子宫腺肌病的药物治疗进展

子宫腺肌病的药物治疗进展子宫腺肌病是指子宫肌层内存在子宫内膜腺体和间质,在激素的影响下发生出血、肌纤维结缔组织增生,形成了弥漫病变或者局限性病变。

近年来,子宫腺肌病出现发病率上升、发病年龄下降的趋势。

对年轻有生育要求,近绝经期,不接受手术或保守性手术治疗后症状复发者,可考虑药物治疗。

现对子宫腺肌病药物治疗进展做一综述。

1 雄激素类衍生物1.1 丹那唑(danazol) 丹那唑是70年代人工合成的一种17a-乙炔睾酮衍生物,可抑制下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)和垂体促性腺激素(LH,FSH)的合成和释放,使卵巢排卵停止,性激素分泌减低。

丹那唑与雄激素受体结合转入细胞核,促使RNA合成雄激素,它与雄激素结合球蛋白有亲和能力,使更多的游离雄激素与受体结合,其代谢产物又有轻度雄激素内分泌活性,所以男性化作用强。

丹那唑还可直接与子宫内膜雌、孕激素受体结合抑制内膜细胞增生,最终导致子宫内膜萎缩,造成持续性雌激素和孕激素水平下降,出现闭经。

因此对治疗子宫腺肌病有效。

患者FSH、LH呈低水平,又称假绝经疗法。

丹那唑适用于轻度及中度子宫腺肌病痛经患者。

用法:月经第1天开始口服200 mg,2～3次/d,持续用药6个月。

若痛经不缓解或未闭经,可加至4次/d。

疗程结束后约90%症状消失。

停药后4～6周恢复月经及排卵。

副反应有恶心、头痛、潮热、乳房缩小、体重增加、性欲减退、多毛、痤疮、声音改变、皮脂增加、肌痛性痉挛等。

但发生率低,且症状多不严重。

已有肝功能损害者不能使用,用药期间转氨酶显著升高时应停药,停药后即可迅速恢复正常。

高血压、心力衰竭、肾功能不全患者不宜应用。

丹那唑是常规口服药物,但近年来的研究表明,丹那唑可在体外对内膜组织直接发挥作用,抑制DNA合成,介导细胞凋亡。

含Danazol的IUD(D-IUD)已用于治疗子宫腺肌病,Tanaoka等[1]通过对放置D-IUD的59例子宫腺肌病患者的研究发现,能显著减轻阴道出血、降低血浆CA125水平,亦无口服给药的副作用发生。

患者血清中丹那唑浓度低,还可以保持正常月经周期[2]。

2 三烯高诺酮(gestrinone,R2323)商品名为内美通(nemestrin)或孕三烯酮,为19-去甲睾酮衍生物,有强抗孕激素、中度抗雌激素和抗性腺效应及轻度雄激素作用。

能增加游离睾酮含量,减少性激素结合球蛋白水平,抑制FSH、LH峰值并减少LH均值,使体内雌激素水平下降,异位内膜萎缩、吸收,也是一种假绝经疗法。

文献报道[3],给59例轻症子宫肌腺病患者服用国产孕三烯酮,每次2.5 mg,每周2次,连续服用6个月。

结果显示,患者在服药后的1~2个月,症状明显好转,3个月后全部消失,且子宫体积明显缩小,血CA125水平明显降低。

6个月后46例完全治愈,随访3~4个月无复发。

认为孕三烯酮治疗轻症子宫肌腺症具有很好的效果,可达治愈目的,从而可防止其发展为重症子宫肌腺病,减少手术风险,提高患者生活质量。

孕三烯酮血浆半衰期长达28 h,每周用药2次,每次2.5 mg,于月经第1天开始服用,6个月为一疗程。

副反应主要为体重增加、痤疮、皮质增多症和潮热等;对肝功能影响较小且可逆。

孕三烯酮与丹那唑相比,疗效相近,副反应较轻,且用药方便、用药量小、用药次数少、近年来应用增多。

2 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-α)促性腺激素释放激素(GnRH)是一种下丘脑分泌的十肽,对垂体起双重调节作用。

