念珠菌感染的研究进展

㊃综述㊃老药新用抗耳念珠菌感染的研究进展薛潇春1,3杜明威2,3方文捷2,3孟慧1潘炜华2,3廖万清2,3(1.中国人民解放军海军第九ʻ五医院药剂科,上海200052;2.海军军医大学第二附属医院皮肤科,上海200003;3.上海市医学真菌分子生物学重点实验室,上海200003)ʌ摘要ɔ多重耐药真菌的出现给抗真菌治疗提出严峻挑战,如耳念珠菌(C a n d i d a a u r i s,C.a u r i s)㊂老药新用,又被称为药物再利用,是指将已获批上市或处于临床研究的药物用于新的适应症或者疾病的治疗㊂该文回顾了近几年来关于对C.a u r i s有效的老药新用的文章,发现包括抗癌药㊁镇静止吐药㊁抗抑郁药㊁抗高血压药㊁抗寄生虫药㊁戒酒药物在内的药物对C.a u r i s也有抑制作用㊂这些药物大多具有广谱的抗真菌效果,部分药物与传统的抗真菌药物联用时还显示出协同作用,表现出良好的临床抗C.a u r i s感染的应用前景㊂ʌ关键词ɔ耳念珠菌;老药新用;药物再利用;耐药;真菌ʌ中图分类号ɔ R978.5ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0377-04过去的十多年中,多重耐药真菌的出现给抗真菌治疗提出严峻挑战㊂耳念珠菌(C a n d i d a a u r i s, C.a u r i s)是引起全球医院和医疗保健机构侵袭性念珠菌病爆发的主要原因[1]㊂C.a u r i s最早报道于2009年,从1名70岁的日本女性的耳分泌物中分离得来[2]㊂随后,在美国㊁英国㊁印度等40多个国家相继报道[3]㊂在中国,廖万清院士团队多次撰文对C.a u r i s感染现状进行描述,以警惕 超级真菌病 的发生[4]㊂C.a u r i s感染的死亡率非常高,在某些情况下高达60%,耐多药特性是其高死亡率的重要原因[5]㊂美国C D C报道显示,90%的C.a u r i s对氟康唑耐药,30%对两性霉素B耐药,5%对棘白菌素类耐药[6]㊂居高不下的耐药特性为临床C.a u r i s感染的治疗带来很大困扰㊂因此,迫切需要开发新的抗真菌药物㊂新药的从头研发是个漫长而又昂贵的过程,且成功率较小㊂相比之下,老药新用是一种药物开发利用的新途径㊂老药新用,又被称为药物再利用,是指将已获批上市或处于临床研究的药物用于新的适应症或者疾病的治疗[7]㊂与从头研发相比,该基金项目:一带一路真菌病国际联合实验室(21410750500);上海市医学真菌分子生物学重点实验室(20D Z2272000)作者简介:薛潇春,女(汉族),博士,主管药师.E-m a i l:x x c2021@ 126.c o m通信作者:孟慧,E-m a i l:m e n g h1970@163.c o m;潘炜华,E-m a i l: p a n w e i h u a9@s i n a.c o m方法具有非常大的优势,如可以直接使用以前的毒性和临床前阶段的数据,降低失败的机会,减少研发的时间,降低成本等,已在肿瘤[8]㊁中风[9]㊁皮肤病[10]㊁耐药微生物感染[11]㊁C O V I D-19[12]等多种疾病领域进行应用,并取得良好成效㊂本文回顾了近几年来关于对C.a u r i s有效的老药新用的文章,重点围绕药物对C.a u r i s游离孢子及生物膜的作用进行介绍,以期在抗C.a u r i s感染缺乏有效抗真菌药物时,找到合适的替代药物㊂1米特福辛米特福辛是一种烷基磷酸胆碱药物,最初是作为抗癌药物研发的,对乳腺癌皮肤转移有效,后被发现对细菌㊁真菌㊁病毒及某些寄生虫也有活性[13]㊂临床用于利什曼病[14]以及自由生活阿米巴感染的治疗[15]㊂B a r r e t o等[16]发现米特福辛对C.a u r i s游离孢子和生物膜都有作用㊂对游离孢子的M I C范围为1~4 g/m L,2 g/m L浓度对游离孢子的抑制超过60%,当浓度增加到4 g/m L时,能够100%抑制游离孢子生长㊂生物膜的形成是真菌耐药的重要因素㊂米特福辛对C.a u r i s生物膜也有效果,M I C浓度范围0.25~4 g/m L即可抑制生物膜的形成,M I C浓度范围16~32 g/m L可以破坏已形成的生物膜㊂此外,该药还具有杀菌活性,对真菌的最低杀菌浓度范围2~4 g/m L㊂该㊃773㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.药不仅单用有效,与两性霉素B联用还具有协同作用[17]㊂米特福辛对真菌的杀伤作用与真菌细胞膜上的麦角固醇密切相关,二者相互作用会影响细胞膜的通透性,从而引起真菌细胞凋亡[18]㊂体内研究表明,20或40m g/k g的米特福辛可提高C.a u r i s感染的大蜡螟幼虫存活率,降低组织菌载㊂该药具有广谱的抗真菌活性,除了对C.a u r i s有效外,对其他酵母菌(酿酒酵母㊁念珠菌属及隐球菌属)㊁霉菌(曲霉属㊁茄病镰刀菌㊁多育节荚孢霉㊁多育赛多孢㊁尖端赛多孢㊁隐袭腐霉及瓜果腐霉)㊁双相真菌(副球孢子菌属㊁组织胞浆菌㊁粗球孢子菌及孢子丝菌属)以及皮肤癣菌(毛癣菌属和小孢子菌属)都有作用[16]㊂2双碘喹啉双碘喹啉是一种卤代喹啉衍生物,临床主要用于阿米巴原虫感染的治疗[19]㊂研究表明,双碘喹啉对C.a u r i s也有抑菌效果,特别是对其游离孢子[1]㊂在1 g/m L浓度时对游离孢子的抑制已超过60%,4 g/m L时几乎能达到100%㊂然而,该药对C.a u r i s生物膜几乎无效,即使在64 g/m L 这样的高浓度下,对生物膜的抑制也低于80%㊂该药也具有广谱抗微生物作用,对痤疮丙酸杆菌㊁耐甲氧西林金黄色葡萄球菌㊁铜绿假单胞菌㊁淋病奈瑟菌㊁水生棒状杆菌㊁须癣毛癣菌㊁糠秕马拉色菌㊁犬小孢子菌㊁白念珠菌㊁红色毛癣菌㊁赛多孢子菌属㊁节荚孢霉属或絮状表皮癣菌都有活性[20-22]㊂将其与氢化可的松㊁环吡酮㊁克霉唑㊁丙酸倍他米松组成外用乳膏,可用于皮肤细菌和真菌感染的治疗[21]㊂3舒洛地尔舒洛地尔是一种钙通道阻滞剂,能够抗血管痉挛㊁抗血栓形成,临床被用于治疗痴呆和血栓形成[23]㊂该药对C.a u r i s的M I C50范围为4~8 m g/L,M I C90范围为4~16m g/L,舒洛地尔和伏立康唑联用对C.a u r i s具有协同作用,可以使伏立康唑的M I C由单用时的2~4m g/L降至0.12 ~1m g/L[24]㊂研究表明,舒洛地尔在体外也能够抑制白念珠菌游离孢子及其生物膜[25],与氟康唑联用对新生隐球菌具有协同抑菌效果[26]㊂4盐酸阿来西定盐酸阿来西定是一种抗癌药物,通过靶向哺乳动物细胞中的线粒体酪氨酸磷酸酶P T P MT1,引起线粒体凋亡,从而发挥抗癌效果[27]㊂最近, M a m o u e i等[28]发现盐酸阿来西定对C.a u r i s游离孢子及生物膜都有活性,对游离孢子的M I C范围为0.73~3.17μg/m L,对生物膜的M I C范围为3~6μg/m L㊂盐酸阿来西定对大多数念珠菌属都有效㊂除了近平滑念珠菌和克柔念珠菌,对念珠菌属的M I C值基本都ɤ1.5μg/m L,能够在低浓度(1.5~6μg/m L)杀死对几乎所有抗真菌药物都耐药的念珠菌属㊁隐球菌属和曲霉属的成熟生物膜[28]㊂对耐药白念珠菌的体外药敏实验结果表明,盐酸阿来西定与氟康唑或两性霉素B联用时具有协同作用[28-29]㊂该药对细菌也有活性,能够抑制牙菌斑生物膜的形成[30],对牙根管粪肠球菌感染[31]也有效㊂5依布硒啉依布硒啉是一种具有谷胱甘肽过氧化物酶活性的抗氧化剂,可以降低活性氧的产生,逆转氧化剂和自由基造成的损害㊂目前处于临床试验中,用于预防各种疾病,如心血管疾病㊁关节炎㊁中风㊁动脉粥样硬化等[32]㊂该药对C.a u r i s游离孢子的M I C值小于5μg/m L,对生物膜的M I C值为8.17μg/m L㊂与氟康唑㊁卡波芬净或两性霉素B联合使用时,无协同作用㊂然而,当与阿尼芬净或伏立康唑联用时,可对C.a u r i s产生协同抗菌作用[33],其对真菌的作用机制与真菌细胞质膜H+-A T P酶相关[34]㊂依布硒啉具有广谱抗真菌效果,对须癣毛癣菌㊁白念珠菌㊁光滑念珠菌㊁热带念珠菌㊁近平滑念珠菌㊁新生隐球菌及格特隐球菌等都有活性[35-36]㊂该药还具有抗病毒效果,在C O V I D-19爆发的初期,研究者发现该药能够穿透病毒细胞膜,在浓度为10n m o l/L时显示出对S A R S-C o V-2强大的抑制作用[37]㊂6舍曲林舍曲林是一种5-羟色胺再摄取抑制剂,临床上主要用于抑郁症的治疗㊂G o w r i等[38]发现舍曲林对C.a u r i s游离孢子的M I C为20μg/m L,低于氟康唑的M I C;还可以抑制C.a u r i s由酵母形态向菌丝形态的转换以及生物膜的形成,对生物膜的抑制率为71%㊂该药还具有杀菌效果,与其作用时间相关,当作用时间达6h后,可完全杀灭真菌㊂㊃873㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.此外,舍曲林还具有后遗效应,去除该药4h后,其对C.a u r i s仍有杀伤作用㊂有别于其他抗真菌药物的作用机制,舍曲林并不作用于C.a u r i s的细胞壁,也不与细胞膜上的麦角甾醇相结合,而是通过与E R G11基因编码的C Y P51蛋白结合,从而阻断麦角甾醇的生物合成,使细胞膜完整性受损,细胞表面形态收缩,胞内成分外放,发挥杀菌效果㊂研究表明该药具有广谱抗真菌作用,对隐球菌属㊁曲霉属㊁毛孢子菌属以及念珠菌属都有效[39]㊂7其他药物体外研究表明,许多抗寄生虫药对C.a u r i s 有活性,如抗球虫药氯苯胍[40]㊁抗蠕虫药五氯柳胺[41]㊁抗蛲虫药吡维胺[24]㊁抗原虫药二溴羟基喹啉[29]以及抗阿米巴虫药二氯-8-羟基喹啉和氯碘羟喹[29]㊂此外,抗肿瘤药物(A C-93253碘化物[29]及枸橼酸他莫昔芬[24])㊁镇静止吐药(甲哌氟丙嗪[24]和硫乙拉嗪)以及戒酒药物双硫仑[42]对C.a u r i s 也都表现出一定的活性㊂8总结由于C.a u r i s对传统的抗真菌药物具有一定的耐药性,因此临床上在不断探索新的替代疗法㊂老药新用作为一种很有效的药物研究方法,在减少研发时间㊁降低成本和风险方面的作用已经引起了越来越多的关注㊂本文回顾了已发表的C.a u r i s 相关的老药新用研究,发现包括抗癌药㊁镇静止吐药㊁抗抑郁药㊁抗高血压药㊁抗寄生虫药㊁戒酒药物在内的药物对C.a u r i s也有抑制作用㊂这些药物大多具有广谱的抗真菌效果,部分药物与传统的抗真菌药物联用时还显示出协同作用,表现出良好的临床抗C.a u r i s感染的应用前景㊂当然,由于很多药物仅显示体外效果,动物实验和临床试验未实施,它们在宿主体内有无交叉反应也未得到验证,耐药C.a u r i s感染的治疗仍是任重道远的工作㊂参考文献[1]WA L L G,H E R R E R A N,L O P E Z-R I B O T J L.R e p o s i t i o n-a b l e c o m p o u n d s w i t h a n t i f u n g a l a c t i v i t y a g a i n s t m u l t i d r u gr e s i s t a n t C a n d i d a a u r i s i d e n t i f i e d i n t h e m e d i c i n e s f o r M a-l a r i a V e n t u r e's p a t h o g e n b o x[J].J F u n g i(B a s e l),2019,5(4):92.[2]S A T O H K,MA K I MU R A K,H A S UM I Y,e t a l.C a n d i d aa u r i s s p.n o v.,a n o v e l a s c o m y c e t o u s y e a s t i s o l a t e d f r o mt h e e x t e r n a l e a r c a n a l o f a n i n p a t i e n t i n a J a p a n e s e h o s p i t a l[J].M i c r o b i o l I mm u n o l,2009,53(1):41-44. [3]邹玉,陈宗耀,鄂建飞,等.耳念珠菌实验室鉴定方法的研究进展[J].中国真菌学杂志,2022,17(5):414-420,424. [4]扈东营,姜伟伟,李航,等.侵袭性念珠菌感染流行病学现状和治疗进展[J].世界临床药物,2020,41(5):323-328.[5]C H OWD HA R Y A,V O S S A,M E I S J F.M u l t i d r u g-r e s i s t-a n t C a n d i d a a u r i s:'n e w k i d o n t h eb l oc k'i n h o s p i t a l-a s s o c i-a t e d i n f e c t i o n s[J]?J H o s p I n f e c t,2016,94(3):209-212.[6]C e n t e r s f o r D i s e a s e C o n t r o l a n d P r e v e n t i o n.A n t i f u n g a l s u s-c e p t i b i l i t y t e s t i n g a nd i n te r p r e t a t i o n[E B/O L].[2023-07-17].h t t p s://w w w.c d c.g o v/f u n g a l/c a n d i d a-a u r i s/c-a u r i s-a n t i f u n g a l.h t m l.[7]Z H A N P,Y U B,O U Y A N G L.D r u g r e p u r p o s i n g:A n e f-f e c t i v e s t r a t eg y t o a c c e l e r a t e c o n t e m p o r a r y d r u g d i s c o v e r y[J].D r u g D i s c o v T o d a y,2022,27(7):1785-1788. [8]T U R A B I K S,D E S HMU K H A,P A U L S,e t a l.D r u g r e-p u r p o s i n g-a n e m e r g i n g s t r a t e g y i n c a n c e r t h e r a p e u t i c s[J].N a u n y n S c h m i e d e b e r g s A r c h P h a r m a c o l,2022,395(10): 1139-1158.[9]G HO S H D,S E H G A L K,S O D N A R B,e t a l.D r u g r e p u r-p o s i n g f o r s t r o k e i n t e r v e n t i o n[J].D r u g D i s c o v T o d a y, 2022,27(7):1974-1982.[10] P R A S A N N A N J A N E Y U L U V,N E N E S,J A I N H,e t a l.O l d d r u g s,n e w t r i c k s:E m e r g i n g r o l e o f d r u g r e p u r p o s i n g i n t h e m a n a g e m e n t o f a t o p i c d e r m a t i t i s[J].C y t o k i n e G r o w t hF a c t o r R e v,2022,65:12-26.[11]J AM P I L E K J.D r u g r e p u r p o s i n g t o o v e r c o m e m i c r o b i a l r e-s i s t a n c e[J].D r u g D i s c o v T o d a y,2022,27(7):2028-2041.[12] K A T O Y,N I S H I Y AMA K,N I S H I MU R A A,e t a l.D r u gr e p u r p o s i n g f o r t h e t r e a t m e n t o f C O V I D-19[J].J P h a r m a-c o l S c i,2022,149(3):108-114.[13] L A T I F I A.R e v i e w i n g t h e e f f e c t s o f m i l t e f o s i n e a n d s u g g e s-t i n g i t f o r t h e t r e a t m e n t o f c o r o n a v i r u s d i s e a s e(C O V I D-19) [J].I n f e c t D i s(A u c k l),2020,13.D O I:10.1177/1178633720977488.[14] V A N H E N T E N S,T E S F A Y E A B,A B D E L A S G,e t a l.M i l t e f o s i n e f o r t h e t r e a t m e n t o f c u t a n e o u s l e i s h m a n i a s i s-Ap i l o t s t u d y f r o m E t h i o p i a[J].P L o S N e g l T r o p D i s,2021, 15(5):e0009460.[15] D E L A P R E S A M,I B A C H M,B E R D A H L J,e t a l.A n t e-r i o r s c l e r a l a n d l i m b a l i n f l a mm a t o r y n e c r o s i s a f t e r a d j u v a n tm i l t e f o s i n e f o r r e c a l c i t r a n t a c a n t h a m o e b a k e r a t i t i s[J].C o r-n e a,2022,41(6):775-778.[16] B A R R E T O T L,R O S S A T O L,D E F R E I T A S A L D,e ta l.M i l t e f o s i n e a s a n a l t e r n a t i v e s t r a t e g y i n t h e t r e a t m e n t o ft h e e m e r g i n g f u n g u s C a n d i d a a u r i s[J].I n t J A n t i m i c r o bA g e n t s,2020,56(2):106049.[17] WU Y,T O T T E N M,M E MO N W,e t a l.I n v i t r o a n t i f u n-g a l s u s c e p t i b i l i t y o f t h e e m e r g i n g m u l t i d r u g-r e s i s t a n t p a t h o-g e n C a n d i d a a u r i s t o m i l t e f o s i n e a l o n e a n d i n c o m b i n a t i o nw i t h a m p h o t e r i c i n B[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r, 2020,64(2):e02063-19.[18]S P A D A R I C C,V I L A T,R O Z E N T A L S,e t a l.M i l t e f o s-㊃973㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.i n e h a s a p o s t a n t i f u n g a l e f f e c t a n d i n d u c e s a p o p t o s i s i nC r y p t o c o c c u s y e a s t s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2018,62(8):e00312-18.[19] G U P T A Y K,G U P T A M,A N E J A S,e t a l.C u r r e n t d r u gt h e r a p y o f p r o t o z o a l d i a r r h o e a[J].I n d i a n J P e d i a t r,2004, 71(1):55-58.[20] L AWU N G R,C H E R D T R A K U L K I A T R,N A B U S,e t a l.R e p o s i t i o n i n g o f8-h y d r o x y q u i n o l i n e d e r i v a t i v e s a s a n e wp r o m i s i n g c a n d i d a t e f o r c o m b a t i n g m u l t i d r u g r e s i s t a n t N e i s-s e r i a g o n o r r h o e a e[J].E X C L I J,2018,17:840-846.D O I:10.17179/e x c l i2018-1602.[21] B U R N E T T B P,M I T C H E L L C M.A n t i m i c r o b i a l a c t i v i t yo f i o d o q u i n o l1%-h y d r o c o r t i s o n e a c e t a t e2%g e l a g a i n s tc i c l o p i r o x a nd c l o t r i m a z o l e[J].C u t i s,2008,82(4):273-280.[22] R O L L I N-P I N H E I R O R,B O R B A-S A N T O S L P,D A S I L-V A X I S T O M I D,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n o f p r o m i s i n g a n t i f u n-g a l d r u g s a g a i n s t S c e d o s p o r i u m a n d L o m e n t o s p o r a s p e c i e sa f t e r s c r e e n i n g o f p a t h o g e nb o x l i b r a r y[J].J F u n g i(B a-s e l),2021,7(10):803.[23] C HU N G M W,K OMO R OW S K I R A,V A R MA R R.S u-l o c t i d i l-i n d u c e d h e p a t o t o x i c i t y[J].G a s t r o e n t e r o l o g y,1988, 95(2):490-491.[24] D E O L I V E I R A H C,MO N T E I R O M C,R O S S I S A,e ta l.I d e n t i f i c a t i o n o f o f f-p a t e n t c o m p o u n d s t h a t p r e s e n t a n t i-f u ng a l a c t i v i t y a g a i n s t th e e m e r gi n g f u n g a l p a t h o g e n C a n d i-d a a u r i s[J].F r o n t Ce l l I nf e c t M i c r o b i o l,2019,9:83.D O I:10.3389/f c i m b.2019.00083.[25] Z E N G B,L I J,WA N G Y,e t a l.I n v i t r o a n d i n v i v oe f f e c t s o f s u l o c t i d i l o n g r o w t h a n d b i o f i l m f o r m a t i o n o f t h eo p p o r t u n i s t i c f u n g u s C a n d i d a a l b i c a n s[J].O n c o t a r g e t, 2017,8(41):69972-69982.[26] B U T T S A,D I D O N E L,K O S E L N Y K,e t a l.A r e p u r p o s-i n g a p p r o a c h i d e n t i f i e s o f f-p a t e n t d r u g s w i t h f u n g i c i d a l c r y p-t o c o c c a l a c t i v i t y,a c o mm o n s t r u c t u r a l c h e m o t y p e,a n d p h a r m a c o l o g i c a l p r o p e r t i e s r e l e v a n t t o t h e t r e a t m e n t o f c r y p-t o c o c c o s i s[J].E u k a r y o t C e l l,2013,12(2):278-287.[27] D O U G H T Y-S H E N T O N D,J O S E P H J D,Z H A N G J,e ta l.P h a r m a c o l o g i c a l t a r g e t i n g o f t h e m i t o c h o n d r i a l p h o s p h a-t a s e P T P MT1[J].J P h a r m a c o l E x p T h e r,2010,333(2): 584-592.[28] MAMO U E I Z,A L Q A R I H I A,S I N G H S.A l e x i d i n e d i h y-d r o c h l o r i de h a s b r o a d-s p e c t r u m a c t i v i t i e s a g a i n s t d i v e r s ef u n-g a l p a t h o g e n s[J].m S p h e r e,2018,3(5):e00539-18.[29] C H E N G Y S,R OMA J S,S H E N M,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n o fa n t i f u n g a l c o m p o u n d s a g a i n s t m u l t i d r u g-r e s i s t a n t C a n d i d aa u r i s u t i l i z i n g a h i g h-t h r o u g h p u t d r u g-r e p u r p o s i n g s c r e e n[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2021,65(4): e01305-20.[30] R U I Z-L I N A R E S M,A G U A D O-P E R E Z B,B A C A P,e t a l.E f f i c a c y o f a n t i m i c r o b i a l s o l u t i o n s a g a i n s t p o l y m i c r o b i a l r o o tc a n a l b i o f i l m[J].I n t E nd o d J,2017,50(1):77-83.[31] K I M H S,WO O C HA N G S,B A E K S H,e t a l.A n t i m i c r o-b i a l e f f ec t o f a l e x id i ne a n d c h l o r h e x i d i n e a g a i n s t E n t e r o c o c-c u s f a e c a l i s i n f e c t i o n[J].I n t J O r a l S c i,2013,5(1):26-31.[32] WA N G J,WA N G P,D O N G C,e t a l.M e c h a n i s m s o f e b-s e l e n a s a t h e r a p e u t i c a n d i t s p h a r m a c o l o g y a p p l i c a t i o n s[J].F u t u r e M e d C h e m,2020,12(23):2141-2160.[33] A G HA E I G H A R E H B O L A G H S,I Z A D I A,T A L E B I M,e t a l.N e w w e a p o n s t of igh t a n e w e n e m y:A s y s t e m a ti c r e-v i e w o f d r u g c o m b i n a t i o n s a g a i n s t t h e d r u g-r e s i s t a n t f u n g u sC a n d i d a a u r i s[J].M y c o s e s,2021,64(11):1308-1316.[34] B I L L A C K B,S A N T O R O M,L A U-C AM C.G r o w t h i n h i b-i t o r y a c t i o n o f e b s e l e n o n f l u c o n a z o l e-r e s i s t a n t C a n d i d a a l b i-c a n s:r o l e o f t h e p l a s m a m e m b r a n e H+-A T P a s e[J].M i-c r o b D r u g R e s i s t,2009,15(2):77-83.[35] M S,N R P,C H A K R A B O R T Y A,e t a l.P r o t e o m i c p r o f i-l i n g o f D e i n o c o c c u s r a d i o d u r a n s w i t h r e s p o n s e t o t h i o r e d o x-i n r e d u c t a s e i n h i b i t o r a n d i o n i z i n g r a d i a t i o n t r e a t m e n t[J].JP r o t e o m i c s,2022,267:104697.D O I:10.1016/j.j p r o t.2022.104697.[36] G N A T S,L A G OW S K I D,D Y L A G M,e t a l.I n v i t r o a c-t i v i t y o f e b s e l e n a n d d i p h e n y l d i s e l e n i d e a l o n e a n d i n c o m b i-n a t i o n w i t h d r u g s a g a i n s t t r i c h o p h y t o n m e n t a g r o p h y t e s s t r a i n s[J].P h a r m a c e u t i c s,2022,14(6):1158. [37] AM I N S A,B A N E R J E E S,S I N G H S,e t a l.F i r s t s t r u c-t u r e-a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p a n a l y s i s o f S A R S-C o V-2v i r u s m a i n p r o t e a s e(M p r o)i n h i b i t o r s:a n e n d e a v o r o n C O V I D-19d r u gd i s c o ve r y[J].M o l D i v e r s,2021,25(3):1827-1838.[38] G OWR I M,J A Y A S H R E E B,J E Y A K A N T HA N J,e t a l.S e r t r a l i n e a s a p r o m i s i n g a n t i f u n g a l a g e n t:I n h i b i t i o n o fg r o w t h a n d b i o f i l m o f C a n d i d a a u r i s w i t h s p e c i a l f o c u s o nt h e m e c h a n i s m o f a c t i o n i n v i t r o[J].J A p p l M i c r o b i o l, 2020,128(2):426-437.