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PKPD在抗菌药物中的应用文稿演示

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PKPD在抗菌药物临床治疗中应用课件

PKPD在抗菌药物临床治疗中应用课件
平均C-t曲线25 源自015 10 5 00
0.5
1
1.5
2
2.5
时间(h)
多次给药平均血药浓度-时间图
平均C-t曲线
浓度(mg/L)
25 20
15 10 5 0
0
0.5
1
1.5
2
2.5
时间(h)
比阿培南在老年人中的药代动力学
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,June 2019, 1433–1436
内容
• 前言 • PK/PD基础 • PK/PD临床 • 比阿培南PK/PD • 比阿培南临床（绿脓杆菌）
比阿培南单次给药
参数 平均值
t1/2β
(h) 1.172
Cmax
(mg) 16.635
V
CL AUC(0-∞)
(L) (L/h) (mg/L)*h
11.043 12.379 27.275
SD% 0.687 3.323 3.160 5.14 8.941
治愈病人 减少耐药菌的选择性
减少耐药菌的传播
规范的给药方式
--足量抗生素治疗的结果
规范的给药方式意味着 足够的抗生素治疗
T>MIC>40-50%
敏感菌 耐药菌
细菌学清除
细菌学治愈: • 97% 临床治愈 • 临床感染的症状与体症
迅速消退
• 防止耐药菌的传播
Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 2019;17:776–782
美罗培南(MIC=8 mg/L )?
美罗培南的PD
MPC是MIC 4-5倍（>MPC最佳） 用药时T> MIC时间要超过40% 若每8小时用药一次， T> MIC要达到3h

PKPD在抗菌药物中的应用

PKPD在抗菌药物中的应用
药物的浓度、作用时间、作用靶点等 PKPD参数直接影响疗效，因此，根 据PKPD参数调整给药方案，可以提 高抗菌效果。
抗菌药物的PKPD与安全性
抗菌药物的PKPD与安全性密切相关，不当的给药方案可能导致药物不良反应和耐药性的产生。
通过监测PKPD参数，可以及时发现药物不良反应和耐药性，从而调整给药方案，降低不良反应和耐 药性的发生风险。
阿莫西林
通过PKPD模型研究其在不同感染类型中的给药 方案。
环丙沙星
通过PKPD模型优化其在动物体内的给药方案。
万古霉素
通过PKPD模型评估其在治疗MRSA感染中的疗效。
03
PKPD在抗菌药物临床应 用中的作用
抗菌药物的PKPD与疗效
抗菌药物的PKPD与疗效密切相关， 通过了解药物的PKPD特性，可以更 好地预测和控制治疗效果。
床用药。
PKPD的研究方法和应用领域
研究方法
体外实验、动物实验、临床试验等。
应用领域
抗菌药物、抗病毒药物、抗肿瘤药物 等。
02
PKPD在抗菌药物研究中 的应用
抗菌药物的PKPD模型
房室模型
将机体划分为几个隔室，描述药物在隔室内的分布、 消除和转化。
药效学模型
将药效学参数与PK参数相结合，预测药物在不同条件 下的疗效。
抗菌药物的PKPD与个体化治疗
抗菌药物的PKPD特性存在个体差异，因此，个体化治疗是必要的。
根据患者的具体情况，如体重、年龄、肝肾功能等，制定个性化的给药方案，可以提高治疗效果，降低不良反应和耐药性的 发生风险。
04
PKPD在抗菌药物研发中 的作用
抗菌药物研发中的PKPD模型选择
模型选择
根据抗菌药物的特性，选择合适的PKPD模型，如药代动力学模型、药效动力学模型等， 以描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。

PKPD及其临床应用ppt课件

PKPD及其临床应用ppt课件

大环内酯类
• 时间依赖性(阿奇霉素除外），阿奇霉素PAE 较长。
• 组织和细胞内浓度超过血浓度。
糖肽类
• 对快速生长细菌有杀灭作用，对静止期细菌 作用不明显。
• 时间依赖性。最佳杀菌浓度为4~5MIC。 • 临床研究发现：持续给药和间歇给药尽管持
续给药T>MIC时间更长，但两种方案的疗效没 有差别。
Dagan et al studies
内酰胺类T>MIC%与鼻窦炎患者细菌学清除率关 系
100
80
60
40
PSSP
20
H. influenzae
0 0
20
40
60
80
100
Time above MIC (% of dosing interval)
Craig & Andes, Pediatr Infect Dis J, 1996
莫西沙星
750 mg q12h 500 mg qd 750 mg qd 400 mg qd 400 mg qd
Adapted from Doern GV. CID. 2001: 33 (Supp 3): S187-92 and Ball P. The Quinolones Third Edition. Ed: Academic Press. 2000; 1-31.
Sub-MIC的后效应在体内长于体外。
抗菌药物的PK/PD分类
抗菌药分类 PK/PK 参数
时间依赖型 T>MIC （短PAE）
时间依赖型 （长PAE）
浓度依赖型
AUC24/MIC
AUC24/MIC or Cmax/MIC
药物
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉 烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮 类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林 、氟康唑、阿齐霉素

