪的到来，人们对健康理念的重新定位，对健康需求不断升级，使得人们日益关注化学他汀的毒副作用，医学界缺乏一种能够代替化学他汀，而又安全无毒副作用的药物。
2002年，一种历时4年反复实验，以诱变红曲、三七、川芎、银杏叶为原料，利用微生物发酵技术，研制而成的全新物质宝曲，在中国问世。
宝曲中独含的活性生物他汀成分，经大量临床观察，效果优于化学他汀，并且融合了多种心脑血管疾病临床一线用药，针对现代心脑血管疾病，能够达到标本兼治、综合调理的作用，本文重点研究探讨宝曲在防治心脑血管疾病方面的作用机理。
（一）心脑血管疾病的病理基础最新的医学研究认为，心脑血管疾病发病有五大原因，即高血脂、高血压、高血粘、动脉粥样硬化和血栓。
五者当中的任何一种都可以单独引起心脑血管疾病，所以，要彻底解决心脑血管疾病难题，必需同时根除这五种病理基础。
（二）宝曲对心脑血管疾病病因的作用机理1、宝曲对高血脂的作用宝曲中独含活性生物他汀，经药理学研究证明，这种活性生物他汀能够有效降低胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和升高高密度脂蛋白，弥补了以往降血脂药物效果单一（只降低某一两个指标）的局限。
并且这种活性生物他汀来自天然红曲，安全无毒副作用，可以有效解决目前临床上降血脂药物副作用大的局限。
另外，宝曲含有的抗氧化成分（主要是黄酮），可以调节脂代谢紊乱，从而恢复正常的血脂代谢规律，从根本上解决血脂问题。
2、宝曲调节血压机理血压的高低受血容量、血管弹性、血粘度等影响，平常降血脂的化学药物，只是单纯的扩张血管、利尿等，这类方法大多数只能通过降低血容量，起到快速降压的作用，不能从根本上解决问题，所以导致病人需要终身服药。
生物制剂宝曲中所含的三七总皂甙、银杏总黄酮等成分，能够起到软化、净化血液的作用，最终调节血压到正常范围内。
心血管科工作年终总结科研成果的突破与应用在过去的一年中，心血管科取得了丰硕的科研成果，取得了一系列的突破，并且成功地将这些研究成果应用于临床实践中。
本文将对科研成果的突破及其应用进行总结，并探讨未来的发展方向。
一、科研成果的突破1. 心血管疾病诊断与治疗研究的突破通过与相关科研机构的合作，我们成功地利用新一代基因技术对心血管疾病进行了基因组学研究，发现了与心血管疾病相关的关键基因，并进一步研究了这些基因在疾病发生和发展中的作用机制。
这些研究成果为心血管疾病的早期诊断及个体化治疗奠定了坚实的基础。
2. 心血管疾病预防与干预研究的突破在心血管疾病的预防与干预方面，我们在过去的一年中进行了大规模的流行病学调查研究，发现了多个与心血管疾病相关的危险因素，并针对性地提出了预防和干预策略。
通过制定健康教育计划和倡导健康生活方式，我们成功地将这些研究成果应用于社区居民，有效地降低了心血管疾病的发病率。
3. 心血管疾病治疗技术的突破在心血管疾病的治疗技术方面，我们积极引进和研究了一系列国际先进的治疗手段，包括介入治疗、微创手术等。
通过与其他科研机构的紧密合作，我们成功地开展了一些关键性的临床试验，验证了这些新技术在治疗心血管疾病中的安全性和有效性。
同时，我们还积极探索并推广了一些心血管疾病的综合治疗方案，例如心血管病康复和心理干预等，并取得了显著的疗效。
二、科研成果的应用1. 临床指南和诊疗方案的更新基于我们的科研成果，我们成功地更新了心血管疾病的诊断和治疗指南，并制定了更为科学和个体化的诊疗方案，以更好地服务于患者。
这些指南和方案的应用，有效地指导了临床医生的工作，提高了心血管疾病的诊断和治疗水平。
2. 在社区和学校开展健康教育活动为了提高公众对心血管疾病的认知，我们积极组织了一系列的健康教育活动，包括讲座、健康体检等，向社区居民和学生普及心血管疾病的预防知识和健康生活方式。
这些活动使更多的人受益，增强了公众对心血管疾病的自我保健能力。
脉压与心脑血管疾病脉压(PP)即收缩压(SBP)与舒张压(DBP)的差值，由心肌收缩力、心搏量、动脉系统的弹性所决定。
高血压作为最常见的心血管危险因素，过去只重视由小动脉和微动脉腔径或数量的减少造成总外周阻力和平均血压（MBP）的升高。