[39] C O S T A S I L V A R A,D A S I L V A C R,D E A N D R A D EN E T O J B,e t a l.I n v i t r o a n t i-C a n d i d a a c t i v i t y o f s e l e c t i v e s e r o t o n i n r e u p t a k e i n h i b i t o r s a g a i n s t f l u c o n a z o l e-r e s i s t a n t s t r a i n s a n d t h e i r a c t i v i t y a g a i n s t b i o f i l m-f o r m i n g i s o l a t e s[J].M i c r o b i a l p a t h o g e n e s i s,2017,107:341-348.D O I:10.1016/j.m i c p a t h.2017.04.008.[40] M E I Y,J I A N G T,Z O U Y,e t a l.F D A a p p r o v e d d r u g l i-b r a r y sc r e e n i n g ide n t if i e s r o b e n i d i n e a s a r e p o s i t i o n a b l e a n t i-f u ng a l[J].F r o n t M i c r o b i o l,2020,11:996.D O I:10.3389/f m i c b.2020.00996.[41] P I C E,B U R G A I N A,S E L L AM A.R e p u r p o s i n g t h e a n-t h e l m i n t h i c s a l i c y l a n i l i d e o x y c l o z a n i d e a g a i n s t s u s c e p t i b l ea n d c l i n i c a l r e s i s t a n t C a n d i d a a lb ic a n s s t r a i n s[J].M ed i c a lm y c o l o g y,2019,57(3):387-390.[42] H A O W,Q I A O D,H A N Y,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n o f d i s u l-f i r a m a s a p o t e n t i a l a n t i f u ng a l d r u g b y s c r e e n i n g s m a l l m o-l e c u l a r l i b r a r i e s[J].J I n f e c t C h e m o t h e r,2021,27(5):696-701.[收稿日期]2022-10-08[本文编辑]陈雪红㊃083㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. 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i b r e x a f u n g e r p治疗外阴阴道念珠菌病的研究进展赵调红黎云(庆阳市人民医院妇产科,庆阳745000)ʌ摘要ɔi b r e x a f u n g e r p是一种新型的三萜类葡聚糖合成酶抑制剂,可抑制真菌细胞壁上β-(1,3)-D-葡聚糖的生物合成,具有生物利用度高㊁安全性良好㊁发生药物相互作用少等优势,并且对念珠菌属(包括唑类和棘白菌素耐药菌)均具有抗菌活性㊂因目前咪唑类抗真菌药物耐药逐渐增多㊁外阴阴道念珠菌病易复发等特点,亟需寻找新的替代疗法㊂该文主要综述i b r e x a f u n g e r p的作用机制㊁药代动力学以及关键临床试验对外阴阴道念珠菌病的疗效及安全性㊂ʌ关键词ɔi b r e x a f u n g e r p;外阴阴道念珠菌病;抗真菌药;β-(1,3)-D-葡聚糖ʌ中图分类号ɔ R519.3ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0550-04外阴阴道念珠菌病(v u l v o v a g i n a l c a n d i d i a s i s, V V C)是由念珠菌感染引起的常见外阴阴道炎症,白念珠菌是最常见的致病菌,但近年来非白念珠菌感染呈上升趋势,包括光滑念珠菌㊁近平滑念珠菌等㊂70%~75%的女性一生中至少会患1次V V C,其中45%有2~5次复发,29%有620次复发,6%有超过20次复发,且10%~20%的女性会被诊断为复杂的V V C,现有的抗真菌药治疗效果不理想,严重影响女性的生活质量[1-2]㊂随着针对葡聚糖合成酶抗真菌药物的引入,棘白菌素(卡泊芬净㊁米卡芬净㊁阿尼芬净)对侵袭性真菌感染的治疗产生了巨大影响,然而,因其缺乏口服制剂限制了在特殊人群中的使用[3]㊂另外,唑类和棘白菌素对白念珠菌和光滑念珠菌耐药已被报道,导致临床使用受限[4],唑类抗真菌药物发生药物相互作用的缺点,也限制该药物在多种合并症患者中的使用[5]㊂2021年6月美国食品药品管理局(F D A)批准i b r e x a f u n g e r p上市,是唯一一种用于治疗V V C的口服非唑类抗真菌药物,其作用靶点主要是真菌细胞壁上的β-(1,3)-D-葡聚糖酶,是真核生物所特有的酶,不存在于人类,因此人体不良反应少见[6]㊂其作用机制与棘白菌素相似,主要非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶,虽然i b r e x a f u n g e r p产生耐药的葡聚糖酶分子靶点与棘白菌素作用分子靶作者简介:赵调红,女(汉族),硕士.E-m a i l:2465962502@q q.c o m 通信作者:黎云,E-m a i l:809004787@q q.c o m点部分重合,但i b r e x a f u n g e r p有独立的结合位点,对棘白菌素耐药菌仍有活性[7-8]㊂本文就i b r e x a-f u n g e r p的作用机制㊁药代动力学以及关键临床试验对外阴阴道念珠菌病的疗效及安全性进行综述㊂1作用机制β-(1,3)-D-葡聚糖约占真菌细胞壁组成成分的65%~90%,使其成为抗菌药物作用的主要靶点[9]㊂抑制β-(1,3)-D-葡聚糖生物合成破坏了细胞内外的渗透压平衡,导致高渗透性破坏细胞壁使细胞裂解死亡,i b r e x a f u n g e r p与棘白菌素具有相似的作用机制,通过非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合酶发挥作用,i b r e x a f u n g e r p对念珠菌属具有杀菌作用,对曲霉菌属具有抑菌作用[10-11]㊂但两者的酶结合位点不同,导致棘白菌素和i b r e x a f u n-g e r p耐药菌株之间的交叉抗性非常有限,β-(1,3)-D-葡聚糖合酶是一种跨膜糖基转移酶复合物,由同源基因F K S1和F K S2编码的催化亚基组成,棘白菌素的抗性是由于编码F K S基因的F k s1区域突变引起,它的长期广泛使用导致念珠菌对棘白菌素产生耐药,尤其是光滑念珠菌和耳念珠菌菌, i b r e x a f u n g e r p对具有F K S基因突变的棘白菌素耐药菌光滑念珠菌具有较强的活性[12-13]㊂2药理学i b r e x a f u n g e r p与血浆白蛋白的结合率高达99%,口服后经胃肠道吸收,在侵袭性念珠菌病鼠模型中,小鼠㊁大鼠和犬的生物利用度分别约为51%㊁45%和35%[14]㊂口服给药后以剂量依赖性积聚在阴道黏膜和分泌物中,阴道中的含量比相应血浆水平高2~5倍,i b r e x a f u n g e r p主要经肝脏的细胞色素C Y P3A4同工酶广泛代谢㊂另有研究证㊃055㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6实,在酸性环境下i b r e x a f u n g e r p比氟康唑具有更高的抗菌活性,表明i b r e x a f u n g e r p在治疗阴道念珠菌感染方面具有治疗优势[15]㊂i b r e x a f u n g e r p的药代动力学已在健康志愿者的多项Ⅰ期研究中进行了评估,单次口服10~1600m g后,i b r e x a f u n-g e r p血浆浓度峰值出现在4~6h,最大血药浓度(C m a x)以单相方式下降,浓度-时间曲线下的平均面积(A U C0-ɕ)和C m a x在10~1600m g范围内与剂量成正比[16]㊂药效学方面,体外研究结果表明,i b r e x a f u n-g e r p对耐棘白菌素的白念珠菌和曲霉有抗菌活性,降低了最低抑菌浓度(m i n i m a l i n h i b i t o r y c o n-c e n t r a t i o n,M I C90)和半数最低抑菌浓度(I C50),且对F K S1和F K S2基因突变的光滑念珠菌也有显著的抗性[17];另外该药对耐伊曲康唑的烟曲霉㊁黄曲霉和黑曲霉均有抗菌活性,其最低有效浓度(m i n i m a l e f f e c t i v e c o n c e n t r a t i o n,M E C)为0.03~ 0.5㊁0.06和0.12μg㊃m L-1[18];i b r e x a f u n g e r p和米卡芬净对念珠菌和非念珠菌均有较强的体外抗菌活性,且两种药物体外活性相似,但i b r e x a f u n-g e r p对近平滑念珠菌和非念珠菌的M I C显着低于米卡芬净[19]㊂i b r e x a f u n g e r p和艾沙康唑联合治疗侵袭性肺曲霉病能够延长生存期㊁减少肺部损伤并且减少真菌残留,与单一疗法相比,两者具有协同作用[20]㊂3药物相互作用体外结果表明,i b r e x a f u n g e r p是C Y P3A4的底物和细胞色素P450(C Y P)2C8的抑制剂,对其他C Y P同工酶几乎没有活性,并在健康受试者中进行了Ⅰ期临床试验研究i b r e x a f u n g e r p的药物-药物相互作用潜力,研究评估了i b r e x a f u n g e r p与单剂量或多剂量罗格列酮(C Y P2C8底物)和他克莫司(C Y P3A4底物)共同给药后的相互作用潜力,研究发现罗格列酮及其代谢物不受与i b r e x a f u n-g e r p共同给药的影响,另外对他克莫司的(C m a x)也无影响㊂因此,i b r e x a f u n g e r p与C Y P介导的药物发生相互作用的可能性很低[21-22]㊂4三项关键的临床试验三项临床试验(D O V E㊁V A N I S H303和V A N I S H306)[23-25]均评价了i b r e x a f u n g e r p的治疗疗效,在这3项试验中,V V C均经显微镜证实,每个样本的阴道p Hɤ4.5,并对红斑㊁水肿和抓痕采用外阴阴道体征和症状(V S S)评分,评分范围为0~3分(0分无;3分为严重);治愈访视(T O C)时间分别为:Ⅱ期临床试验(D O V E)第10天,Ⅲ期临床试验V A N I S H303和V A N I S H306在第11ʃ3天,随访(F U)访视分别在第25天和25ʃ4天㊂主要结果的评估指标是V V C临床治愈(外阴阴道体征和症状完全消退)的患者的百分比,也就是V S S 评分为0,并包括以下次要终点:T O C访视时真菌学根除的患者百分比㊁T O C访视时达到临床改善(V S Sɤ1)和F U访视时症状缓解(第25ʃ4天)㊂4.1外阴阴道念珠菌病的Ⅱ期临床研究D O V E(N C T03253094)[23]一项随机㊁双盲㊁剂量研究的Ⅱ期临床试验,纳入患有中度至重度急性V V C的患者评估i b r e x a f u n g e r p和氟康唑治疗V V C的有效性和安全性,并确定最佳口服剂量㊂186名患者被随机分配到6个治疗组,给予i b r e x a-f u n g e r p300m g每日两次为期1d(n=27)和氟康唑150m g为期1d(n=24)的治疗㊂T O C访视第10天,i b r e x a f u n g e r p和氟康唑的临床治愈率分别为51.9%和58.3%,真菌学根除率分别为63.0%和62.5%;F U访视第25天临床治愈率分别为70.4%和50.0%,真菌学根除分别为48.1%和37.5%㊂常见的不良反应是轻度的胃肠道反应,与氟康唑相比,i b r e x a f u n g e r p患者需要较少的不良反应缓解药物(3.7%和29.2%)㊂由于此研究为2期剂量评价试验,未进行统计学分析,所提供的分析均为描述性分析,样本量较小,需要更多的研究来确定观察到的差异是否具有临床意义,总的来说,i b r e x a f u n g e r p对中度至重度V V C的疗效与氟康唑相似㊂4.2外阴阴道念珠菌病的Ⅲ期临床研究V A N I S H303(N C T03734991)[24]是一项随机㊁双盲㊁安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,评估口服i b r e x a f u n g e r p与安慰剂对照对急性V V C患者的疗效和安全性,该项研究纳入376名患者按照2ʒ1随机分配,接受i b r e x a f u n g e r p300m g(每日2次)和匹配的安慰剂对照,治疗1d;测试的主要终点是T O C就诊时(第10天)临床治愈率(第10天所有外阴症状和体征完全消失),次要终点为T O C 访视时真菌学根除率和总体成功率(临床治愈和真菌学根除率)㊂试验结果表明,与安慰剂相比,㊃155㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6i b r e x a f u n g e r p在主要终点和所有关键次要终点均显示出统计学优势,i b r e x a f u n g e r p的患者临床治愈率显著高于安慰剂组(50.5%v s.28.6%,P= 0.001),真菌学根除率(49.5%v s.19.4%,P< 0.001),总成功率(36.0%v s.12.6%,P< 0.001)㊂该试验的不足之处主要是该研究纳入的非白念珠菌感染患者较少,对此临床疗效未确定,结果仅限于白念珠菌相关的V V C患者㊂基于以上研究,i b r e x a f u n g e r p耐受性良好,在白念珠菌引起的V V C患者中效果较好㊂V A N I S H306(N C T03987620)[25]是一项随机㊁双盲㊁安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,旨在进一步评估口服i b r e x a f u n g e r p与安慰剂对照在急性V V C 患者中的疗效和安全性;将纳入的366名患者以2ʒ1的比例随机分配接受i b r e x a f u n g e r p300m g (每日2次)和匹配的安慰剂对照,治疗1d;测试的主要终点是T O C访视时临床治愈(第10天所有外阴症状和体征完全消失),次要终点包括T O C访视真菌学根除率和总体成功率(临床治愈和真菌学根除率);试验结果显示,i b r e x a f u n g e r p在主要终点和所有关键次要终点方面在统计学上均优于安慰剂,接受i b r e x a f u n g e r p的患者在T O C就诊时的临床治愈率显着高于接受安慰剂的患者(63.3% v s.44.0%,P=0.007),真菌学根除率(58.5% v s.29.8%,P<0.001),总体成功率(46.1%v s.28.4%,P=0.022),且在随访中,口服i b r e x a f u n-g e r p的患者与安慰剂相比,症状持续缓解(73.9% v s.52.4%,P=0.001),以上结果均表明i b r e x a-f u n g e r p在急性V V C患者中有效㊂5安全性与耐受性Ⅰ期临床试验中超过1000名健康受试者口服高负荷剂量的i b r e x a f u n g e r p(1250m g和750 m g)持续7d,最常见不良事件(a d v e r s e e v e n t, A E)是轻中度的腹泻㊁腹痛㊁恶心㊁呕吐,并未观察到与治疗相关的严重A E,且耐受性良好[21-22];根据Ⅱ临床试验报道,i b r e x a f u n g e r p治疗后不良反应缓解药物使用率明显低于氟康唑(3.7%v s.29.2%)[23];V A N I S H303[24]研究中,与安慰剂(16.9%)相比,口服i b r e x a f u n g e r p患者(39.7%)报道了与治疗相关的A E,大多数是轻中度的胃肠道反应,包括腹泻(22.3%)㊁腹痛(5.3%)㊁恶心(10.9%)㊂V A N I S H306[25]研究中,与安慰剂(4%)相比,口服i b r e x a f u n g e r p患者(14.8%)报道了与治疗相关的A E,i b r e x a f u n g e r p的患者中,ȡ2%的治疗相关A E是恶心(6.4%轻度,0.3%中度,0.3%重度),腹泻(5.7%轻度,1.0%中度);综上临床试验数据显示,i b r e x a f u n g e r p具有良好的安全性和耐受性,发生治疗相关的严重或需要停药治疗的A E少见㊂6总结与展望i b r e x a f u n g e r p是F D A批准的首个广谱三萜类抗真菌药,它利用了葡聚糖合成酶抑制剂良好的药物活性,且具有口服和静脉给药的优势,对广泛的白念珠菌和非白念珠菌以及对氟康唑耐药的菌株均具有体外杀菌活性,治疗中度至重度V V C有效,Ⅱ期剂量临床试验显示该药与氟康唑有相似的疗效,在两项Ⅲ期临床试验中与安慰剂相比具有优势㊂但还需要更多的临床试验来评估其在特殊人群包括妊娠期㊁哺乳期和复杂V V C患者中的有效性和安全性㊂参考文献[1]D E N N I N G D W,K N E A L E M,S O B E L J D,e t a l.G l o b a lb u r d e n o f r ec u r r e n t v u l v o v a g i n a l c a nd i d i a s i s:a s y s te m a t i cr e v i e w[J].L a n c e t I n f e c t D i s,2018,18(11):e339-e47.[2]WO R K OW S K I K A,B O L A N G A.S e x u a l l y t r a n s m i t t e dd i se a s e s t r e a t m e n t g u i d e l i n e s,2015[J].MMWR R e c o mmR e p,2015,64(R R-03):1-137.[3]P A T I L A,MA J UM D A R S.E c h i n o c a n d i n s i n a n t i f u n g a lp h a r m a c o t h e r a p y[J].J P h a r m P h a r m a c o l,2017,69(12): 1635-1660.[4]P R I S T O V K E,G HA N N O UM M A.R e s i s t a n c e o f C a n d i-d a t o a z o le s a n d e c h i n o c a n d i n s w o r l d w i d e[J].C l i n M i c r o b i-o l I n f e c t,2019,25(7):792-798.[5]B A R N E S K N,Y A N C E Y A M,F O R I N A S H A B.I b r e x a-f u ng e r p i n th e t r e a t m e n t o f v u l v o v a gi n a l c a n d i d i a s i s[J].A n nP h a r m a c o t h e r,2023,57(1):99-106.[6]L E E A.I b r e x a f u n g e r p:F i r s t a p p r o v a l[J].D r u g s,2021,81(12):1445-1450.[7]J I MÉN E Z-O R T I G O S A C,P E R E Z W B,A N G U L O D,e ta l.D e n o v o a c q u i s i t i o n o f r e s i s t a n c e t o S C Y-078i n C a n d i d ag l a b r a t a i n v o l v e s F K S m u t a t i o n s t h a t b o t h o v e r l a p a n d a r ed i s t i n c t f r o m t h o se c o nf e r r i ng e chi n o c a n d i n r e s i s t a n c e[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2017,61(9):e00833-17.[8]周迅,杨帆.研发中的抗真菌新药[J].中国感染与化疗杂志,2022,22(4):496-500.[9]G A R C I A-R U B I O R,D E O L I V E I R A H C,R I V E R A J,e ta l.T h e f u n g a l c e l l w a l l:C a n d i d a,C r y p t o c o c c u s,a n d A s-p e r g i l l u s s p e c i e s[J].F r o n t M i c r o b i o l,2019,10:2993.㊃255㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6D O I:10.3389/f m i c b.2019.02993.[10] L A T GÉJ P.T h e c e l l w a l l:a c a r b o h y d r a t e a r m o u r f o r t h ef u ng a l c e l l[J].M o l M i c r o b i o l,2007,66(2):279-290.[11]S C O R N E A U X B,A N G U L O D,B O R R O T O-E S O D A K,e ta l.S C Y-078i s f u n g i c i d a l a g a i n s t C a n d i d a s p e c i e s i n t i m e-k i l l s t u d i e s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2017,61(3):e01961-16.[12] P E R L I N D S.R e s i s t a n c e t o e c h i n o c a n d i n-c l a s s a n t i f u n g a ld r u g s[J].D r u g Re s i s t U p d a t,2007,10(3):121-130.[13] WA L K E R S S,X U Y,T R I A N T A F Y L L O U I,e t a l.D i s-c o v e r y o f a n o v e l c l a s s o f o r a l l y a c t i v e a n t i f u n g a l b e t a-1,3-D-g l u c a n s y n t h a s e i n h i b i t o r s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e-m o t h e r,2011,55(11):5099-5106.[14] WR I N G S A,R A N D O L P H R,P A R K S,e t a l.P r e c l i n i c a lp h a r m a c o k i n e t i c s a n d p h a r m a c o d y n a m i c t a r g e t o f S C Y-078,a f i r s t-i n-c l a s s o r a l l y a c t i v e a n t i f u n g a l g l u c a n s y n t h e s i s i n h i b-i t o r,i n m u r i n e m o d e l s o f d i s s e m i n a t e d c a n d i d i a s i s[J].A n-t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2017,61(4):e02068-16.[15] L A R K I N E L,L O N G L,I S HAM N,e t a l.A n o v e l1,3-b e t a-d-g l uc a n i n h i b i t o r,i b r e x a f u n g e r p(f o r m e r l y S C Y-078),s h o w s p o t e n t a c t i v i t y i n t h e l o w e r p H e n v i r o n m e n t o f v u l v o-v a g i n i t i s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2019,63(5): e02611-18.[16] A Z I E N,A N G U L O D,D E H N B,e t a l.O r a l i b r e x a f u n-g e r p:a n i n v e s t i g a t i o n a l a g e n t f o r t h e t r e a t m e n t o f v u l v o v a g-i n a l c a n d i d i a s i s[J].E x p e r t O p i n I n v e s t i g D r u g s,2020,29(9):893-900.[17] N U N N A L L Y N S,E T I E N N E K A,A N G U L O D,e t a l.I n v i t r o a c t i v i t y o f i b r e x a f u n g e r p,a n o v e l g l u c a n s y n t h a s ei n h i b i t o r a g a i n s t C a n d i d a g l a b r a t a i s o l a t e s w i t h F K S m u t a-t i o n s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2019,63(11): e01692-19.[18]J I MÉN E Z-O R T I G O S A C,P A D E R U P,MO T Y L M R,e ta l.E n f u m a f u n g i n d e r i v a t i v e MK-3118s h o w s i n c r e a s e d i nv i t r o p o t e n c y a g a i n s t c l i n i c a l e c h i n o c a n d i n-r e s i s t a n t C a n d i d as p e c i e s a n d A s p e r g i l l u s s p e c i e s i s o l a t e s[J].A n t i m i c r o b A-g e n t s C h e m o t h e r,2014,58(2):1248-1251.[19] MA R C O S-Z AM B R A N O L J,G M E Z-P E R O S A N Z M,E S C R I B A N O P,e t a l.T h e n o v e l o r a l g l u c a n s y n t h a s e i n-h i b i t o r S C Y-078s h o w s i n v i t r o a c t i v i t y a g a i n s t s e s s i l e a n dp l a n k t o n i c C a n d i d a s p p[J].J A n t i m i c r o b C h e m o t h e r, 2017,72(7):1969-1976.[20] P E T R A I T I S V,P E T R A I T I E N E R,K A T R A G K O U A,e ta l.C o mb i n a t i o n t h e r a p y w i t h i b r e x a f u n g e r p(f o r m e r l y S C Y-078),a f i r s t-i n-c l a s s t r i t e r p e n o i d i n h i b i t o r o f(1ң3)-β-d-g l u c a n s y n t h e s i s,a n d i s a v u c o n a z o l e f o r t r e a t m e n t o f e x p e r i-m e n t a l i n v a s i v e p u l m o n a r y a s p e r g i l l o s i s[J].A n t i m i c r o b A-g e n t s C h e m o t h e r,2020,64(6):e02429-19.[21] WR I N G S,MU R P H Y G,A T I E E G,e t a l.L a c k o f i m p a c tb y S C Y-078,a f i r s t-i n-c l a s s o r a l f u n g i c id a l g l u c a n s y n t h a s ei n h i b i t o r,o n t h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f r o s i g l i t a z o n e,a s u b-s t r a t e f o r C Y P4502C8,s u p p o r t s t h e l o w r i s k f o r c l i n i c a l l y r e l e v a n t m e t a b o l i c d r u g-d r u g i n t e r a c t i o n s[J].J C l i n P h a r-m a c o l,2018,58(10):1305-1313.[22] WR I N G S,MU R P H Y G,A T I E E G,e t a l.C l i n i c a l p h a r-m a c o k i n e t i c s a n d d r u g-d r u g i n t e r a c t i o n p o t e n t i a l f o r c o a d-m i n i s t e r e d S C Y-078,a n o r a l f u n g i c i d a l g l u c a n s y n t h a s e i n-h i b i t o r,a n d t a c r o l i m u s[J].C l i n P h a r m a c o l D r u g D e v,2019,8(1):60-69.[23] N Y I R J E S Y P,S C HW E B K E J R,A N G U L O D A,e t a l.P h a s e2r a n d o m i z e d s t u d y o f o r a l i b r e x a f u n g e r p v e r s u s f l u-c o n a z o l e i n v u l v o v a g i n a l c a nd i d i a s i s[J].C l i n I n fe c t D i s,2022,74(12):2129-2135.[24]S C HW E B K E J R,S O B E L R,G E R S T E N J K,e t a l.I b r e x-a f u n g e r p v e r s u s p l a c eb o f o r v u l v o v a g i n a l v a n d i d i a s i s t r e a t-m e n t:a p h a s e3,r a n d o m i z e d,c o n t r o l l e d s u p e r i o r i t y t r i a l(V A N I S H303)[J].C l i n I n f e c t D i s,2022,74(11): 1979-1985.[25]S O B E L R,N Y I R J E S Y P,G H A N N O UM M A,e t a l.E f f i-c a c y a nd s a fe t y of o r a l i b r e x a f u ng e r p f o r th e t r e a t m e n t o f a-c u t e v u l v o v a g i n a l c a nd i d i a s i s:a g l o b a l p h a s e3,r a n d o m i se d,p l a c e b o-c o n t r o l l e d s u p e r i o r i t y s t u d y(V A N I S H306)[J].B J O G,2022,129(3):412-420.[收稿日期]2022-10-01[本文编辑]卫凤莲㊃355㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6。