当GnRH少量脉冲式分泌时,促进垂体前叶细胞合成、储存以及释放促性腺激素FSH和LH;当垂体受大量持续的GnRH作用时,出现降调节作用,即垂体细胞上的受体被激素占满,不能再合成和释放FSH和LH,FSH和LH水平下降,从而抑制卵巢功能。

GnRH-a是将GnRH的第6、10位氨基酸加以改变而成的合成剂,其活性较天然GnRH高百倍,半衰期长,对GnRH受体有高效亲和力。

开始使用时对垂体表现为上调作用,血清中FSH和LH水平暂时升高;继续使用,则腺垂体细胞的受体全部被GnRH-a结合并被带进垂体内部而分解,垂体的敏感下调,垂体分泌促性腺激素受到抑制,导致卵巢分泌雌激素、孕激素水平明显下降,出现暂时性闭经。

此疗法又称药物性卵巢切除。

文献报道[4-6],GnRH-α对子宫腺肌病所致的不孕和流产有治疗作用,此与用药后子宫腺肌病病灶的吸收、子宫变软、局部循环改善,消除了病灶刺激引起的子宫应激性升高,从而改善和提高了子宫及内膜对胚胎的接受性及维持妊娠至足月的能力等有关;GnRH-α还对抑制子宫腺肌瘤有效[5]。

手术前用GnRH-α治疗,还可预防术后粘连[7]。

GnRH-α治疗效果确切,目前用于治疗子宫腺肌病有增多的趋势。

GnRH-α因被胃肠道黏膜破坏[8],口服无效。

我国目前常用的GnRH-α类药物为长效制剂、皮下用药,最大的特点是应用简便(1次/月)。

亮舎瑞林(leuprorelin,商品名为抑那通)3.75 mg,月经第1天皮下注射后,每隔28 d注射一次,共3～6次;戈舎瑞林(goserelin,商品名为诺雷德)3.6 mg,用法同前。

主要的副作用为低雌激素血症引起的潮热、多汗、阴道干燥、骨密度降低等症状,可以用反向添加疗法来预防,患者依从性好;但价格较贵,限制了其广泛应用。

3 孕激素受体水平拮抗剂米非司酮(RU486):RU486作用机制可能为多方面的综合作用[9]:①RU486的抗孕激素作用及其导致的持续无排卵状态;②应用RU486雌激素水平下降,可能异位内膜对该水平雌激素缺乏反应;③RU486也可直接作用于异位内膜,抑制其增生及分泌,促进凋亡,减少其生长潜能;④RU486不仅拮抗孕酮对内膜局部生长因子和相关酶的作用,还通过非竞争性抗雌激素作用拮抗雌激素对内膜的促增生作用,并且作用于局部血管及血管相关因子而影响内膜的血管形成及生理功能,同时也作用于下丘脑-垂体-卵巢轴,促使性激素水平异常而影响子宫内膜的增生。

使用后可缓解痛经症状,缩小子宫,妊娠率提高。

米非司酮对月经的抑制是可逆的,使用后是否进入绝经期或治疗有效,取决于卵巢内残存的卵泡数量及卵巢的功能。

国内报道[10],口服米非司酮50 mg/d,共3个月治疗子宫腺肌病30例,用药前后子宫腺肌病病灶明显缩小,痛经症状完全缓解,患者先后闭经;围绝经患者,可诱导绝经。

副反应轻,短期应用效果显著且安全。

体外实验结果亦显示[11]:米非司酮能够有效抑制子宫腺肌病中腺肌组织细胞的生长,剂量越大,抑制细胞生长的能力就越大。

推测随着米非司酮浓度的加大与细胞孕激素受体结合增多,游离孕激素受体减少,对细胞生长的抑制作用随之增强。

米非司酮治疗子宫腺肌病短期疗效明显,以50 mg/d效果显著,且安全。

应用米非司酮个别患者治疗过程中可出现肝功能指标ALT一过性增高,多在100U/L以内,停药后均恢复正常,未发现有持续性肝损害;少数有轻度胃肠道反应,恶心、呕吐、胃痛、食欲减退、无力、头痛;轻度潮热、阴道干涩等症状,停药后均可消失。

4 左旋18甲基炔诺酮Norplant为左旋18甲基炔诺酮皮下埋植剂,治疗子宫腺肌病患者国内、国外报道均显示治疗后虽子宫体积无明显缩小,但对痛经的有效率达100%[12]。