MBP是血压的稳定成分，但实际上血压和血流是随心脏搏动周期性变化的。
临床上把血压定义为收缩压（SBP）和舒张压(DBP)二者是围绕(MBP)波动的血液曲线的两个极限。
血压曲线是稳定成分(MBP)和脉动成分(PP)的综合。
以往的研究显示，动脉血压的SBP和DBP及平均动脉压是高血压严重性的较好指标。
近年来有不少研究指出，在中老年正常血压和高血压患者中PP的预测作用大于SBP和DBP。
PP是心脑血管疾病的发生和死亡的独立危险因子。
在老年高血压并2型糖尿病患者中，动脉僵硬度及心脑肾血管病死率尤高。
1、脉压的病理生理学基础及其致病机制动脉具有传递及缓冲效应，前者主要决定于平均动脉压、血流及二者关系，后者与管壁的弹性有关。
当收缩射血时动脉储存了心排出量的大部，在舒张时排至外周即“Windkessel function”其意义在于将中心动脉的脉动流变为外周血管需要的稳流[1][2]。
越来越多的证据表明，容量血管壁僵硬对于心血管疾病的发生和死亡是一个重要的危险因素[3]。
1997年结束的Framingham心脏研究发现收缩压随年龄增加而逐渐上升；舒张压在早期上升，50-60岁处于一个相对平台期，之后呈下降趋势；脉压在年轻时上升较小之后有加速上升趋势；MAP在50-60岁之前达峰值，之后呈相对平稳并轻度下降。
动脉僵硬时将表现在血压及脉压的变化，压力波在僵硬管道中的传播速度比柔顺管道要快[4]。
老年人由于容量血管的硬化，使正常应在收缩末期或舒张早期返回中央动脉的脉搏波提前在收缩中期折返，这一方面进一步增加了已经有所升高的中央动脉SBP，降低了DBP使脉压增宽；另一方面，减少了中央主动脉的脉压与外周传输动脉间的差别（在年轻人中，肱动脉的脉压要比主动脉的高50，收缩压则比主动脉的高10-20mmHg[5]。
血管紧张素2Ⅱ2型受体基因多态性与高血压心脑血管病的研究进展3张利荣综述 和姬苓审校(包头医学院第一附属医院,内蒙古包头014010) 【摘要】 血管紧张素Ⅱ2型受体(angiotensin Ⅱtype 2receptor ,A T2受体)是近年研究的热点,其主要发挥拮抗血管紧张素Ⅱ1型受体的作用,起着舒张血管,降低血压,调节水盐代谢,抑制细胞增殖,促进细胞分化、凋亡等作用,这些作用提示其对心脑血管系统生长发育、功能的平衡稳定以及疾病的发生发展过程都有重要的意义。
【关键词】 血管紧张素2Ⅱ2型受体; 生物学特性; A T2R 功能; 基因多态性【中图分类号】 R 54113 【文献标识码】 A 【文章编号】 167223511(2010)0120148203 肾素2血管紧张素系统是机体重要的体液调节系统,而血管紧张素Ⅱ是该系统最终的生物活肽,参与调节机体血压和体液平衡。
血管紧张素Ⅱ的效应大部分经由其受体发挥作用,目前研究较多的是血管紧张素Ⅱ1型受体。
自从1989年发现血管紧张素Ⅱ2型受体(Angiotensin ⅡType 2Receptor ,A T2R )以后,人们对其有了新的认识。
本文就A T2R 的生物学特性,功能及其与高血压心脑血管病的关系的研究进展作一综述。
1 AT 2R 的生物学特性1.1 A T2R 的分布 A T2R 的表达因不同种属不同发育阶段而不同。
人类A T2R 在胚胎发育期几乎所有组织中含量丰富,但在成年组织中,仅在肾上腺髓质、心脏、大脑的特定区域(神经元)、子宫、血管内皮、卵巢、肾脏和肺脏等有着高密度表达[1]。
而A T2R 的表达数量与组织间质纤维化程度平行,心室充盈压力增高或扩张性心脏病、缺血性心脏病所致的心脏重构、心力衰竭、心肌梗死恢复以及皮肤和神经系统受损等情况下均可引起A T2R 表达上调、含量增高。
这提示了A T2R 在上述组织病理生理过程可能发挥着重要的作用。
1.2 A T2R 的结构 A T 2R 基因定位于Xq22～23,由363个氨基酸组成,长度约为5kb ,分子量为41220kD ,含有3个外显子和2个内含子。
可编码363个氨基酸组成A T2受体蛋白,分子量为41156Da 。
A T2R 与A T1R 约有34%的序列同源。
人、不同种动物间的A T2R 同源性为92%。