白色念珠菌和抗真菌药物的研究白色念珠菌与抗真菌药物的研究白色念珠菌属于真菌，常在土壤、水土界限、人和动物的皮肤上生长。

它可以引起感染，尤其是免疫力低下的人士。

而抗真菌药物则是用来治疗真菌感染的药物。

本文就介绍一下白色念珠菌和抗真菌药物的研究进展。

一、对白色念珠菌的研究1.1 白色念珠菌的分类白色念珠菌主要分为三种：Candida albicans，Candida glabrata和Candida tropicalis。

C.albicans是最常见的白色念珠菌，占所有念珠菌感染的50-70%，而C.glabrata和C.tropicalis的感染率分别为10%和5%。

1.2 白色念珠菌的感染白色念珠菌感染主要出现在口腔、消化道、生殖器、呼吸系统和血液中。

此外，患者的免疫力低下，如癌症、骨髓移植、器官移植、HIV、长期使用激素等，也容易感染白色念珠菌。

1.3 白色念珠菌的研究进展目前，白色念珠菌对于抗真菌药物的抗药性越来越普遍。

因此，科学家们加大了对白色念珠菌的研究力度，并且发现了许多新的治疗方法。

例如，利用生物信息学技术，科学家们通过分析白色念珠菌基因组和蛋白质组，发现了很多潜在的抗菌药物靶点。

除此之外，利用技术手段对白色念珠菌进行高通量筛选，也发掘出了一些具有抗真菌活性的化合物。

二、对抗真菌药物的研究2.1 抗真菌药物的分类根据各自的机理，抗真菌药物可以分为四类：聚酮类（如氟康唑、伊曲康唑）；聚酰胺类（如阿莫罗芬）；抗代谢物类（如氟胞嘧啶、大环内酯类药物）；抗病毒药物（如福司他滨）。

2.2 抗真菌药物的研究进展由于白色念珠菌的抗药性迅速增加，抗真菌药物的研究非常重要。

近年来，科学家们对抗真菌药物进行了广泛的研究，目前已有许多新的抗真菌药物处于开发中或已进入临床试验阶段。

其中，包括三嗪类化合物、卡泊芬净和伐昔洛韦等药物。

2.3 抗真菌药物的副作用抗真菌药物虽然可以有效地治疗真菌感染，但是它们也存在一些副作用，如肝脏损伤、胃肠不适、头痛、过敏反应等。

人类念珠菌感染的遗传学研究进展暴芳芳;刘红;张福仁【摘要】念珠菌是真菌中最常见的条件致病菌，在机体免疫功能低下时可发病，但临床观察发现在一些无免疫缺陷疾病的人群中也可发生严重的念珠菌感染，因此，推测这种疾病可能与遗传缺陷相关。

本文对近年来人类念珠菌感染遗传学研究进行综述。

%Candida is an important opportunistic pathogen, which can cause severe mucosal or systemic in-fections in immunocompromised hosts. However, some articles reported that Candida infections occur in pa-tients with no immunodeficiency diseases and the speculation of the genetic background of Candida infections was emphasized. The update of the genetic susceptibility to Candida infections was reviewed in this article.【期刊名称】《中国麻风皮肤病杂志》【年(卷),期】2016(032)005【总页数】4页(P317-320)【关键词】念珠菌;遗传易感性【作者】暴芳芳;刘红;张福仁【作者单位】山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022;山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022;山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022【正文语种】中文近年来, 真菌感染性疾病的发病率和病死率不断上升，成为临床关注的焦点，其中念珠菌为临床常见的真菌病原体,是一种典型的条件致病菌，占侵袭性真菌感染40%～70%，病死率达30%～60%[1]。

白色念珠菌的生物膜及耐药机制的研究进展摘要：白念珠菌是最常见的与免疫和医学受损患者的生物膜形成有关的真菌，现在已经确定生物膜的形成是念珠菌病期间的一个主要毒力因子。