从PK-PD看抗菌药物的合理应用ppt课件

从PK-PD看抗菌药物的合理应用ppt课件

4
60
2
4
60 2 4
68
Time(h)
抗菌药药效学
抗生素后效应（PAE） ▪ 是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍 （1log10单位）所需的时间（与对照组的差） ▪ PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌 药 作 用 于 细 菌 后 的 持 续 抑 制 作 用 ， 故 而 又 称 持 续 效 应 （ Persistent effects）
Viable Count (cfu/ml)
10000 1000 100 10 1 0
Antibiotic Induced death
1.6 hours to increase 1 log10
Removal of Antibiotic
Control
1
1 log10 increase 3.1 hours to increase 1 log10
－
特点
不动及铜绿耐药低 适用于经验治疗 链球菌属作用差
耐药率高，适用于病原治 疗；链球菌属、厌氧菌作 用差，不适用于吸入肺炎
的治疗
耐药率与头孢他啶基本相 仿，对链球菌的作用增强
亚胺培 ++++ ++ 南
+±
++ +++
－ 抗菌谱广，VAP经验治疗
需注意不动杆菌耐药性
对于革兰阴性菌：++++, R<10%; +++, R<20%; ++, R<50%; +, R <80%
3＋
不动杆菌

浅谈抗菌药物的PKPD ppt课件

浅谈抗菌药物的PKPD ppt课件
50 (20–44)
0 环丙
750 mg
(188–377)
(65–212) (24–149)
左氧 500 mg
加替 400 mg
莫西 400 mg
G浅ran谈t 抗E.,菌N药ico物la的u DPPK,PADntibiotic for Clinicians 1999;3(Suppl 1):21-28
头孢他定常规1g q12h静脉给药时，若细菌的MIC = 8mg/L，则血药浓 度高于MIC的时间仅占给药间隔(12h)的37%。要使头孢他定血药浓度 高于MIC的时间大于40%，按常规的方法，则需增加给药剂量。 采用头孢他定1g q8h给药时，血药浓度高于MIC的时间可达到61%。 虽然可获得满意疗效，但头孢他定的药物剂量增加了1g。如果将2g头 孢他定24h持续静脉泵入，则在24h中血药浓度均高于MIC，即血药浓 度高于MIC的时间达到100%(见下表)。显然，持续静脉给药可获得更 好的疗效，并可减少药物用量。
IMMUNITY
人体
抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是 确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。
过去对PK与PD多是分割看待，目前更多关注PK/PD研究工作，抗菌药物PK／PD理论成为临床优化给 药方案的重要依据。
• 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链 球菌肺炎， %T>MIC的时间达到40-50%， 动物的存活率可达90-100%。
Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217
浅谈抗菌药物的PKPD
（μg/mL）