A T2R 属于G 蛋白藕联受体超家族成员,含有7个疏水跨膜结构域。
A T2R 蛋白的显著特点是,N2末端的疏水结构域有5个潜在的N2糖基化位点,第2个胞内环的N 末端区域有7跨膜结构域受体,由高度保守的Asp1412Arg1422Tyr143序列组成,是与G 蛋白藕联受体作用的关键位点,第3个胞内环很短,在A T2R 介导的信号传递中起着非常重要的作用[2]。
最新发现外显子2启动部位296bp 有内含子1的突变(A1675G ),该基因对A T 2R 基因的转录激活有重要作用。
1.3 A T2R 调节因素 上调A T2R 因素:IL 2l β、干扰素调节因子(IRF 21)、胰岛素、胰岛素样生长因子(IGF )、胞内Na +浓度升高等。
下调A T2R 因子:表皮生长因子(B GF )、神经生长因子(N GF )、血小板源性生长因子(PD GF )、血管紧张素Ⅱ(Ang基金项目:内蒙古自治区自然科学基金(No :20080404MS1103)Ⅱ)、去甲肾上腺素、蛋白激酶C (P KC )激活、胞内Ca 2+浓度升高等。
1.4 信号转导途径 A T2R 的信号转导机制较为复杂,目前尚不完全清楚。
主要有以下四条信号转导途径:G i 蛋白藕联途径,缓激肽/一氧化氮/环磷鸟苷途径。
酰基鞘胺醇通路.磷脂酶A2途径。
2 AT 2R 功能的相关研究2.1 A T2R 与高血压 A T2R 与原发性高血压的关系报道很少。
J IN 等[3]对2246个日本原发性高血压患者的A GTR2基因进行筛查SN Ps ,并分析其多态性和原发性高血压的关系,结果发现了4个多态位点,其中C4599A 多态性与绝经前女性原发性高血压有关(P =010058),而与男性无关。
2.2 A T2R 与心脏疾病 2003年Adachi 等[4]的研究表明,A T22KO 小鼠与野生型小鼠相比,其心肌梗死后两天心功能急剧下降,7日存活率显著低于野生型小鼠。
组织学分析显示A T22KO 小鼠心肌梗死后出现肺部充血且其心室心房利钠肽mRNA 水平显著高于野生型小鼠。
J ugdutt 等[5]研究表明,在缺血2再灌注损伤的心肌梗死大鼠模型,使用A T1R 的拮抗剂缬沙坦和依贝沙坦可升高A T2R 水平,并可减少心肌梗死面积,改善心室射血分数及舒张功能。
但也有结论相反的报道。
Hitoshi 等[6]的研究表明,A T1R 拮抗剂可通过抑制交感肾上腺素系统的作用,改善充血性心力衰竭大鼠的左心室收缩功能,而A T2R 拮抗剂的作用与此相反,表明这两种受体在心力衰竭过程中的作用相反。
大量研究发现在心力衰竭进展期A T1R 表达下调,A T2R 表达不变或上调[7]A T2R/A T1R 比值上升,占优势的受体为A T2R ,Ang Ⅱ与A T2R 结合激活A T2R ,对心力衰竭是一种内源性保护机制。
Lak ó2Fut ó等[8]发现,A T2R 阻断后导致多种生长因子(如c 2fos 、ET21等),心房利钠mRNA 和蛋白表达水平提高,这些因素均可促进心肌细胞肥大。
Brede 等[9]研究表明,A T2R 增加eNOS 活性发挥阻止心脏重构作用。
资料表明只有同时激动A T1和A T2两种受体才可能刺激某种信号转导通路导致心肌肥厚和心肌纤维化,而非起相反的作用。
目前临床已广泛应用Ang Ⅱ转化酶抑制剂(ACEI )和A T1R 拮抗剂抑制Ang Ⅱ的促生长作用,尤其A T1R 阻断后引起Ang Ⅱ水平升高,后者与A T2R 结合发挥抑制细胞生长和分化作用,从而逆转A T1R引起的左室肥厚。
在心肌细胞的作用众说纷纭。
有学者认为,A T2R对心肌细胞的作用与A T1R相反,即对抗A T1的作用抑制心肌细胞肥大和促凋亡,Matsumoto等[10]提出A T2对心肌的作用可能因疾病的病理状态、临床阶段等不同而异,即具有环境特异性。
通过A T2R特异性激动剂的应用,通过免疫组化和分子生物学手段,本实验首次发现,糖尿病大鼠心肌细胞A T2R表达明显升高,而Bcl22表达明显降低A T2R激动剂促进了心肌细胞的损害,使这些实验动物提前发生了收缩功能不全。