白念珠菌生物膜的形成是一个高度调控和协调的过程。

白色念珠菌引起的念珠菌病可表现为皮肤、粘膜或深层器官感染，对人体的危害极大。

白色念珠菌的主要治疗药物为唑类，但同时其对唑类药物的耐药性最严重，研究其耐药机制对于白色念珠菌的治疗有很大意义。

关键字：白色念珠菌；致病方式；耐药机制念珠菌属是共栖物种，因此是正常人类菌群的一部分，分布于皮肤、胃肠道和生殖道。

然而，念珠菌也可在易感患者中引起各种感染，包括老年患者、住院患者或免疫抑制患者。

侵袭性念珠菌感染是全球最常见的真菌感染之一。

据报道，念珠菌是导致医疗相关感染的主要原因之一。

在不同的念珠菌属中，白色念珠菌是最常见的临床菌种。

念珠菌病有多种临床表现，从无生命威胁的浅表皮肤粘膜感染到与念珠菌病相关的毁灭性侵袭性疾病[1]。

1.白色念珠菌的生物膜白念珠菌生物膜的发育过程可分为四个主要阶段：粘附、增殖、成熟和扩散。

在早期粘附阶段，酵母细胞附着在材料表面，形成一层基底，将生物膜固定在表面。

随后是增殖阶段，其特征是丝状化的开始，导致菌丝和假菌丝细胞的出现，这些细胞在整个生物膜发育过程中继续伸长，形成一个复杂的网络，有助于生物膜的整体稳定性。

在随后的成熟阶段，菌丝支架被包裹在一层由自产的外聚合物质（EPS）组成的毯子中，这些物质基本上起到粘合剂的作用，将整个生物膜结构固定在一起[2]。

生物膜形成的整个过程在分子水平上受到高度调控。

在过去的十年中，分子研究已经开始揭示白念珠菌生物膜生长模式下的信号传导过程。

早期研究表明，在白色念珠菌生物膜的形成过程中，形态发生转变、粘附相互作用和群体感应起着关键作用。

米切尔小组的开创性工作开始剖析单个基因/蛋白质对生物膜形成和维持的贡献，从而确定了参与生物膜形成的关键转录因子和粘附素。

白色念珠菌致病相关基因研究进展白色念珠菌是一种条件致病菌，为明确白色念珠菌的致病机理及为临床防治白色念珠菌感染提供依据，有必要深入研究白色念珠菌致病相关基因。

白色念珠菌出现多种致病相关基因，本文简要概述目前正研究的几种白色念珠菌致病相关基因。

标签：白色念珠菌；致病性；基因白色念珠菌是一种寄生在人体黏膜及体表潮湿部位的正常菌群，同时又是一种条件致病菌。

当人体微环境改变、生态平衡遭到破坏时，白色念珠菌可过度增殖或出现毒力变化等，导致许多与其相关的疾病。

近年，白色念珠菌的感染明显上升，威胁人类健康，了解白色念珠菌的致病性，对临床防治白色念珠菌感染十分必要。

本文简要介绍几种白色念珠菌致病相关基因的研究情况。

1 HWP1基因白色念珠菌菌丝壁蛋白1（Hyphae wall protein1，HWP1）基因，是白色念珠菌感染机体时在粘附机体上皮细胞，侵入机体过程中重要基因之一。

HWP1基因编码的菌丝壁蛋白1（Hwp1）具有调节菌体形态改变，影响生物膜生长发展，尤其对牙管、菌丝的形成有重要作用[1，2]。

此外Hwp1蛋白还与蛋白酶的活性、丝状形成的发生，及充当了在白色念珠菌与机体之间载体的作用[3]；与白色念珠菌的毒性及耐药性皆相关。

2 ALS基因ALS（agglutinin-like sequence）基因，即凝集素样序列基因，是一个有8个基因构成的基因家族，编码一类白色念珠菌表面凝集素样糖蛋白（Alsp）。

Alsp 是一种粘附素，具有粘附功能，还可以结合人类细胞和其他微生物，有引起混合感染的可能。

其中，ALS1-4基因编码产物影响牙管和菌丝的形成生长，ALS5-7和ALS9基因与白色念珠菌的芽生孢子相关；ALS基因表达受菌体形态、生长阶段及培养基类型等的影响，有些还有结构差异；增强了白色念珠菌在机体生长繁殖的能力[4-6]。

3 EFG1基因白色念珠菌的生物学特性有一个显著特征是其有酵母、假菌丝和菌丝的生长方式。

耳念珠菌感染
耳念珠菌是一种真菌感染，通常在暖湿的环境中繁殖。

它可能会导致外耳道感染和中耳炎等症状。

以下是有关耳念珠菌的症状、预防和治疗新进展的信息：
症状：耳念珠菌感染可能会导致耳道瘙痒、疼痛、发红、干燥、脱皮和耳垢增多等症状。

在严重情况下，可能会影响听力，并导致头晕和恶心。

预防：尽量避免让耳朵处于潮湿的环境中，避免使用棉花棒清洁耳道，经常更换耳机和耳塞等物品，并保持耳朵干燥和卫生是预防耳念珠菌感染的关键。

治疗新进展：目前，针对耳念珠菌感染的治疗主要是使用外用抗真菌药物如克霉唑或盐酸氟康唑。

同时，也要保持耳朵干燥并避免再次感染。

研究表明，一些天然抗真菌物质如茶树油、蒜汁和姜黄素等也可能对耳念珠菌感染有一定的疗效。

但是，需要进行更多的研究来确定这些天然物质的疗效和剂量。

总之，耳念珠菌感染是可以治疗的，关键是尽早发现和治疗，并采取必要的预防措施。

白色念珠菌感染治疗方法的研究进展摘要：随着近些年医疗手段与诊治方法的不断升级，延长了许多危重病患的生存时间，使免疫力低下人群的数量不断增加，而白色念珠菌作为机会致病菌，其感染率和致死率正在逐年上升。

目前，针对白色念珠菌感染的治疗常用氯已定、氟康唑和棘白菌素等抗真菌药物，但药物本身具有较高的毒性而且难以根治感染。

随着抗真菌药物的长期使用，白色念珠菌逐渐产生了耐药性。

由于有效抗真菌药物的缺乏和耐药真菌菌株的出现，白色念珠菌感染已成为一项严重威胁人们健康的全球公共卫生问题，世界迫切需要有效的新型治疗方法。

本篇文章将对新型抗白色念珠菌药物的研发进展进行综述，以推动相关研究的进一步深入。

关键词：白色念珠菌；抗真菌药物；生物膜；1.引言白色念珠菌（candida albicans）是一种常见于人类微生物群的机会性致病菌，在因器官移植、癌症化疗、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或植入医疗器械引起的菌群失调或免疫功能低下的人群身上会引起严重的感染性疾病，感染位置广泛，包括口腔、皮肤、泌尿生殖道和中枢神经系统等。

在世界范围内，念珠菌病以其在植入物及组织的碎片等惰性表面上和其他真菌或细菌形成复杂的生物膜结构而闻名。

其生物膜结构对现有的抗真菌药物有很强的耐药性，所以通常要用高剂量的抗真菌药物来治疗感染，但高剂量抗真菌药物又会导致许多的并发症和肾脏、肝脏的损伤。

因此，真菌感染极难根治，极易复发。

由于现有治疗方法的局限性以及病原体对抗真菌药物的耐药性不断增加，迫切需要新的治疗方法来降低白色念珠菌病的高发病率和死亡率。

1.研究进展白色念珠菌是感染率最高，致病性最强的念珠菌。

然而，白色念珠菌细胞对现有的几乎所有抗真菌药物产生不同的多重耐药机制。

因此，迫切需要寻找新的防治白色念珠菌病的策略。

1.光动力疗法光动力疗法（PDT），是基于可见光和无毒的光敏剂相互作用的一种新兴疗法。

当光敏剂被特定波长的光激活后，可以与微生物周围环境中的氧气发生反应，生成有毒的单线态氧和活性氧（ROS），通过非特异性靶向效应迅速造成细胞损伤和死亡；碘化钾可以显著增强光动力疗法对白色念珠菌的杀伤作用。