抗菌药物PKPD临床应用策略宋景春

抗菌药物PKPD临床应用策略宋景春

•三、抗菌药物PK/PD研究基本理论
• • 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、 MBC、FIC、PAE等为指导。 • 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物 的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定 的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实 际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的 动态过程。 • 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力 学参数合二为一 。
•Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;1文档演模板
抗菌药物PKPD临床应用策略宋景春
•6. MPC-防细菌变异浓度 •（mutant prevention concentration，MPC）
•血清或组织中药物浓度
是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时 间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效 曲线。
曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢 复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度 和持续时间。
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抗菌药物PKPD临床应用策略宋景春
抗生素杀菌曲线
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抗菌药物PKPD临床应用策略宋景春
•4、联合药敏指数（FIC） •（Fractional inhibitory concentration index）
•（抗菌药物合理用药技术平台)
•1、MIC、MBC
• 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
•2.累积抑菌百分率
• 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百 分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌 药物效价强度。
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该类药物虽然是时间依赖性，但由于PAE或T1/2 较长，使其抗 菌作用持续时间延长。
疗效相关参数： AUC0~24/MIC 一般推荐日剂量分2次给药方案。
对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，与时间关系不大。
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 甲硝唑类、两性霉素B、 达托霉素
杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。 血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。 多数药物具有较长的PAE。
☆ 一、抗菌药物PK和PD相关概念 ☆ 二、抗菌药物PK/PD的分类 ☆ 三、基于PK/PD特性的给药方案优化设计
一、抗菌药物PK和PD相关概念
药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）：是研究药物通过 各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和消除，即ADME过程中 药物浓度随时间变化的动态规律的一门科学。
红霉素、罗红霉素 短PAE且短T1/2的时间依赖性抗 菌药物 疗效评价参数：
PK PD在抗菌药物中 的应用
当前随着抗菌药物使用的增加，细菌耐药迅速变迁， 而新的抗菌药物研发严重滞后，为了减少和预防耐 药菌的产生，国家相继出台了多种政策来确保抗菌 药物的合理应用，如何应用现有的抗菌药物对抗感 染性疾病是一个严峻的问题。
PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜 力的可靠策略之一。
属浓度依赖性抗菌药物，PAE较 长，约0.5~7.5h，且其PAE也具 有浓度依赖性。
疗效相关参数：
Cmax/MIC≥8~10； AUC0~24/MIC≥100。
给药方案优化：
每日剂量一次性给予
◇◇考虑到耳肾对这类药物的 摄取具有“饱和性”，这种 给药方式在获得抗菌作用所 需较高Cmax的同时，有能减 少毒性。
多数β内酰胺类对革兰阴性菌表现为短PAE或无PAE； 但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE。
◇ MIC：最低抑菌浓度 ◇ MBC：最低杀菌浓度 ◇ MEC：最低有效浓度 ◇ MPC：防耐药突变浓度 ◇ MSW：耐药突变选择窗 ◇ PAE：抗生素后效应
二、抗菌药物PK/PD的分类
抗菌药物PK/PD是将药物浓度与时间和抗菌活性结 合起来，阐明抗菌药物在特定剂量或给药方案下血 液或组织浓度抑菌或杀菌效果的时间过程。
药物效应动力学（Pharmacodynamics，PD）：是研究药物对 机体功能的影响，即研究药物的效应及其作用机制，以及药物剂 量与效应之间的关系的规律的科学。
患者
微生物
PD 耐药
PK 药物
常见药物的清除途径
Tmax
uCmax：峰浓度 uTmax：达峰时间 uAUC：浓度-时间曲线（曲线下面积） uVd：表观分布容积（药物达动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值，与药物的脂溶 性及蛋白结合率密切相关） uT1/2：消除半衰期 uCL：清除率：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净
美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度
理论上可以延长给药时间，但很多研究结果表明，通过增加给药次数或延长滴注时间可以得到更 好的治疗效果，因此现在很多指南在重症患者/多重耐药菌感染时推荐美罗培南滴注持续时间3小时 ，亚胺培南2小时，或者泵入给药。
Dandekar PK,et al. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.
l 5000例回顾性地比较研究表明：
l 对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染， 0.5g, q6h在整个治疗期
美平的总给药量较少（13g vs 18g；p＜0.05）
有效率与1g, q8h相同
Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.
延长输注时间 or持续静滴
Aryun Kim et al.PHARMACOTHERAPY .Volume 27, Number 11, 2007
美平0.5g, q6h与1g, q8h给药时的临床效果比较
MIC: 4mg/L 0.5g, q6h
%T>MIC
43.91%
1g, q8h 45.77%
l 两种给药方法的%T＞MIC 同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作 用时间。
三、基于PK/PD特性的给药方案 优化设计
β-内酰胺类多属于时间依 赖性抗菌药物，多数无或仅 有短的PAE（碳青霉烯类除 外）。
疗效相关参数：
%T＞MIC
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头孢 曲松（半衰期长），每12~24 h给药1次就能够持续维持有效 的血浆药物浓度
增加给药次数
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g70株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦 各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
因此基于PK/PD原理制定的抗菌药物治疗方案，可 使抗菌药物在人体内达到最大杀菌活性和最佳临床 疗效和安全性，并减少细菌耐药性的发生和发展。
药代动力学(PK)
Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) Vd(表观分布容积) CL(清除率)
药效学(PD)
MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) MPC(防耐药突变浓度) PAE(抗生素后效应)
PK/PD
Cmax/MIC AUC24h/MIC %T>MIC
血药浓度>4-5个MIC时，增加浓度不增加杀菌效果。
总药量不变，增加 给药次数。
一般来说T>MIC大于给药间隔的40~60%时，临床疗 效较好。但不同的药物各有不同。
PAE的发生机制：可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续 发挥作用或是在抗菌药物打击下细菌生理功能恢复缓慢有关。
其大小反映抗菌药物作用于细菌后的持续抑制作用。
对革兰阳性菌，几乎所有的药物都有一定的PAE； 对于革兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长
的PAE，这些药物包括：氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、 氯霉素类及利福平等。