因此,我们认为,A T2R的高表达促进了心肌细胞凋亡的发生,是糖尿病心肌病的重要促发因素。
A T2R抑制Bcl22(抑凋亡蛋白)的表达(转录水平)可能是A T2R高表达促进糖尿病大鼠心肌细胞凋亡的机制之一,这与Horiuchi等报道相一致,他们认为: A T2R通过抑制胞外信号调节激酶(ER K)抑制神经生长因子(N GF)介导的Bcl22的磷酸化过程,从而下调Bcl22的抑凋亡作用。
同时本实验首次发现1,6二磷酸果糖下调A T2R表达,进而减弱A T2R对Bcl22的抑制作用,上调Bcl22而发挥抗凋亡作用,保护糖尿病大鼠心肌。
本实验证实,1,6二磷酸果糖下调A T2R促进Bcl22的表达而发挥抗糖尿病大鼠心肌凋亡作用。
随着对1,6二磷酸果糖、A T2R和糖尿病心肌病机制的研究深入,1,6二磷酸果糖在保护心功能方面必将发挥越来越大的作用关于A T2R的功能目前尚未完全阐明。
2.3 对脑的作用 脑功能方面的研究研究较少:A T2R基因缺乏小鼠生长发育正常,但会减少自主活动,对缺水产生的饮水反应也减弱。
提示A T2R可能并非胚胎生长所必需,但与中枢神经系统发育密切相关。
有人发现A T2R缺乏的小鼠自主活动减少,避光性增强,显示情绪不稳定和恐惧,这说明中枢神经系统发育与A T2R亦密切相关。
Fournier等[11]的研究表明,脑卒中动物模型脑室内注入氯沙坦可以改善预后,但当使用A T2受体阻滞剂(PD123177)后,氯沙坦的脑保护作用消失。
利用A T2受体基因敲除鼠进行的实验显示,A T2受体基因敲除鼠大脑中动脉阻塞所造成的缺血性脑损伤较野生型者更为严重,脑血流的减少更剧烈,过氧化物的产生明显增加。
Lou 等[12]在雄性大鼠急性脑缺血发生前连续5d和发生后的第3天和第7天分别脑室内注入依贝沙坦,发现第3天和第7天时脑梗死的面积均较对照组大大缩小,且凋亡细胞、侵入的小胶质细胞和巨噬细胞数量也明显减少。
Dai等的研究发现,在急性脑缺血动物模型中,脑室内低剂量注入依贝沙坦预处理组较安慰剂组病死率明显降低,且脑组织中介导细胞凋亡和神经退行性变的转录因子c2Fos和c2J un的表达也较安慰剂组明显减少甚至消失这些实验研究均提示A T2受体在脑保护方面起着重要的作用,可能与抗凋亡和抗炎机制有关。
拮抗A T1受体介导的转录因子STA T家族的活化,影响依赖STA T家族的神经营养因子的生成,使神经元及神经胶质细胞的生长受到影响[13]。
可见A T2受体参与了多条神经细胞信号转导通路,在脑功能的维持和调节中发挥重要作用。
2.4 A T2R基因多态性与高血压、心脑血管疾病的关系 近几年来人们发现A T2R基因许多位点的多态性与EH及相关疾病都有关,已经有报道的包括+3123A/C和+4599C/A、1334T/C和+1675A/G等。
目前研究得较多的是A1675G,它位于第1内含子套索分支点,在第2外显子起始处之前的29 bp,离转录激活区很近,也被描述为A21332G。
与X染色体相关联的A GTR2的整个开放读码框架位于基因的第3外显子,转录的调控元件位于启动子和第1内含子,G1675A位于第1内含子,很可能是有功能性的。
Warnecke等[14]研究表明,携有G等位基因的个体可能表达较多的A T2R蛋白质,或许在高血压左心室肥厚及冠心病肾功能损害中起到保护作用。
在中国人中发现:在男性EH 患者中,A1675G位点上的A等位基因及位于启动子区域的1334T/C位点的C等位基因的频率明显升高[15,16]。
Her2 rmann等在G L AOLD(G lasgow HeartScan Old)研究中发现:与左心室肥厚患者相比,G等位基因在正常室壁厚度者中是增多的,但这一结论在同时进行的G L A ECO(the G lasgow2 Heart Scan)研究中并未证实。
与上述结论不同,Alfakih 等[17]却发现21332G等位基因与EH患者左心室肥厚有关,结果的不一致性提示尚需大量研究进一步确认。
Herrmann等在G L AOLD研究中却在有冠脉缺血事件的女性中发现了较高的A等位基因,,提示A T2R基因A1675G多态性与CHD相关。