㊃综述㊃耳念珠菌感染治疗的研究进展侯千姗张大志阎澜(海军军医大学药学院,上海200433)ʌ摘要ɔ耳念珠菌(C a n d i d a a u r i s)是近二十年来被发现的一种新型念珠菌,对唑类㊁多烯类㊁棘白菌素类和核苷类似物等抗真菌药物表现出多重耐药㊂它自1996年于韩国首次出现以来,已经在国外引起多次爆发性流行感染,在我国则于2018年被首次报道㊂耳念珠菌具有较高致死率,给人类健康带来巨大威胁,成为近年来医学真菌研究的热点之一㊂该文从耳念珠菌的感染流行病学㊁生物学特性等方面入手,着重论述其治疗药物和耐药机制,并对我国近5年耳念珠菌的研究情况进行总结㊂ʌ关键词ɔ耳念珠菌;多重耐药性;抗真菌药物ʌ中图分类号ɔ R519.3ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0570-07耳念珠菌(C a n d i d a a u r i s)是近二十年来发现的一种新型念珠菌,因其对四大类抗真菌药物的多重耐药性和较高致死率而被称为 超级真菌 ,并成为第1个被世界卫生组织列为 全球公共健康威胁 的真菌㊂它曾在国外引起多次爆发性流行感染,在我国于2018年被首次报道[1]㊂本文从耳念珠菌的感染流行病学㊁生物学特性等方面入手,着重论述其治疗药物和耐药机制,并对我国近5年耳念珠菌的研究情况进行总结㊂1耳念珠菌感染的流行病学概况耳念珠菌自1996年在韩国首次出现[2]㊁2009年在日本首次被鉴定和报道[3]以来,截止2021年12月31日,全球除南极洲之外的六大洲,共计47个国家报道了耳念珠菌感染病例[4],其在美国㊁印度等国较为频发㊂全球部分耳念珠菌感染情况见表1㊂经跨国研究分析,多数感染者进行过开放性手术,接触过留置体内的器械,进入过特护病房[7],接受过抗真菌药物的治疗㊂据调查显示,耳念珠菌感染患者的死亡率为30%~60%[8],但多数患者均患有各类严重的基础疾病,不能排除此类因素导致死亡的可能性㊂基金项目:国家自然科学基金资助项目(82173786,82173867);上海市科技创新行动计划国际科技合作项目(21430713000)作者简介:侯千姗,女(汉族),本科在读.E-m a i l:i c e y_73@126.c o m 通信作者:阎澜,E-m a i l:y l a n20001228@s i n a.c o m;张大志,E-m a i l:z d z h a n g_y j h x@s mm u.e d u.c n 2耳念珠菌的生物学特性2.1外形特征耳念珠菌为子囊菌亚门新种酵母,单个细胞直径约5μm㊂其形状可随温度的变化而改变,多数在25ħ㊁37ħ时呈卵圆形,40ħ时呈圆形[1]㊂耳念珠菌可为多核细胞,从而具有分化为菌丝的潜力[9]㊂2.2培养特点耳念珠菌可生长于沙堡弱葡萄糖琼脂培养基(S D A)[10]和酵母浸出粉胨葡萄糖培养基(Y P D)[10],在某些极端条件下也可生长,如50%的葡萄糖溶液或10%氯化钠和5%葡萄糖的混合溶液[3],其耐盐性较强㊂耳念珠菌在p H为2~10的条件下均可生长,所适应的酸碱性较为广泛,最适p H为5~7[10],最适生长温度为37~40ħ[3]㊂培养过程中,耳念珠菌不产生淀粉,无尿素酶活性[3],即无法利用尿素供能㊂念珠菌的重要特征之一是形态可塑性㊂耳念珠菌存在3种不同的细胞形态,为典型酵母态㊁成丝能力酵母态(f i l a m e n t a t i o n-c o m p e t e n t y e a s t, F C)和菌丝态㊂在小鼠体内培养时,耳念珠菌呈菌丝态,提取至体外后在30ħ生长2d,在25ħ生长5d,可转化为毒性较小的酵母态[11]㊂3耳念珠菌感染的治疗药物现今,用于真菌感染的治疗药物主要是唑类㊁㊃075㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6表1部分耳念珠菌感染情况[5-7]T a b.1S o m e c a s e s o f C a n d i d a a u r i s i n f e c t i o n[5-7]患者年龄性别病史经停地治疗经历是否使用抗真菌药是否死亡印度洋区域1号76岁女慢性淋巴白血病㊁慢性心脏衰竭在毛里求斯度假6周使用导尿管否否印度洋区域2号36岁男阵发性睡眠性血红蛋白尿症(单克隆抗体治疗),大脑静脉血栓伴颅内高压无旅游史使用导尿管是是印度洋区域3号30岁男慢性酗酒引起的肺炎无近期旅行使用导尿管否否印度洋区域4号83岁男无基础疾病在印度和沙特阿拉伯度假1个月使用导尿管是否美国1号30天女早产儿㊁脓毒血症进入过I C U无是否美国2号21岁男创伤后腹腔内感染进入过I C U剖腹术是是美国3号13天女早产儿,脓毒血症㊁结肠闭锁进入过I C U剖腹术是否美国4号72岁女心房肿瘤进入过I C U黏液瘤切除术是是美国5号17天男脓毒血症进入过I C U剖腹术是否美国6号40岁男格巴二氏综合征㊁呼吸器相关肺炎进入过I C U无是是美国7号23天女早产儿,脓毒性休克进入过I C U无是是美国8号18天男早产儿,脓毒血症进入过I C U无是否美国9号2天男小肠闭锁㊁先天性心脏病进入过I C U剖腹术是是美国10号12天男新生儿缺血缺氧性脑病㊁新生儿脓毒血症㊁坏死性小肠结肠炎进入过I C U剖腹术是是美国11号11天男新生儿,坏死性小肠结肠炎㊁脓毒血症(回肠造口术后)进入过I C U剖腹术是是美国12号29岁男脓毒血症(小肠穿孔后)进入过I C U剖腹术是是美国13号18天女新生儿,脓毒血症㊁先天性腹壁缺损进入过I C U剖腹术是是美国14号48岁男脓毒血症,食道癌进入过I C U胸廓切开术是否美国15号14岁女脓毒性休克进入过I C U无是是美国16号10天女新生儿,脓毒血症㊁肺炎㊁新生儿缺血缺氧型脑病进入过I C U无是是美国17号60天女脓毒血症㊁脑膜突出㊁先天性脑积水㊁脑室炎进入过I C U中枢神经系统手术是是美国18号30天男新生儿,呼吸窘迫综合征进入过I C U无是是科威特1号27岁女慢性肾衰竭㊁脓毒性休克㊁纤毛不动综合征㊁支气管扩张㊁鼻窦炎/无是是注:I C U=i n t e n s i v e c a r e u n i t y.多烯类㊁棘白菌素类㊁核苷类似物㊂下文对这4种药物及其他可能的治疗方法展开分析㊂3.1唑类药物唑类药物分为咪唑类和三唑类,可抑制羊毛甾醇14-α-去甲基酶基因(E R G11基因)的表达,从而限制麦角甾醇的生物合成[12-13]㊂氟康唑是最为广泛使用的三唑类抗真菌处方药,约90%[14]耳念珠菌都对其具有耐药性,最低抑菌浓度(M I C)超过64μg/m L[15]㊂E R G11基因突变是耳念珠菌的耐药性产生的重要原因,常见突变位点有Y132F㊁K143R㊁F126L㊂这3种突变的发生具有一定的地域性, Y132F多发于委内瑞拉,K143R常见于印度和巴基斯坦,F126L则在南非较为普遍[16]㊂3种突变各有其不同的作用机制㊂Y132位于羊毛甾醇14-α-脱甲基酶的催化面,因此Y132F突变导致氟康唑㊃175㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6和E r g11p不能正常识别与结合㊂原血红素(h e m e)可能参与P450还原酶的作用过程,而K143在D N A上位于原血红素基因附近,K143R 突变可能影响原血红素的催化效率㊂F126残基位于配体通道蛋白附近,修饰该残基会干扰甾醇脱甲基酶抑制剂进入胞内㊂当发生F126L突变,通道蛋白作用异常,甾醇脱甲基酶受到抑制,于是麦角甾醇的浓度降低[13]㊂对于白念珠菌,E R G11的过表达也会导致耐药[17],在耳念珠菌中是否有此效果,仍有待研究㊂艾沙康唑㊁伊曲康唑㊁泊沙康唑会和甾醇脱甲基酶的其他残基结合,不受以上3种基因突变的影响,因此可作为治疗耳念珠菌的一种选择[13]㊂第二,真菌细胞膜上外排泵的过表达也是耳念珠菌对唑类产生耐药性的原因之一㊂主要的外排泵有A T P结合盒基因超家族(A B C)和易化扩散载体超家族(M F S)㊂C D R1和C D R2的表达产物同属于A B C,敲除C D R1基因会导致耳念珠菌耐药性减弱4~8倍,敲除C D R2基因则影响较小[18]㊂转录因子T a c1在耳念珠菌中以两个串联的副本(t w o t a n d e m c o p i e s)形式出现,可以抑制C D R1和C D R2基因的高表达[19],从而增强耐药性㊂第三,H s p90在细胞对药物的应激反应中可以稳定关键的调节因子 钙调神经磷酸酶[20],从而抑制白念珠菌和耳念珠菌从酵母态转化为菌丝态,同时抑制麦角甾醇的合成,使耐药性加强[21]㊂此外,耳念珠菌的生物被膜可使其具有短期的耐药性㊂生物被膜是附着在有机体表面的一层微生物群体,包含多种大分子,具有较强的免疫防御作用㊂在生物被膜形成后,4h内咪康唑对耳念珠菌的M I C升高16倍(从1μg/m L至16μg/m L),12h内升高64倍(从1μg/m L至64μg/ m L)[22]㊂3.2多烯类药物据统计[14],有30%的耳念珠菌对多烯类药物敏感度较低㊂多烯类药物可以在细胞膜外形成聚合物,与磷脂双分子层中的麦角甾醇结合,在细胞膜上形成亲水通道,破坏真菌的细胞膜,导致胞质内容物外泄[14,23]㊂两性霉素B为典型的多烯类药物㊂耳念珠菌对多烯类的耐药主要存在以下几种相关因素:第一,在麦角甾醇生物合成通路上,多数具有耐药性的耳念珠菌存在5个基因的过表达,分别是M V D㊁E R G1㊁E R G2㊁E R G6㊁E R G13㊂它们的表达产物会改变细胞膜中甾醇的组分,从而影响细胞膜的稳定性[19]㊂第二,单核苷酸多态性(s i n g l e n u c l e o t i d e p o l-y m o r p h i s m,S N P)是单个核苷酸变异所引起的D N A序列多态性,是可遗传变异中最常见的一种㊂耳念珠菌中部分S N P与两性霉素B耐药性有极大关联,存在于下列5个基因座(g e n o m e l o c i):u t g4_ 968953(T/C)㊁u t g5_821828(C/T)㊁u t g4_160118 (G/A)㊁u t g4_352365(G/A)㊁u t g3_385439(G/A)㊂其中,u t g5_821828(C/T)突变使转运因子上的丝氨酸变为天冬酰胺,u t g4_968953(T/C)突变使膜转运蛋白上的异亮氨酸变为苏氨酸[24],另外3种突变机制未明㊂耳念珠菌的生物被膜也有抵抗两性霉素B的作用,可使得两性霉素B对耳念珠菌的M I C在生物被膜成熟后12h增大1倍(从2μg/m L至4μg/ m L),24h后不再增加[22]㊂3.3棘白菌素类药物棘白菌素类是(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂类的抗真菌药,包括卡泊芬净㊁米卡芬净㊁阿尼芬净等㊂全球范围内,对棘白菌素类具有耐药性的耳念珠菌约占3.8%[25],在美国发现的所有耳念珠菌均对米卡芬净敏感[26]㊂因此,棘白菌素类已成为现阶段针对此类疾病的一线药物㊂由于研究样本偏少,关于耳念珠菌对棘白菌素类的耐药机制,各方研究者说法较为统一㊂F K S 属于(1,3)-β-葡聚糖合成酶基因家族,对维持真菌细胞壁有重要作用㊂多数念珠菌对棘白菌素类的耐药性来源于F K S的突变,其破坏酶和药物的正常结合㊂据报道,有5种F K S的突变通过基因检测被识别鉴定,分别是F635Y[27]㊁R1354S[27]㊁F635L[27]㊁S639F[27-28]㊁S639P[25],前两者在小鼠体内引起较为显著的耐药性,F635L㊁S639F的效果中等[29]㊂与耐药性相关的突变存在2段高发区域(H S1㊁H S2),在H S1内的S636(相当于白念珠菌的S645)处发生的突变产生的耐药性最强[25]㊂此外,研究表明卡泊芬净也可导致外泌体(e x-t r a c e l l u l a r v e s i c l e,E V)的增多㊂E V介导R N A在真菌细胞间的交流,比如不同株隐球菌间可发生毒性的传递转移[28]㊂这是否会成为新型药物研究的突破点,仍待更多探索㊂㊃275㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.63.4核苷类似物目前有关核苷类药物的抗真菌作用研究较少,主要是5-氟胞嘧啶(5-f l u c y t o s i n e,5-F C)应用于念珠菌和隐球菌的临床治疗㊂已知基因F C Y2㊁F C Y1㊁F U R1与5-F C的吸收和转化过程相关,其突变可引起耳念珠菌耐药[30]㊂另有研究也证实F U R1基因的突变可引发耳念珠菌对5-F C产生耐药性,发生F211I氨基酸替换[14,31],引起苯丙氨酸变为异亮氨酸[31]㊂此外,敲除C g F P S1基因和C g F P S2基因会引起光滑念珠菌对5-F C的敏感度上升[30]㊂真菌对5-F C的耐药性可以在用药后迅速形成,这使得5-F C多数时候参与两性霉素B㊁三唑类的联合用药,很少单独施加[30]㊂3.5其他药物对于耳念珠菌感染的治疗,许多新型药物正处于研发当中㊂比如葡聚酶合成酶抑制剂I b r e x a-f u n g e r p(S C Y-078)[29]㊁糖基磷脂酰肌醇的合成抑制剂F o s m a n o g e p i x(A P X001)[32]等㊂4我国近五年耳念珠菌相关的研究(2018 2022) 4.1流行病学2018年,北京大学人民医院对1名患有高血压和肾病综合征的76岁女性进行肺泡灌洗术,在其肺泡灌洗液中检测到耳念珠菌的存在㊂这是耳念珠菌首次在中国境内出现㊂此菌株被命名为B J C A001,它具有多种表现型,对氟康唑㊁两性霉素B㊁卡泊芬净㊁C u S O4均敏感,其毒性在蜡螟和小鼠的体内弱于白念珠菌[1]㊂同年,沈阳报道15名耳念珠菌感染病例[33]㊂2018年6月,北京再次报道2名耳念珠菌感染病例,发现它们与来自沈阳的耳念珠菌高度相似[34]㊂此后,我国又陆续发现多起耳念珠菌的感染病例㊂2021年,北京将最新发现的耳念珠菌命名为B J C A002,与B J C A001进行生物学和基因组的对比研究[35]㊂2021年,香港报道19名耳念珠菌感染病例,并对检测到的耳念珠菌进行基因测序,发现多处基因突变,部分突变与之前的报道吻合[33]㊂2022年,厦门也检测出1名耳念珠菌感染者[36]㊂除2018年发现的B J C A001属于南亚支之外,我国所有耳念珠菌均属于南非支[36-37],他们在毒力因子㊁药敏分析等方面具有显著差异[36]㊂在中国,耳念珠菌多见于北方,正逐渐向南方扩散,并且约有86.11%[38]的菌株具有多种感染类型㊂4.2耳念珠菌鉴定近5年,我国尝试多种方式,提升鉴定耳念珠菌及其他念珠菌的准确性㊂在传统的实验室中,耳念珠菌㊁希木龙念珠菌(C a n d i d a h a e m u l o n i i)㊁拟黑马朗念珠菌(C a n d i d a d u o b u s h a e m u l o n i i)难以区分㊂A u t o f M S1000和V i t e k M S是两种飞行质谱仪系统(MA L D I-T O F s y s t e m),它们对耳念珠菌的识别准确率高达100%㊂但总体而言,A u t o f M S1000比V i t e k M S准确率更高,尤其是在罕见微生物的识别方面[39]㊂MA L D I-T O F M S可以鉴别耳念珠菌和克柔念珠菌,其中识别耳念珠菌的正确率达89.28%[40]㊂A P I I D32C系统[41]㊁C H R OM a g a r C a n d i d a P l u s显色培养基[42]㊁新型多重终点P C R[43]㊁新型多路实时定量P C R[44]均可用于鉴别耳念珠菌,且保持极高准确率㊂通过等位基因特异性分子信标和按照不对称P C R的D N A 曲线分析,可以完成一个双联E R G11实验和一个单一F K S1H S1实验,从而在2h内,识别出最显著的耐药相关突变基因,正确率达100%[45]㊂4.3耐药机制探究在基因方面的研究中,我国学者发现多种因素可导致耳念珠菌的耐药性㊂转录分析表明,相比敏感型耳念珠菌,耐药型有453个基因活性下降,541个基因表达上调,包括麦角甾醇外排泵合成基因㊁H s p相关基因等[46]㊂基因测序发现多处新型突变,比如在E R G11基因上发生Y501H㊁I466M突变,在E R G10基因上发生R278H突变,这些突变与耳念珠菌对氟康唑㊁米卡芬净㊁两性霉素B的耐药性相关[47]㊂在耳念珠菌的菌丝态中存在一种突变,可以导致较长的非编码R N A的断裂,它辅助耳念珠菌完成和抗真菌药㊁H2O2等的反应,对维持耳念珠菌的毒性至关重要[48]㊂在部分对氟康唑具有耐药性的耳念珠菌内,还可以检测出一条额外的染色体V,它可导致大量耐药相关的基因表达上调[49]㊂4.4治疗方法我国学者研究多种药物使用方法治疗耳念珠菌,发现唑类与某些药物的结合可以使其效力增强,如同时施加氯已定和氟康唑[50]㊁唑类和A Z D8055[51]或磺胺甲恶唑(s u l f a m e t h o x a z o l e)㊁伏立康唑和伊曲康唑[52]等㊂蒿甲醚可以扰乱外排泵P d r5p的作用,使氟康唑在胞内累积,因此蒿甲醚与氟康唑联合用药对耳念珠菌具有较强的抑制作㊃375㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6用[53]㊂在体外,米诺环素单独用药可以杀死80%的耳念珠菌,结合唑类药物后也有良好的抑菌效果㊂相同试剂在体内施加,效果却大幅度下降[54]㊂2020年,我国成为世界首个检测米替福斯对耳念珠菌的作用的国家,发现米替福斯和两性霉素B联合用药可以使得耳念珠菌对两性霉素B的M I C显著减小[55]㊂此外,我国报道自组装的蛋白磷脂体系统可以纯化并表达来自耳念珠菌的重组交替氧化酶(a l-t e r n a t i v e o x i d a s e,A O X)㊂A O X促进真菌耐药性的产生,但在人体中并不存在,因而成为一个理想的治疗靶点[56]㊂光动力可以使耳念珠菌的生物膜失活,因此抗微生物光动力疗法(a n t i m i c r o b i a l p h o t o d y n a m i c t h e r a p y)也成为可能的治疗手段之一㊂5小结耳念珠菌是一种是多重耐药菌株,基因突变频发,致死率高,带给世界全新挑战㊂然而,现在用于治疗耳念珠菌的药物仍然比较局限和传统,免疫抑制药物㊁广谱类抗真菌药的使用可能导致耳念珠菌感染的加重,更多新型治疗手段亟须研发㊂目前,耳念珠菌在中国的感染病例正在逐年增多,但无聚发性感染,虽不必受美国㊁印度等主要流行地区的恐慌所影响,但是仍需警惕,防患于未然㊂参考文献[1]WA N G X,B I N G J,Z H E N G Q,e t a l.T h e f i r s t i s o l a t e o fC a n d i d a a u r i s i n C h i n a:c l i n i c a l a n d b i o l o g i c a l a s p e c t s[J].E m e r g M i c r o b e s I n f e c t,2018,7(1):93.[2]S P I V A K E S,H A N S O N K E.C a n d i d a a u r i s:A n e m e r g i n gf u ng a l p a th o g e n[J].J C li n M i c r o b i o l,2017,56(2):e01588-17.[3]S A T O H K,MA K I MU R A K,H A S UM I Y,e t a l.C a n d i d aa u r i s s p.n o v.,a n o v e l a s c o m y c e t o u s y e a s t i s o l a t e d f r o mt h e e x t e r n a l e a r c a n a l o f a n i n p a t i e n t i n a J a p a n e s e h o s p i t a l[J].M i c r o b i o l I mm u n o l,2009,53(1):41-44.[4]T h e D i v i s i o n o f F o o d b o r n e,W a t e r b o r n e,a n d E n v i r o n m e n t a lD i s e a s e s(D F WE D).T r a c k i n g C a n d i d a a u r i s[E B/O L].h t-t p s://w w w.c d c.g o v/f u n g a l/c a n d i d a-a u r i s/t r a c k i n g-c-a u r i s.h t m l.[2022-5-3].[5]E MA R A M,A HMA D S,K H A N Z,e t a l.C a n d i d a a u r i sc a nd i de m i a i n K u w a i t,2014[J].E m e r g I nf e c t D i s,2015,21(6):1091-1092.[6]L E V Y Y,M I L T G E N G,R O U S S E A U A,e t a l.C a s e r e-p o r t:E m e r g e n c e o f C a n d i d a a u r i s i n t h e I n d i a n O c e a n r e-g i o n[J].A m J T r o p M e d H y g,2020,104(2):739-743.[7]C A L V O B,M E L O A S,P E R O Z O-M E N A A,e t a l.F i r s tr e p o r t o f C a n d i d a a u r i s i n A m e r i c a:C l i n i c a l a n d m i c r o b i o-l o g i c a l a s p e c t s o f18e p i s o d e s o f c a n d i d e m i a[J].J I n f e c t, 2016,73(4):369-374.[8]C H OWD HA R Y A,S H A R MA C,M E I S J F.C a n d i d a a u-r i s:A r a p i d l y e m e r g i n g c a u s e o f h o s p i t a l-a c q u i r e d m u l t i-d r u g-re s i s t a n tf u ng a l i n f e c t i o n s g l o b a l l y[J].P L o S P a th o g,2017,13(5):e1006290.[9]F A N S,Y U E H,Z H E N G Q,e t a l.F i l a m e n t o u s g r o w t h i sa g e n e r a l f e a t u r e o f C a n d i d a a u r i s c l i n i c a l i s o l a t e s[J].M e dM y c o l,2021,59(7):734-740.[10]付雷雯,乐婷婷,王玲,等.耳念珠菌不同条件下生长特性及体内毒性[J].南方医科大学学报,2020,40(7):2020653016.[11] Y U E H,B I N G J,Z H E N G Q,e t a l.F i l a m e n t a t i o n i n C a n-d i d a a u r i s,a ne m e r g i n gf u ng a l p a th o g e n o f h u m a n s:p a s-s a g e t h r o u g h t h e m a mm a l i a n b o d y i n d u c e s a h e r i t a b l e p h e n o-t y p i c s w i t c h[J].E m e r g M i c r o b e s I n f e c t,2018,7(1):188.[12] L E E Y,P U UMA L A E,R O B B I N S N,e t a l.A n t i f u n g a ld r u g re s i s t a n c e:m o l e c u l a r m e c h a n i s m s i n C a n d i d a a l b i c a n sa n db e y o n d[J].C h e m R e v,2021,121(6):3390-3411.[13] R Y B A K J M,S HA R MA C,D O O R L E Y L A,e t a l.D e l i n-e a t i o n of t h e d i r e c t c o n t r i b u t i o n o f C a n d i d a a u r i s E R G11m u t a t i o n s t o c l i n i c a l t r i a z o l e r e s i s t a n c e[J].M i c r o b i o l S p e c-t r,2021,9(3):e0158521.[14] C H A A B A N E F,G R A F A,J E Q U I E R L,e t a l.R e v i e w o na n t i f u n g a l r e s i s t a n c e m e c h a n i s m s i n t h e e m e r g i n g p a t h o g e nC a n d i d a a u r i s[J].F r o n t M i c r o b i o l,2019,10:2788.D O I:10.3389/f m i c b.2019.02788.[15]MA T HU R P,H A S A N F,S I N G H P K,e t a l.F i v e-y e a rp r o f i l e o f c a n d i d a e m i a a t a n I n d i a n t r a u m a c e n t r e:H i g h r a t e s o f C a n d i d a a u r i s b l o o d s t r e a m i n f e c t i o n s[J].M y c o-s e s,2018,61(9):674-680.[16] L O C K H A R T S R,E T I E N N E K A,V A L L A B HA N E N I S,e t a l.S i m u l t a n e o u s e m e r g e n c e of m u l t i d r u g-r e s i s t a n t C a n d i-d a a u r i s o n3c o n t i ne n t s c o nf i r m e d b y w h o l e-g e n o m e s e-q u e n c i n g a n d e p i d e m i o l o g i c a l a n a l y s e s[J].C l i n I n f e c t D i s, 2017,64(2):134-140.[17] R E V I E N M,I Y E R K R,R O B B I N S N,e t a l.A n t i f u n g a ld r u g re s i s t a n c e:e v o l u t i o n,m e c h a n i s m s a n d i m p a c t[J].C u r r O p i n M i c r o b i o l,2018,45:70-76.D O I:10.1016/j.m i b.2018.02.005.