而且,用药后血CA125水平亦明显下降[13]。

左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS),商品名曼月乐,是一种T型塑料支架的宫内节育器,横臂、纵臂长均为32 mm,LNG置于纵臂的激素套管内(长19 mm,宽3.5 mm),有52 mg,有尾丝。

LNG-IUS对子宫腺肌病患者有以下影响:①显著缓解中、重度痛经及深度性交痛,使月经量明显减少[14],甚至闭经,特别适合于痛经伴月经过多的子宫腺肌病患者。

痛经缓解、月经量少的机制为:持续缓慢释放的LNG,直接作用于子宫内膜,使其蜕膜样变、上皮萎缩退化;抑制雌激素受体在子宫内膜的合成,间接抑制内膜增殖,导致异位内膜萎缩、退化。

从而子宫体积缩小,月经量减少,控制了痛经;②对卵巢功能无影响。

文献报道[15],LNG宫内释放＞50ug/24 h 才能完全抑制排卵,而LNG-IUS每日以20 μg的剂量缓慢向宫内释放。

李莉等[16]报道,使用LNG-IUS的子宫腺肌病患者,FSH、LH、E2血清激素水平与使用前无显著性差异。

LNG-IUS使用后卵巢仍能正常分泌E2,并不会造成FSH、LH的增高。

使用LNG-IUS妇女的月经模式并不能反映卵巢功能,且与卵巢功能无关,仅仅反映了LNG对子宫内膜的影响;卵巢仍能分泌性激素,可以有正常的排卵周期,即使是闭经状态下也可有排卵。

使用LNG-IUS妇女出现的闭经与卵巢功能衰竭引起的闭经有本质的区别[17];③疗效长期:既往认为,LNG-IUS放置后,宫内每天恒定地释放20 μg的左炔诺孕酮,可达5年之久,从而有可能达到对腺肌病病灶长期持续治疗的目的。

但国外的最近研究发现,到放置后第五年,宫内每天释放左炔诺孕酮的量降至14 μg。

血清左炔诺孕酮浓度在放置后第一个月内在150~450 ng/L 之间,到放置后第二年却降至100 ng/L[18,19]。

国内亦有报道,放置LNG-IUS后,虽然其疼痛评分和子宫体积显著低于放置前,但到放置后36个月时,其疼痛评分和子宫体积均显著高于放置后30个月时,并随着放置时间延长呈现明显升高趋势。

说明LNG-IUS可有效治疗子宫腺肌病,但获得有效而肯定的治疗效果可能只是在放置后30个月内[20]。

放置释放左炔诺孕酮的宫内节育系统后主要不良反应为阴道少量点滴出血,发生率达46.7%,与其作为避孕用途时的发生率相当[21],但于放置3~6个月后可恢复为正常月经,只是经量比放置前少,一般不需要特殊处理。

5 中药治疗中医认为子宫腺肌病多为经期、人流或产后及盆腔手术后气血亏耗、冲任受损时,邪毒入侵、滞气凝血渐结而成。

认为“血瘀气滞、痰湿互结、兼有气虚”为本病的主要病因病机,治疗以活血行气祛痰、消症化瘀止痛为主[22]。

由于中药制剂无激素,易为患者接受,近年来应用有上升趋势。

国内报道,用桂枝茯苓胶囊[23]、阳和汤合消瘰丸[24]、腺肌方[25]等中药方剂治疗子宫肌腺病,效果较好,无明显副作用。

6 展望目前,一些药物,包括环氧合酶2(COX-2)抑制剂、芳香化酶抑制剂及基质金属蛋白酶抑制剂、血管生长抑制剂等从理论上均可能成为治疗子宫腺肌病的新药,但尚缺乏循证医学依据。

环氧合酶-2(COX-2)是人体前列腺素合成过程中的重要限速酶。

已有研究表明,子宫腺肌病病灶COX-2表达异常增多。

因此,COX-2选择性抑制剂可能是子宫腺肌病治疗的新靶点。

芳香化酶P450催化雄烯二酮转化为雌酮,雌酮在17-羟脱氢酶1的催化下转化为E2,而17-羟脱氢酶2则将E2转化为E1。