[18] T S A O S,R A H K H O O D A E E F,R A YMO N D M.R e l a t i v ec o n t r i b u t i o n s o f t h e C a nd i d a a l b i c a n s A B C t r a n s p o r te r sC d r1p a n d C d r2p t o c l i n i c a l a z o l e r e s i s t a n c e[J].A n t i m i c r o b㊃475㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6A g e n t s C h e m o t h e r,2009,53(4):1344-1352.[19] MUÑO Z J F,G A D E L,C H OW N A,e t a l.G e n o m i c i n-s i g h t s i n t o m u l t i d r u g-r e s i s t a n c e,m a t i n g a n d v i r u l e n c e i nC a n d i d a a u r i s a n d r e l a t e d e m e r g i n g s p e c i e s[J].N a t C o m-m u n,2018,9(1):5346.[20] C OW E N L E,L I N D Q U I S T S.H s p90p o t e n t i a t e s t h e r a p i de v o l u t i o n of n e w t r a i t s:d r ug r e s i s t a n c e i n d i v e r s e f u n g i[J].S c i e n c e,2005,309(5744):2185-2189.[21] K I M S H,I Y E R K R,P A R D E S H I L,e t a l.G e n e t i c a n a l y-s i s o f C a n d i d a a u r i s i m p l i c a t e s H s p90i n m o r p h o g e n e s i s a n da z o l e t o l e r a n c e a n d C d r1i n a z o l e r e s i s t a n c e[J].m B i o,2019,10(1).D O I:10.1128/m B i o.02529-18.[22] K E A N R,D E L A N E Y C,S H E R R Y L,e t a l.T r a n s c r i p-t o m e a s s e m b l y a n d p r o f i l i n g o f C a n d i d a a u r i s r e v e a l s n o v e li n s i g h t s i n t o b i o f i l m-m e d i a t e d r e s i s t a n c e[J].m S p h e r e,2018,3(4):e02529-18.[23] Z AM I T H-M I R A N D A D,AMA T U Z Z I R F,MU N HO ZD A R O C HA I F,e t a l.T r a n s c r i p t i o n a l a n d t r a n s l a t i o n a ll a n d s c a p e o f C a n d i d a a u r i s i n r e s p o n s e t o c a s p o f u n g i n[J].C o m p u t S t r u c t B i o t e c h n o l J,2021,19:5264-5277.D O I:10.1016/j.c s b j.2021.09.007.[24] E S C A N DÓN P,C HOW N A,C A C E R E S D H,e t a l.M o-l e c u l a r e p i d e m i o l o g y o f C a n d i d a a u r i s i n c o l o m b i a r e v e a l s ah i g h l y r e l a t e d,c o u n t r y w i d e c o l o n i z a t i o n w i t h r e g i o n a l p a t-t e r n s i n a m p h o t e r i c i n B r e s i s t a n c e[J].C l i n I n f e c t D i s,2019, 68(1):15-21.[25]K O R D A L E W S K A M,L E E A,P A R K S,e t a l.U n d e r-s t a n d i n g e c h i n o c a n d i n r e s i s t a n c e i n t h e e m e r g i n g p a t h o g e nC a n d i d a a u r i s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2018,62(6):e00238-18.[26] C HOWD H A R Y A,P R A K A S H A,S H A RMA C,e t a l.Am u l t i c e n t r e s t u d y o f a n t i f u n g a l s u s c e p t i b i l i t y p a t t e r n s a m o n g 350C a n d i d a a u r i s i s o l a t e s(2009-17)i n I n d i a:r o l e o f t h eE R G11a n dF K S1g e n e s i n a z o l e a n d e c h i n o c a n d i n r e s i s t a n c e[J].J A n t i m i c r o b C h e m o t h e r,2018,73(4):891-899.[27]S H A R MA D,P A U L R A,R U D R AMU R T H Y S M,e t a l.I m p a c t o f F K S1g e n o t y p e o n e c h i n o c a n d i n i n v i t r o s u s c e p t i-b i l i t y i n C a n d i d a a u r i s a n d i n v i v o r e s p o n s e i n a m u r i n em o d e l o f i n f e c t i o n[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r, 2022,66(1):e0165221.[28] MU N H O Z D A R O C H A I F,MA R T I N S S T,AMA T U Z Z IR F,e t a l.C e l l u l a r a n d e x t r a c e l l u l a r v e s i c l e R N A a n a l y s i s i n t h e g l o b a l t h r e a t f u n g u s C a n d i d a a u r i s[J].M i c r o b i o l S p e c-t r,2021,9(3):e0153821.[29] L A R K I N E,HA G E R C,C H A N D R A J,e t a l.T h e e m e r-g i n g p a t h o g e n C a n d i d a a u r i s:G r o w t h p h e n o t y p e,v i r u l e n c ef a c t o r s,a c t i v i t y o f a n t i f u ng a l s,a n d e f f e c t o f S C Y-078,a n o-v e l g l u c a n s y n t h e s i s i n h i b i t o r,o n g r o w t h m o r p h o l o g y a n db i o f i l m f o r m a t i o n[J].A n t i m ic r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2017,61(5):e02396-16.[30] H O UŠ^T J,S PÍŽE K J,H A V LÍ㊅C E K V.A n t i f u n g a l d r u g s[J].M e t a b o l i t e s,2020,10(3):106.[31] R H O D E S J,A B D O L R A S O U L I A,F A R R E R R A,e t a l.G e n o m i c e p i d e m i o l o g y o f t h e U K o u t b r e a k o f t h e e m e r g i n gh u m a n f u n g a l p a t h o g e n C a n d i d a a u r i s[J].E m e r g M i c r o b e sI n f e c t,2018,7(1):43.[32] MA P HA N G A T G,M P E M B E R S,N A I C K E R S D,e t a l.I n v i t r o a n t i f u n g a l a c t i v i t y o f m a n o g e p i x a n d o t h e r a n t i f u n-g a l a g e n t s a g a i n s t S o u t h A f r i c a n C a n d i d a a u r i s i s o l a t e s f r o mb l o o d s t r e a m i n f ec t i o n s[J].M i c r o b i o l S p e c t r,2022,10(1):e0171721.[33] T S E H,T S A N G A K L,C HU Y W,e t a l.D r a f t g e n o m es e q u e n c e s o f19c l i n i c a l i s o l a t e s o f C a n d i d a a u r i s f r o m H o n gK o n g[J].M i c r o b i o l R e s o u r A n n o u n c,2021,10(1): e00308-20.[34] C H E N Y,Z HA O J,H A N L,e t a l.E m e r g e n c y o f f u n g e-m i a c a s e s c a u s e d b y f l u c o n a z o l e-r e s i s t a n t C a n d i d a a u r i s i nB e i j i n g,C h i n a[J].J I n f e c t,2018,77(6):561-571.[35] F A N S,Z HA N P,B I N G J,e t a l.A b i o l o g i c a l a n d g e n o m i cc o m p a r i s o n o f ad r u g-re s i s t a n t a n d a d r u g-s u s c e p t i b l e s t r a i no f C a n d i d a a u r i s i s o l a t e d f r o m B e i j i n g,C h i n a[J].V i r u-l e n c e,2021,12(1):1388-1399.[36] B I N G J,WA N G S,X U H,e t a l.A c a s e o f C a n d i d a a u r i sc a nd i de m i a i n X i a m e n,C h i n a,a n d a c o m p a r a t i v e a n a l y s i s o fc l i n i c a l i s o l a t e s i n C h i n a[J].M y c o l o g y,2022,13(1):68-75.[37] T I A N S,B I N G J,C HU Y,e t a l.G e n o m i c e p i d e m i o l o g y o fC a n d i d a a u r i s i n a g e n e r a l h o s p i t a l i n S h e n y a n g,C h i n a:at h r e e-y e a r s u r v e i l l a n c e s t u d y[J].E m e r g M i c r o b e s I n f e c t, 2021,10(1):1088-1096.[38] B I L A L H,S H A F I Q M,HO U B,e t a l.D i s t r i b u t i o n a n da n t i f u n g a l s u s c e p t ib i l i t y p a t t e r n o f C a n d i d a s p ec i e s f r o mm a i n l a n d C h i n a:A s y s t e m a t i c a n a l y s i s[J].V i r u l e n c e, 2022,13(1):1573-1589.[39] Y I Q,X I A O M,F A N X,e t a l.E v a l u a t i o n o f a u t o f M S1000a n d V i t e k M S MA L D I-T O F M S s y s t e m i n i d e n t i f i c a-t i o n o f c l o s e l y-r e l a t e d y e a s t s c a u s i n g i n v a s i v e f u n g a l d i s e a s e s[J].F r o n t C e l l I n f e c t M i c r o b i o l,2021,11:628828.D O I:10.3389/f c i m b.2021.628828.[40] G O N G J,S H E N C,X I A O M,e t a l.D e t e c t i o n o f i n t r i n s i-c a l l y r e s i s t a n t C a nd i d a i n m i xe d s a m p l e s b y MA L D I T O F-M S a n d a m o d i f i e d n aïv e b a y e s i a n c l a s s i f i e r[J].M o l e c u l e s, 2021,26(15):4470.[41] D U M,HU W,T AMU R A T,e t a l.I n v e s t i g a t i o n o f t h e㊃575㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6p h y s i o l o g i c a l,b i o c h e m i c a l a n d a n t i f u n g a l s u s c e p t i b i l i t y p r o p-e r t i e s of C a n d i d a a u r i s[J].M y c o p a t h o l og i a,2021,186(2):189-198.[42] D E J O N G A W,D I E L E MA N C,C A R B I A M,e t a l.P e r-f o r m a n c e o f t w o n o v e l c h r o m og e n i c m e d i a f o r th ei d e n t i f i c a-t i o n o f m u l t i d r u g-r e s i s t a n t C a n d i d a a u r i s c o m p a r e d w i t h o t h e r c o mm e r c i a l l y a v a i l a b l e f o r m u l a t i o n s[J].J C l i n M i c r o-b i o l,2021,59(4):e03220-20.[43] A R A S T E H F A R A,F A N G W,B A D A L I H,e t a l.L o w-c o s t t e t r a p l e x P C R f o r t h e g l o b a l s p r e ad i n g m u l t i-d r u g r e-s i s t a n t f u n g u s,C a n d i d a a u r i s a n d i t s p h y l o g e n e t i c r e l a t i v e s[J].F r o n t M i c r o b i o l,2018,9:1119.D O I:10.3389/f m i c b.2018.01119.[44] A R A S T E H F A R A,F A N G W,D A N E S HN I A F,e t a l.N o v e l m u l t i p l e x r e a l-t i m e q u a n t i t a t i v e P C R d e t e c t i n g s y s t e ma p p r o a c h f o r d i r e c t d e t e c t i o n o f C a n d i d a a u r i s a n d i t s r e l a-t i v e s i n s p i k e d s e r u m s a m p l e s[J].F u t u r e M i c r o b i o l,2019, 14:33-45.D O I:10.2217/f m b-2018-0227.[45] H O U X,L E E A,J I MÉN E Z-O R T I G O S A C,e t a l.R a p i dd e t e c t i o n o f E R G11-a s s o c i a t e d a z o l e r e s i s t a n c e a n d F K S-a s-s o c i a t e d e c h i n o c a n d i n r e s i s t a n c e i n C a n d i d a a u r i s[J].A n t i-m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2019,63(1):e01811-18. [46] Z HO U W,L I X,L I N Y,e t a l.A c o m p a r a t i v e t r a n s c r i p-t o m e b e t w e e n a n t i-d r u g s e n s i t i v e a n d r e s i s t a n t C a n d i d a a u-r i s i n C h i n a[J].F r o n t M i c r o b i o l,2021,12:708009.D O I:10.3389/f m i c b.2021.708009.[47] L I D,WA N G Y,HU W,e t a l.A p p l i c a t i o n o f m a c h i n el e a r n i n g c l a s s i f i e r t o C a n d i d a a u r i s d r u g r e s i s t a n c e a n a l y s i s[J].F r o n t C e l l I n f e c t M i c r o b i o l,2021,11:742062.D O I:10.3389/f c i m b.2021.742062.[48] G A O J,C H OW E W L,WA N G H,e t a l.L n c R N A D I-N O R i s a v i r u l e n c e f a c t o r a n d g l o b a l r e g u l a t o r o f s t r e s s r e-s p o n s e s i n C a n d i d a a u r i s[J].N a t M i c r o b i o l,2021,6(7): 842-851.[49] B I N G J,HU T,Z H E N G Q,e t a l.E x p e r i m e n t a l e v o l u t i o ni d e n t i f i e s a d a p t i v e a n e u p l o i d y a s a m e c h a n i s m o f f l u c o n a z o l er e s i s t a n c e i n C a n d i d a a u r i s[J].A n t i m i c r o b a g e n t s c h e-m o t h e r,2020,65(1):e01466-20.[50] H A O W,WA N G Y,X I Y,e t a l.A c t i v i t y o f c h l o r h e x i d i n ea c e t a t e i n c o mb i n a t i o n w i t h f l uc o n a z o l e a g a i n s t s u s p e n s i o n sa n db i o f i l m s o f C a n d i d a a u r i s[J].J I n f ec t C h e m o t h e r,2022,28(1):29-34.[51]S U N Y,T A N L,Y A O Z,e t a l.I n v i t r o a n d i n v i v o i n t e r-a c t i o n s o f T O R I n h ib i t o r A Z D8055a n d a z o l e s a g a i n s t p a t h o-g e n i c f u n g i[J].M i c r o b i o l S p e c t r,2022,10(1):e0200721.[52] E L D E S O U K Y H E,L I X,A B U T A L E B N S,e t a l.S y n e r-g i s t i c i n t e r a c t i o n s o f s u l f a m e t h o x a z o l e a n d a z o l e a n t i f u n g a ld r u g s a g a i n s te m e r g i n g m u l t i d r u g-r e s i s t a n t C a n d i d a a u r i s[J].I n t J A n t i m i c r o b A g e n t s,2018,52(6):754-761.[53] Z HO U J,L I J,C H E O N G I,e t a l.E v a l u a t i o n o f a r t e m i s i-n i n d e r i v a t i v e a r t e m e t h e r a s a f l u c o n a z o l e p o t e n t i a t o r t h r o u g h i n h i b i t i o n o f P d r5[J].B i o o r g M e d C h e m,2021, 44:116293.D O I:10.1016/j.b m c.2021.116293. [54] T A N J,J I A N G S,T A N L,e t a l.A n t i f u n g a l a c t i v i t y o f m i-n o c y c l i n e a n d a z o l e s a g a i n s t f l u c o n a z o l e-r e s i s t a n t C a n d i d as p e c i e s[J].F r o n t M i c r o b i o l,2021,12:649026.D O I:10.3389/f m i c b.2021.649026.[55] WU Y,T O T T E N M,M E MO N W,e t a l.I n v i t r o a n t i f u n-g a l s u s c e p t i b i l i t y o f t h e e m e r g i n g m u l t i d r u g-r e s i s t a n t p a t h o-g e n C a n d i d a a u r i s t o m i l t e f o s i n e a l o n e a n d i n c o m b i n a t i o nw i t h a m p h o t e r i c i n B[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r, 2020,64(2):e02063-19.[56] C O P S E Y A C,B A R S O T T I N I M R O,MA Y B,e t a l.K i-n e t i c c h a r a c t e r i s a t i o n a n d i n h i b i t o r s e n s i t i v i t y o f C a n d i d a a l-b ic a n s a nd C a n d i d a a u r i s re c o m b i n a n t A O X e x p r e s s e d i n as e l f-a s s e m b l e d p r o t e o l i p o s o m e s y s t e m[J].S c i R e p,2021, 11(1):14748.[57] L I U X,G U O C,Z HU A N G K,e t a l.A r e c y c l a b l e a n dl i g h t-t r i g g e r e d n a n o f i b r o u s m e m b r a n e a g a i n s t t h e e m e r g i n gf u ng a l p a th o g e n C a n di d a a u r i s[J].P L o S P a t h o g,2022,18(5):e1010534.[收稿日期]2022-10-13[本文编辑]施慧㊃675㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6。

白色念珠菌感染免疫应答的研究进展黄玉淑;白丽【摘要】The pathogenesis of Candida albicans ( C. Albicans) disease is mainly due to the interaction between C. Albicans and human immune system. It stimulates human immune system to produce innate immune response, specific cellular immune response and humoral immune response. Specific cellular immune response is dominant component in response. Therefore, to understand the immune response to C. Albicans has great clinical significance in disease diagnosis, prevention and treatment.%白色念珠菌的致病是其与机体免疫系统相互作用的结果.研究发现,白色念珠菌感染人体时,刺激机体产生固有免疫及特异性细胞免疫和体液免疫应答.其中特异性细胞免疫占主导地位.了解认识白色念珠菌感染的免疫应答对诊断、预防及治疗白色念珠菌感染具有重要意义.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2012(000)009【总页数】4页(P1103-1106)【关键词】白色念珠菌;固有免疫应答;细胞免疫应答;体液免疫应答【作者】黄玉淑;白丽【作者单位】大理学院基础医学院医学微生物及免疫学教研室,云南大理671000;大理学院基础医学院医学微生物及免疫学教研室,云南大理671000【正文语种】中文【中图分类】R379白色念珠菌(Candida albicans)生物学分类属于真菌界、真菌门、半知菌亚门、半知菌纲、隐球菌目、隐球菌科、假丝酵母菌属，是寄生在人体的口腔、皮肤、呼吸道、肠道和生殖道的共生菌，是重要的条件致病菌。

巨噬细胞集落刺激因子应用于抗白念珠菌感染的研究进展(一)摘要:巨噬细胞集落刺激因子是近年来国外学者密切关注的具有抗白念珠菌感染作用的细胞因子，它能促进骨髓造血祖细胞分化发育成单核巨噬细胞，并增强巨噬细胞粘附吞噬白念珠菌的能力。

实验室及临床Ⅰ/Ⅱ期研究表明，巨噬细胞集落刺激因子在临床抗白念珠菌感染方面具有良好的应用前景。

白念珠菌是念珠菌属中一种最常见的条件致病真菌，在正常机体内一般不易致病，但对免疫功能低下或严重衰弱的个体，则是致病力强、能造成危及生命感染的重要致病菌，且一般的抗真菌药物对重型感染者难于控制。

巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF)能促进骨髓造血祖细胞向单核巨噬细胞的分化发育，并促进单核巨噬细胞的生存、增殖及成熟后功能，特别是能增强巨噬细胞粘附吞噬白念珠菌的能力，成为近年来国外学者热切关注的具有抗白念珠菌感染作用的一种细胞因子1]。

现就其在抗白念珠菌方面的作用机理、实验室研究及临床应用方面的进展作一综述。

临床白念珠菌感染现状据统计，在癌症放疗化疗、骨髓移植（BMT）后及艾滋病的患者等，医院内真菌感染率达10%左右，病死率超过80%。

化疗后接受两性霉素B治疗的患者仍有33%死于医院内白念珠菌感染。

对于深部真菌感染，即使有足够的抗真菌治疗，患者的情况仍得不到改善。

真菌血症造成的死亡率高达39%。

异基因骨髓移植后，移植物抗宿主病的严重性也与高发的真菌感染密切相关1]。

因此，对于免疫功能受损、恶性肿瘤及严重衰弱的患者，白念珠菌特别是深部脏器的真菌感染已成为直接导致患者死亡的主要原因之一。

M-CSF应用于抗白念珠菌感染的作用机理研究单核巨噬细胞系统的免疫保护作用：吞噬细胞被认为是机体抗白念珠菌感染的主要防线，包括中性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞，均可被特异性或非特异性激活的免疫细胞释放的细胞因子所激活，而成为效应细胞。

Blasi等2]研究鼠克隆巨噬细胞系对酵母相（Y相）及菌丝相（H相）白念珠菌的应答时发现，巨噬细胞能分辨Y相及H相菌并给予不同应答。

㊃综述㊃白念珠菌病的药物治疗及研究进展李雯婷1吴建华2(1.海军军医大学基础医学院,上海200433;2.海军军医大学第一附属医院皮肤科,上海200433)ʌ摘要ɔ白念珠菌是引起侵袭性念珠菌病最常见的致病菌,其耐药问题使得新药研发非常必要㊂除传统药物外,目前新药研发为白念珠菌病的治疗带来新的希望,如四唑类抗真菌药安全性良好且对部分耐药菌株有效;长效棘白菌素C D101稳定性高,无肝毒性;抗菌肽对耐药菌株有抑制作用;纳米微粒的应用增加了药物的抗菌作用等㊂该文就白念珠菌的传统药物及新药的研究进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ白念珠菌;四唑;抗菌肽;纳米微粒;丁香酚ʌ中图分类号ɔ R978.5ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0554-06白念珠菌是一种条件致病菌,常见于口腔㊁肠道等,是正常肠道菌群中的一种微生物㊂在人体免疫力低下时,白念珠菌可造成皮肤或黏膜感染,也可引起全身性的感染,侵入血液㊁心脏等组织,即造成侵袭性感染㊂白念珠菌已被2022年公布的WHO优先真菌病原清单列为严重级别组的4种真菌之一㊂在我国,侵袭性真菌的发病率持续上升,且白念珠菌是最常见的侵袭性念珠菌病致病菌[1]㊂此外,由于目前使用的传统抗真菌药物耐药问题的发生等原因,寻找不同靶点的治疗药物非常值得关注㊂本文就治疗白念珠菌病的传统药物及目前新的研究进展进行综述㊂1传统药物1.1多烯类多烯类代表药物有两性霉素B及其脂质体㊂两性霉素B可用于治疗侵袭性真菌感染㊁隐球菌病等㊂麦角固醇是真菌细胞膜特有的脂质成分,多烯类药物通过结合麦角固醇破坏真菌细胞膜,发挥杀菌作用㊂两性霉素B对细胞内和细胞外的白念珠菌均有杀菌作用[2]㊂由于多烯类药物还可以与胆固醇结合,而胆固醇是哺乳动物细胞膜的成分之一,故多烯类药物有全身毒性㊂两性霉素B脂质制剂在不降低两性霉素B抗真菌作用的同时减少了作者简介:李雯婷,女(汉族),博士研究生在读.E-m a i l:z a q l w t@ 163.c o m通信作者:吴建华,E-m a i l:w u j h_c h@163.c o m 其肾毒性和不良反应的发生[3],已由中国国家药品监督管理局批准上市,用于治疗侵袭性真菌病㊂1.2唑类唑类代表药物有三唑类药物酮康唑㊁氟康唑㊁伊曲康唑㊁伏立康唑㊂唑类药物作用于真菌羊毛固醇14α-去甲基酶,该酶也被称为C Y P51(又名E R G11),属于细胞色素P450单加氧酶(c y t o-c h r o m e P450m o n o o x y g e n a s e,C Y P)超家族,唑类药物通过干扰C Y P51的活性抑制羊毛固醇向去甲基羊毛固醇转化这一麦角固醇合成的关键步骤,从而抑制真菌细胞生长㊂同时唑类药物对人体C Y P 酶(如C Y P3A4)也有抑制作用,因此存在肝毒性等不良反应㊂氟康唑主要用于治疗敏感的念珠菌引起的感染㊂由于白念珠菌中药物的作用靶点突变或上调,以及白念珠菌的外排泵基因表达增加等原因,唑类药物耐药性在增加[4]㊂1.3棘白菌素类棘白菌素类代表药物有卡泊芬净㊁米卡芬净㊂棘白菌素类非竞争性抑制β-1,3-D-葡聚糖合成,破坏细胞壁完整性,影响真菌细胞渗透压,最终导致真菌细胞死亡㊂β-1,3-D-葡聚糖是白念珠菌含量较多的多糖,棘白菌素类对白念珠菌有较好的杀菌作用㊂美国传染病协会推荐棘白菌素类为念珠菌血症㊁疑似侵袭性念珠菌病的首选药物㊂目前,白念珠菌对棘白菌素类耐药可能是药物作用靶点突变㊁白念珠菌生物膜形成等原因导致[4]㊂㊃455㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.61.4氟化嘧啶类似物氟化嘧啶类似物代表药物为5-氟胞嘧啶(5-f o r m y l c y t o s i n e,5-F C)㊂5-F C可干扰真菌D N A 和蛋白质的合成,它进入真菌细胞后可快速转化为5-氟尿嘧啶(5-f l u o r o u r a c i l,5-F U),进一步转化为5-氟尿苷三磷酸(5-f l u o r o u r i d i n e t r i p h o s p h a t e, F U T P)㊂F U T P可代替尿苷酸与真菌R N A结合,改变相应的氨基酰-t R N A,抑制蛋白质合成;5-F U 还可代谢成5-氟脱氧尿苷单磷酸(5-f l u o r o d e-o x y u r i d i n e m o n o p h o s p h a t e,F d UM P),F d UM P可抑制胸苷酸合成酶,胸苷酸合成酶是D N A生物合成的关键酶,因此5-F C可影响D N A的合成㊂5-F C对念珠菌属感染有效,但由于固有耐药菌株(约占白念珠菌分离株的10%)的流行和耐药频发,5-F C通常不单独使用,而与两性霉素B联用治疗侵袭性念珠菌病[5]㊂2新型药物及研究进展2.1唑类除传统的三唑类药物外,唑类药物还有基于三唑类药物设计合成的三唑衍生物㊂随着作用于C Y P51的新一代唑类药物(即四唑类药物)的研发,四唑类衍生物也表现出相应的抗真菌活性㊂三唑衍生物 R a t h e r等[6]设计合成了三种基于哌啶的1,2,3-三唑乙酰胺衍生物,分别命名为p t a1㊁p t a2和p t a3,体外实验证明其对氟康唑敏感及耐药的白念珠菌均有抑制作用㊂与氟康唑相比, p t a药物的最低抑菌浓度(m i n i m a l i n h i b i t o r y c o n-c e n t r a t i o n,M I C)值更低,其中p t a1的M I C值最低,氟康唑敏感菌株M I C值为0.024μg/m L,远低于氟康唑M I C值0.250μg/m L㊂该类三唑衍生物可抑制真菌麦角固醇合成相关基因E R G11的表达,从而抑制麦角固醇合成,同时对白念珠菌生物膜有抑制作用,并且可诱导耳念珠菌细胞凋亡和细胞周期停滞,由此,基于p t a进一步研究可能开发出具有多种作用机制的新型抗真菌药物,最大限度减少耐药性㊂用马红细胞对该三唑衍生物进行的细胞毒性试验显示,与溶血率为100%的阳性对照相比,其溶血范围为10.75%~30.09%,表现出低毒性,具体机制有待进一步研究[7]㊂因其毒性较低,已批准进行进一步体内实验,可在动物模型中研究其对念珠菌的抗真菌活性㊂此外,X i e等[8]设计并合成的一系列含侧链取代基的1,2,3-三唑-甲氧基化合物对人体C Y P3A4酶的抑制作用较小,安全性良好,且其中两种化合物体外对氟康唑耐药的白念珠菌菌丝形成有抑制作用㊂进一步研究显示,末端苯环中的邻位取代基团可以提高化合物的抗真菌活性㊂四唑类及衍生物 V T-1129㊁V T-1161(又称o t e s e c o n a z o l e,V I V J O A T M)和V T-1598(由北卡罗来纳州达勒姆的V i a m e t P h a r m a c e u t i c a l s研发)是新一代唑类药物,称为四唑类药物㊂四唑类药物对真菌C Y P51的选择性高于人C Y P3A4,可减少药物不良反应和药物相互作用[9]㊂V T-1129主要用于治疗隐球菌感染,具有体外抗耐药光滑念珠菌及克柔念珠菌的活性[10]㊂t e-s e c o n a z o l e是美国第1个美国食品药品管理局F D A批准的复发性外阴阴道念珠菌病(R V V C)的治疗药物,被指定用于治疗没有生殖能力但有R V V C病史的女性,但由于其对胚胎,胎儿或母乳喂养的孩子有潜在的毒性作用,孕妇和哺乳期妇女禁止使用该药物[11]㊂研究显示,V T-1161和V T-1598均对氟康唑耐药的白念珠菌有良好的抑制作用,并且V T-1598的M I C50和M I C90分别为0.06μg/m L和0.25μg/m L,较V T-1161(M I C50和M I C90分别为0.125μg/m L和1μg/m L)更低,但仍对68株分离株中的5种M I C值较大(>2μg/ m L),可能是因真菌麦角固醇合成相关基因E R G3突变或者其他原因导致唑类无法发挥有效作用[9]㊂有的四唑类衍生物也存在抗真菌作用,如S t a n i s z e w s k a等[12]研究合成的一系列含苯二氮卓类基团的四唑类化合物,其中两种化合物可抑制麦角固醇的合成,同时诱导细胞的意外性死亡,且因细胞壁屏障破损而抑制信号传导通路,因此该种化合物有抗真菌作用,而对哺乳动物细胞无毒性作用㊂2.2长效棘白菌素类r e z a f u n g i n又称C D101,是一种新型长效棘白菌素类药物,半衰期约为130h[13]㊂该药物通过抑制β-1,3-D-葡聚糖合成来抑制真菌,无中间体产生,稳定性强,没有肝毒性,且极少的部分经尿排泄[14]㊂其杀菌作用有浓度依赖性,可进行每周1次给药,在治疗前期达到更好的灭菌效果[13-14]㊂r e z a f u n g i n体外对真菌有广泛的抑制作用,体内药效学研究表明,其对念珠菌属有很强的杀菌作用,如其对白念珠菌㊁光滑念珠菌和近平滑念珠菌的中㊃555㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6位24h游离药物A U C(a r e a u n d e r c u r v e,曲线下面积)/M I C指数分别为2.92㊁0.07㊁2.61[13],对多重耐药菌耳念珠菌的24h游离药物A U C/M I C指数为1.88[15]㊂G e o r g e等[16]进行了一项多中心㊁双盲㊁双模拟㊁随机3期临床试验(R e S T O R E研究, N C T03667690),显示r e z a f u n g i n组98例患者中的89例(91%)和卡泊芬净组98例患者中的83例(85%)发生了至少1起治疗突发不良事件,r e z a-f u n g i n组55例(56%)患者和卡泊芬净组52例(53%)患者发生了严重不良事件㊂r e z a f u n g i n组和卡泊芬净组14d治愈率分别为59%㊁61%;30日全因死亡率分别为24%㊁21%,验证了r e z a f u n-g i n的安全性及不亚于卡泊芬净的疗效㊂2.3抗菌肽抗菌肽是具有抗菌活性的短肽,广泛存在于细菌㊁真菌㊁植物㊁无脊椎动物㊁非哺乳脊椎动物和哺乳动物中,有抗菌及免疫调节的功能[17]㊂O c t o m i-n i n是一种源自长蛸(O c t o p u s m i n o r)防御蛋白的合成肽,可以破坏生物膜,体内外对白念珠菌均有抑制作用,经O c t o m i n i n处理后白念珠菌数量可迅速减少,生长延迟约3h[17]㊂进一步研究表明,O c-t o m i n i n可以抑制多重耐药的鲍曼不动杆菌[18],且用壳聚糖纳米颗粒包裹O c t o m i n i n可增强其对白念珠菌及鲍曼不动杆菌的抑菌效果[19]㊂此外,该抗菌肽可抑制巨噬细胞释放促炎因子,可能有潜在的抗炎作用[20]㊂AM P-17(M u s c a d o m e s t i c a a n t i m i c r o b i a l p e p-t i d e-17)是来源于家蝇(M u s c a d o m e s t i c a)的重组蛋白,研究表明它可以通过抑制白念珠菌的细胞壁和细胞膜形成而抑制真菌生长,遗传分析结果显示AM P-17处理后,白念珠菌细胞膜麦角固醇合成相关基因E R G6等表达下调,但细胞壁合成相关基因F K S2表达上调,推测可能由于真菌应对AM P-17引起的细胞壁损伤而引起相关基因表达上调[21-22]㊂蛋白质组学分析结果显示,与氟康唑对照组相比,AM P-17组中参与脂肪酸生物合成和代谢的差异表达蛋白下调,且有氟康唑对照组未出现的差异蛋白表达,表明AM P-17与氟康唑的作用靶点不同,AM P-17可能作用于膜相关蛋白[21]㊂人β-防御素(h u m a n b e t a-d e f e n s i n s,H B D)是主要由上皮产生的一种防御素,是一种阳离子抗菌肽㊂其中H B D-3对白念珠菌㊁细菌和病毒均有抑制作用㊂H B D-2和H B D-3都可以影响细胞膜的通透性且H B D-3效果更为显著㊂实验显示,将添加钙黄绿素染料的白念珠菌与H B D-2孵育引起的白念珠菌染料释放在90m i n时达到10.3%ʃ2.8%,而H B D-3引起与H B D-2相比超过两倍(24.2%ʃ1.0%)的染料释放[23]㊂研究显示,女性阴道中存在白念珠菌时H B D-2的表达增加[24]㊂此外,H B D-2和H B D-3促进肠黏膜上皮细胞之间紧密连接的形成,在白念珠菌感染期间对肠道起保护作用[25]㊂2.4含药纳米微粒纳米微粒在医药生物和食品工业等领域有广泛的应用,如固体脂质纳米微粒(s o l i d l i p i d n a n o p-a r t i c l e s,S L N)和纳米结构脂质载体(n a n o s t r u c-t u r e d l i p i d c a r r i e r s,N L C)均可用作氟康唑的载体,其中N L C可以更有效地逆转念珠菌属的唑类耐药性[26]㊂另外,金属氧化物纳米微粒(n a n o p a r-t i c l e s,N P s)如氧化铁纳米微粒(i r o n-o x i d e n a n o p-a r t i c l e s,I O N P s),也有抑制白念珠菌的作用㊂Y a n g等[27]实验显示,含两性霉素B的聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇纳米微粒(a m p h o t e r i c i n B-l o a d e d p o l y(l a c t i c-c o-g l y c o l i c a c i d)-p o l y e t h y l e n e g l y c o l n a n o p a r t i c l e s,A m B-N P s)对兔阴道白念珠菌病模型的治疗效果优于A m B的治疗效果,且低强度超声介导A m B-N P s时两者有协同作用,效果最好㊂B a l a b a t h u l a等[28]设计合成了用牛血清白蛋白包被的含两性霉素B的I O N P(i r o n o x i d e n a n o p a r t i c l e s c o a t e d w i t h b o v i n e s e r u m a l b u m i n a n d c o a t e d a n d t a r g e t e d w i t h a m p h o t e r i c i n B,AM B-I O N P),其体外对白念珠菌的抑制效果是AM B的16~25倍㊂由于AM B对真菌膜中的麦角固醇具有很强的亲和力,可使微粒迁移到感染部位,缓慢溶解并停留㊂AM B-I O N P通过以少量纳米微粒靶向AM B,将其转换为靶向药物输送系统,透射电子显微镜验证了AM B-I O N P通过胞吞进入真菌细胞内且进行胞内转运,且会导致细胞核㊁细胞质㊁内质网和线粒体等其他细胞内成分变形,液泡增加㊂其中液泡增加可能是AM B发挥作用导致麦角固醇前体在液泡内堆积的表现㊂此外,体外实验显示,A m B加入壳聚糖包被的I O N P s(c h i t o s a n-c o a t e d i r o n o x i d e n a n-o p a r t i c l e s,I O N P s@C S)中合成的I O N P s@C S-A m B的M I C90为4μg/m L,为AM B的8倍㊂对大鼠红细胞的溶血试验显示,浓度增加至100μg/ m L时,I O N P s@C S-A m B的溶血率仅为2%左右,㊃655㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6其毒性较AM B更小㊂I O N P s@C S-A m B与AM B-I O N P类似,氧化铁纳米微粒可能通过使用交流磁场等进一步开发研究,实现控制药物释放和靶向药物治疗局部真菌感染等[29]㊂2.5丁香酚类丁香酚类药物有抗氧化㊁抗炎㊁解热㊁镇痛㊁抗菌㊁抗病毒等多种生物学作用[30]㊂研究显示丁香酚对真菌麦角固醇合成关键酶角鲨烯环氧化酶和C Y P51均有抑制作用[31]㊂此外,丁香酚可以抑制白念珠菌毒力因子溶血素㊁磷脂酶及凝集素样序列(a g g l u t i n i n-l i k e s e q u e n c e,A l s)黏附蛋白的活性[32]㊂其中溶血素㊁磷脂酶是影响白念珠菌毒力的水解酶,A l s3影响白念珠菌的黏附,其缺失导致黏附功能的显著降低,分子对接显示丁香酚与A l s3存在相互作用,且结合能力优于肉桂醛等其他植物精油相关化合物[32]㊂体外实验显示丁香酚可导致真菌细胞线粒体损伤,活性氧(r e a c t i v e o x y-g e n s p e c i e s,R O S)形成,进一步导致细胞膜损伤和细胞死亡,进一步研究表明,非致死剂量下,丁香酚破坏菌丝形成的调节因子液泡和微管的结构,且是非R O S依赖的[33]㊂除抑制白念珠菌菌丝的形成外,丁香酚还可抑制白念珠菌生物膜的形成[33]㊂此外,丁香酚相关衍生物也有抑制白念珠菌的作用㊂L o n e等[34]合成的新型丁香酚甲苯磺酸酯E T C-5㊁E T C-6和E T C-7可抑制白念珠菌细胞的黏附㊁蛋白酶和磷脂酶的分泌以及白念珠菌菌丝和生物膜形成㊂此外,E T C系列药物还下调了白念珠菌E R G11基因的表达并抑制C Y P51,从而破坏真菌细胞中的麦角固醇合成[35]㊂M a g a l h a e s等[36]合成的源自丁香酚和类似物的葡萄糖基-1,2,3-三唑,同样是通过抑制C Y P51,从而达到抑制白念珠菌的效果㊂2.6其他非抗生素的抗真菌药物除抗生素药物外,一些非抗真菌药物也表现出抗真菌活性,或可用作抗真菌药物或与抗真菌药物联合使用㊂他汀类药物与唑类药物联合使用有协同抗真菌作用[37]㊂他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶来降低血液中低密度脂蛋白的水平,该酶在真菌中对麦角固醇生物合成中起关键作用,且他汀类可能产生法尼醇等抑制白念珠菌菌丝形成的分子,因此可能有抗真菌作用㊂但最近研究表明他汀类药物与唑类和棘白菌素类靶点不同,不影响真菌细胞壁或细胞膜,其抗真菌机制还需进一步探究,且他汀类药物在孵育24h后可有效抑制菌丝形成,而在孵育48h后未观察到对菌丝形成的抑制,该药物还可促进白念珠菌毒力因子的作用,在动物模型中促进白念珠菌的转移[37]㊂在全身感染时,他汀类药物对肝㊁肾㊁脾脏组织都有保护,但并非由于其抗真菌作用,而是抗炎作用,因此不应在白念珠菌全身感染时单独使用[37]㊂金诺芬是F D A批准用于治疗类风湿性关节炎的药物,有抗风湿㊁抗炎㊁抗氧化等作用[38]㊂研究显示金诺芬可能是通过靶向硫氧还原蛋白系统[39]或靶向M i a40-E r v1通路[40]及抗生物膜的作用[39-40]发挥其抗真菌的活性㊂L i n等[41]研究显示,金诺芬与非抗真菌药物喷他脒联合使用有协同抗真菌作用,这种联合使用可能对抗真菌药物研发以及抗多药耐药真菌感染提供新的方法㊂3总结与展望综上所述,白念珠菌病的药物治疗除了传统药物外,还有不断研发的多种新药,如合成化合物㊁天然化合物及合成抗菌肽㊁纳米微粒等㊂相较于传统药物,新型药物具有多种优点(抗菌能力更强,安全性更高,新的作用靶点,对耐药菌株有抑制作用),如四唑类较三唑类可能改善药物不良反应,且对氟康唑耐药菌株有效;纳米包裹技术可以增强药物的抗菌作用,且进一步研究有望实现靶向治疗㊂很多药物仍处于研发阶段,但同时有新的进展出现,针对新的药物作用靶点进行研发㊁已有药物外源添加生物材料㊁多种药物联合使用以及老药新用均可成为新的研发思路,值得进一步关注和研究㊂参考文献[1]C H E N M,X U Y,HO N G N,e t a l.E p i d e m i o l o g y o f f u n g a li n f e c t i o n s i n C h i n a[J].F r o n t M e d,2018,12(1):58-75.[2]E T T E N E W M V,R H E E N E V D,K AM P E N K M V,e ta l.E f f e c t s o f a m p h o t e r i c i n B a n d f l u c o n a z o l e o n t h e e x t r a c e l-l u l a r a n d i n t r a c e l l u l a r g r o w t h o f C a n d i d a a l b i c a n s[J].A n t i-m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,1991,35(11):2275-2281.[3] O S T R O S K Y-Z E I C HN E R L,MA R R K A,R E X J H,e t a l.A m p h o t e r i c i n B:t i m e f o r a n e w"g o l d s t a n d a r d"[J].C l i nI n f e c t D i s,2003,37(3):415-425.[4]刘佳存,王瑞娜,吕权真,等.白念珠菌耐药机制研究进展[J].中国真菌学杂志,2022,17(4):319-323.[5]V E R M E S A,G U C H E L A A R H J,D A N K E R T J.F l u c y-t o s i n e:a r e v i e w o f i t s p h a r m a c o l o g y,c l i n i c a l i n d i c a t i o n s,p h a r m a c o k i n e t i c s,t o x i c i t y a n d d r u g i n t e r a c t i o n s[J].J A n t i-m i c r o b C h e m o t h e r,2000,46(2):171-179.㊃755㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6[6]R A T H E R I A,S A B I R J,A S S E R I A H,e t a l.T r i a z o l e d e-r i v a t i v e s t a r g e t14α-d e m e t h y l a s e(L D M)e n z y m e i n C a n d i-d a a l b i c a n s c a u s i n ge r g o s t e r o l b i o s y n t h e s i s i n h i b i t i o n[J].JF u n g i(B a s e l),2022,8(7):688.[7]S R I V A S T A V A V,WA N I M Y,A L-B O G AM I A S,e t a l.P i p e r i d i n e b a s e d1,2,3-t r i a z o l y l a c e t a m i d e d e r i v a t i v e s i n d u c ec e l l c y c l e a r r e s t a nd a p o p t o t i c ce l l d e a t h i n C a n d i d a a u r i s[J].J A d v R e s,2020.D O I:10.1016/j.j a r e.2020.11.002.[8]X I E F,H A O Y,B A O J,e t a l.D e s i g n,s y n t h e s i s,a n d i nv i t r o e v a l u a t i o n o f n o v e l a n t i f u n g a l t r i a z o l e s c o n t a i n i n g s u b-s t i t u t e d1,2,3-t r i a z o l e-m e t h o x y l s i d e c h a i n s[J].B i o o r gC h e m,2022,129:106216.D O I:10.1016/j.b i o o r g.2022.106216.[9]N I S H I MO T O A T,W I E D E R H O L D N P,F L OW E R S S A,e t a l.I n v i t r o a c t i v i t i e s of t h e n o v e l i n v e s t ig a t i o n a l t e t-r a z o l e s V T-1161a n d V T-1598c o m p a r e d t o t h e t r i a z o l e a n t i-f u ng a l s a g a i n s t a z o l e-r e s i s t a n t s t r a i n s a n d c l i n i c a l i s o l a t e s o fC a n d i d a a l b i c a n s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2019,63(6).D O I:10.1128/A A C.00341-19.[10]S C H E L L W A,J O N E S A M,G A R V E Y E P,e t a l.F u n g a lC Y P51i n h i b i t o r s V T-1161a n d V T-1129e x h i b i t s t r o n g I nv i t r o a c t i v i t y a g a i n s t C a n d i d a g l a b r a t a a n d C.k r u s e i i s o-l a t e s c l i n i c a l l y r e s i s t a n t t o a z o l e a n d e c h i n o c a n d i n a n t i f u n g a lc o m p o u nd s[J].A n t i m i c r o b A ge n t s C h e m o t h e r,2017,61(3).D O I:10.1128/A A C.01817-16.[11] H O Y S M.O t e s e c o n a z o l e:F i r s t a p p r o v a l[J].D r u g s,2022,82(9):1017-1023.[12]S T A N I S Z E W S K A M,Z D R O J E W S K I T,G I Z I N S K A M,e ta l.T e t r a z o l e d e r i v a t i v e sb e a r i n g b e n z o d i a z e p i n e m o i e t y-s y n-t h e s i s a n d a c t i o n m o d e a g a i n s t v i r u l e n c e o f C a n d i d a a l b i c a n s[J].E u r J M e d C h e m,2022,230:114060.D O I:10.1016/ j.e j m e c h.2021.114060.[13] L E P A K A J,Z H A O M,V A N S C O Y B,e t a l.P h a r m a c o d y-n a m i c s o f a l o n g-a c t i n g e c h i n o c a n d i n,C D101,i n a n e u t r o-p e n i c i n v a s i v e-c a n d i d i a s i s m u r i n e m o d e l u s i n g a n e x t e n d e d-i n t e r v a l d o s i n g d e s i g n[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2018,62(2).D O I:10.1128/A A C.02154-17.[14] O N G V,H O U G H G,S C H L O S S E R M,e t a l.P r e c l i n i c a le v a l u a t i o n of t h e s t a b i l i t y,s a f e t y,a n d e f f i c a c y o f C D101,an o v e l e c h i n o c a n d i n[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r, 2016,60(11):6872-6879.[15] L E P A K A J,Z H A O M,A N D E S D R.P h a r m a c o d y n a m i ce v a l u a t i o n of r e z a f u ng i n(C D101)a g a i n s t C a n d i d a a u r i s i nt h e n e u t r o p e n i c m o u s e i n v a s i v e c a n d i d i a s i s m o d e l[J].A n t i-m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2018,62(11).D O I:10.1128/A A C.02154-17.[16] T H OM P S O N G R,S O R I A N O A,C O R N E L Y O A,e t a l.R e z a f u n g i n v e r s u s c a s p o f u n g i n f o r t r e a t m e n t o f c a n d i d a e m i aa n d i n v a s i v e c a n d i d i a s i s(R e S T O R E):a m u l t i c e n t r e,d o u b-l e-b l i n d,d o u b l e-d u mm y,r a n d o m i s e d p h a s e3t r i a l[J].L a n-c e t,2023,401(10370):49-59.[17] N I K A P I T I Y A C,D A N A N J A Y A S,C H A N D R A R A T H N AH,e t a l.O c t o m i n i n:a n o v e l s y n t h e t i c a n t i c a n d i d a l p e p t i d ed e r i v e d f r o m d e f e n s e p r o t e i n o f o c t o p u s m i n o r[J].M a rD r u g s,2020,18(1):56.[18]J A Y A T H I L A K A E,R A J A P A K S H A D C,N I K A P I T I Y AC,e t a l.A n t i m i c r o b i a l a n d a n t i-b i o f i l m p e p t i d e O c t o m i n i nf o r c o n t r o l l i ng m u l t i d r u g-r e s i s t a n t a c i n e t o b a c t e r b a u m a n n i i[J].I n t J M o l S c i,2021,22(10):5353.[19] J A Y A T H I L A K A E,N I K A P I T I Y A C,D e Z O Y S A M,e ta l.A n t i m i c r ob i a l p e p t i d e Oc t o m i n i n-e n c a p s u l a t ed c h i t o s a nn a n o p a r t i c l e s e n h a n c e d a n t i f u n g a l a n d a n t i b a c t e r i a l a c t i v i t i e s[J].I n t J M o l S c i,2022,23(24):15882.[20]S A N J E E WA K K A,N A G A H AWA T T A D P,Y A N G H,e t a l.O c t o m i n i n i n h i b i t s L P S-i n d u c e d c h e m o k i n e a n d p r o-i n-f l a mm a t o r y c y t o k i n e s e c r e t i o n f r o m R AW264.7m a c r o p h a-g e s v i a b l o c k i n g T L R s/N F-κB s i g n a l t r a n s d u c t i o n[J].B i o-m o l e c u l e s,2020,10(4):511.[21] Y A N G L B,G U O G,T I A N Z Q,e t a l.T M T-b a s e d q u a n-t i t a t i v e p r o t e o m i c a n a l y s i s o f t h e e f f e c t s o f n o v e l a n t i m i c r o b i-a l p e p t i d e AM P-17a g a i n s t C a n d i d a a lb ic a n s[J].J P r o-t e o m i c s,2022,250:104385.D O I:10.1016/j.j p r o t.2021.104385.[22] MA H,Z HA O X,Y A N G L,e t a l.A n t i m i c r o b i a l p e p t i d eAM P-17a f f e c t s C a n d i d a a l b i c a n s b y d i s r u p t i n g i t s c e l l w a l la n d c e l l m e mb r a n e i n t e g r i t y[J].I n f ec t D r u g R e s i s t,2020,13:2509-2520.D O I:10.2147/I D R.S250278.[23] V Y L K O V A S,N A Y Y A R N,L I W,e t a l.H u m a nβ-d e-f e n s i n s k i l l C a n d i d a a l b i c a n s i n a n e n e rg y-d e p e n d e n t a n ds a l t-s e n s i t i v e m a n n e r w i t h o u t c a u s i n g m e m b r a n e d i s r u p t i o n[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2007,51(1):154-161.[24] K O T A N I H,K O S H I Z U K A T,MA T S U B A R A K,e t a l.R e l a t i o n s h i p b e t w e e n h u m a n b e t a-d e f e n s i n2a n d t h e v a g i n a le n v i r o n m e n t[J].J p n J I nf e c t D i s,2020,73(3):214-220.[25] F U S C O A,S A V I O V,D O N N I A C U O M,e t a l.A n t i m i-c r o b i a l p e p t ide s h u m a n b e t a-d ef e n s i n-2a n d-3p r o t e c t t h eg u td u r i n g C a n d i d a a l b i c a n s i n fe c t i o n s e n h a n c i n g t h e i n t e s t i n a lb a r r i e r i n t e g r i t y:i n v i t r o s t u d y[J].F r o n t C e l l I n f ec t M i c r o-b i o l,2021,11:666900.D O I:10.3389/fc i m b.2021.666900.[26] MO A Z E N I M,S A E E D I M,K E L I D A R I H,e t a l.A n u p-d a te o n t h e a p p l i c a t i o n of n a n o-s c a l e d c a r r i e r s ag a i n s t f l u c o n-a z o l e-r e s i s t a n t C a n d i d a s p e c i e s:n a n o s t r u c t u r e d l i p i d c a r r i-e r s o r s o l i d l i p i d n a n o p a r t i c l e s[J]?C u r r M e d M y c o l,2019,5(4):8-13.[27] Y A N G M,C A O Y,Z HA N G Z,e t a l.L o w i n t e n s i t y u l t r a-s o u n d-m e d i a t e d d r u g-l o a d e d n a n o p a r t i c l e s i n t r a v a g i n a l d r u gd e l i v e r y:a n e f f e c t i v e s y n e r g i s t i c t h e r a p y s c h e m e f o r t r e a t-m e n t o f v u l v o v a g i n a l c a n d i d i a s i s[J].J N a n o b i o t e c h n o l o g y, 2023,21(1):53.[28] B A L A B A T HU L A P,WH A L E Y S G,J A N A G AM D R,e ta l.L y o p h i l i z e d i r o n o x i d e n a n o p a r t i c l e s e n c a p s u l a t e d i n a m-p h o t e r i c i n B:a n o v e l t a r g e t e d n a n o d r u g d e l i v e r y s y s t e m f o r t h e t r e a t m e n t o f s y s t e m i c f u n g a l i n f e c t i o n s[J].P h a r m a c e u-t i c s,2020,12(3):247.[29] Z A R E S HA H R A B A D I Z,K HO R R AM M,P A K S H I R K,e t a l.M a g n e t i c c h i t o s a n n a n o p a r t i c l e s l o a d e d w i t h a m p h o-t e r i c i n B:s y n t h e s i s,p r o p e r t i e s a n d p o t e n t i a t i o n o f a n t i f u n-g a l a c t i v i t y a g a i n s t c o mm o n h u m a n p a t h o g e n i c f u n g a l s t r a i n s[J].I n t J B i o l M a c r o m o l,2022,222(P t A):1619-1631.[30] N I S A R M F,K H A D I M M,R A F I Q M,e t a l.P h a r m a c o-l o g i c a l p r o p e r t i e s a n d h e a l t h b e n e f i t s o f e u g e n o l:a c o m p r e-h e n s i v e r e v i e w[J].O x i d M e d C e l l L o n g e v,2021,2021:2497354.D O I:10.1155/2021/2497354.㊃855㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6[31] P R A J A P A T I J,G O S WAM I D,D A B H I M,e t a l.P o t e n t i a ld u a l i n h i b i t i o n o f S E a n d C Y P51b ye u g e n o l c o nf e r r i ng i nh i-b i t i o n o f C a n d i d a a l b ic a n s:c o m p u t a t i o n a l l y c u r a t ed s t u d yw i t h e x p e r i m e n t a l v a l i d a t i o n[J].C o m p u t B i o l M e d,2022, 151(P t A):106237.[32] E L-B A Z A M,MO S B A H R A,G O D A R M,e t a l.B a c k t on a t u r e:C o m b a t i n g C a n d i d a a l b i c a n s b i o f i l m,p h o s p h o l i p a s ea n d h e m o l y s i n u s i n g p l a n t e s s e n t i a l o i l s[J].A n t ib i o t ic s(B a-s e l),2021,10(1).D O I:10.3390/a n t i b i o t i c s1*******.[33]S HA H I N A Z,N D L O V U E,P E R S A U D O,e t a l.C a n d i d aa lb ic a n s r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s(R O S)-de p e n d e n t l e t h a l i t ya n d R O S-i n d e p e n d e n t h y p h a l a n db i o f i l m i n h i b i t i o n b y e u g e-n o l a n d c i t r a l[J].M i c r o b i o l S p e c t r,2022,10(6):e318322.[34] L O N E S A,A HMA D A.I n h i b i t o r y e f f e c t o f n o v e l e u g e n o lt o s y l a t e c o n g e n e r s o n p a t h o g e n i c i t y o f C a n d i d a a l b i c a n s[J].B MC C o m p l e m e n t M e d T h e r,2020,20(1):131.[35] L O N E S A,K HA N S,A HMA D A.I n h i b i t i o n o f e r g o s t e r o ls y n t h e s i s i n C a n d i d a a l b i c a n s b y n o v e l e u g e n o l t o s y l a t e c o n-g e n e r s t a r g e t i n g s t e r o l14a l p h a-d e m e t h y l a s e(C Y P51)e n-z y m e[J].A r c h M i c r o b i o l,2020,202(4):711-726.[36]MA G A L H A E S L S,R E I S A,N A K A O I A,e t a l.G l u-c o s y l-1,2,3-t r i a z o l e sde r i v e df r o m e ug e n o l a n d a n a l o g u e s:s y n t h e s i s,a n t i-C a n d i d a a c t i v i t y,a n d m o l e c u l a r m o d e l i n g s t u d i e s i n C Y P-51[J].C h e m B i o l D r u g D e s,2021,98(5):903-913.[37] L I MA W G,A L V E S-N A S C I M E N T O L A,A N D R A D E JT,e t a l.A r e t h e s t a t i n s p r o m i s i n g a n t i f u n g a l a g e n t s a g a i n s ti n v a s i v e c a n d i d i a s i s[J]?B i o m e d P h a r m a c o t h e r,2019,111:270-281.[38] Y AMA S H I T A M.A u r a n o f i n:P a s t t o p r e s e n t,a n d r e p u r-p o s i n g[J].I n t I mm u n o p h a r m a c o l,2021,101(P tB):108272.[39] F U C H S B B,R A J AMU T H I A H R,S O U Z A A C,e t a l.I n-h i b i t i o n o f b a c t e r i a l a n d f u n g a l p a t h o g e n s b y t h e o r p h a n e dd r u g a u r a n o f i n[J].F u t u re M e d C h e m,2016,8(2):117-132.[40] T H A N G AMA N I S,MA L A N D M,MO HAMMA D H,e ta l.R e p u r p o s i n g a p p r o a c h i d e n t i f i e s a u r a n o f i n w i t hb r o a ds p e c t r u m a n t i f u n g a l a c t i v i t y t h a t t a r g e t s M i a40-E r v1p a t h-w a y[J].F r o n t C e l l I n f e c t M i c r o b i o l,2017,7:4.D O I:10.3389/f c i m b.2017.00004.[41] L I N J,X I A O X,L I A N G Y,e t a l.R e p u r p o s i n g n o n-a n t i-f u ng a l d r u g s a u r a n o f i n a n d p e n t a m i d i n e i n c o m b i n a t i o n a sf u ng i s t a t i c a n t i f u n g a l a g e n t s a g a i n s t C.a l b i c a n s[J].F r o n tC e l l I n f e c t M i c r o b i o l,2022,12:1065962.D O I:10.3389/f c i-m b.2022.1065962.[收稿日期]2023-04-04[本文编辑]陈雪红(上接第545页)[55] R O G I E R S O,F R I S I N G U C,K U C HA R I K O V A S,e t a l.C a n d i d a l y s i n c r u c i a l l y c o n t r i b u t e s t o N l r p3i n f l a mm a s o m ea c t i v a t i o nb y C a n d i d a a l b ic a n s h y p h a e[J].m B i o,2019,10(1):221.[56] N I X,L A I Y.K e r a t i n o c y t e:A t r i g g e r o r a n e x e c u t o r o fp s o r i a s i s[J]?J L e u k o c B i o l,2020,108(2):485-491. [57] Y U Z,Y U Q,X U H,e t a l.I L-17A P r o m o t e s p s o r i a s i s-a s-s o c i a t e d k e r a t i n o c y t e p r o l i f e r a t i o n t h r o u g h A C T1-D e p e n d e n ta c t i v a t i o n o f Y A P-A R E G a x i s[J].J I n v e s t D e r m a t o l,2022,142(9):2343-2352.[58]S C H A L L E R M,B O E L D U,O B E R B A U E R S,e t a l.P o l y-m o r p h o n u c l e a r l e u k o c y t e s(P MN s)i n d u c e p r o t e c t i v e T h1-t y p e c y t o k i n e e p i t h e l i a l r e s p o n s e s i n a n i n v i t r o m o d e l o f o r a lc a nd i d o s i s[J].M i c r o b i o l o g y,2004,150(9):2807-2813.[59] R A D E MA K E R M,A G N E W K,A N A G N O S T O U N,e ta l.P s o r i a s i s a n d i n f e c t i o n.A c l i n i c a l p r a c t i c e n a r r a t i v e[J].A u s t r a l a s J D e r m a t o l,2019,60(2):91-98.[60] P O N D E N O,L O R T A L L,R AMA G E G,e t a l.C a n d i d aa lb ic a n s b i o f i l m s a nd p o l y m i c r o b i a l i n te r a c t i o n s[J].C r i tR e v M i c r o b i o l,2021,47(1):91-111.[61] P E R E I R A R,D O S S A N T O S F O N T E N E L L E R O,D EB R I T O E H S,e t a l.B i o f i l m o fC a n d i d a a l b i c a n s:f o r m a-t i o n,r e g u l a t i o n a n d r e s i s t a n c e[J].J A p p l M i c r o b i o l,2021, 131(1):11-22.[62] D E J E S U S-G I L C,S A N S-D E S A N N I C O L A S L,R U I Z-R OM E U E,e t a l.I n t e r p l a y b e t w e e n h u m o r a l a n d C L A+Tc e l l r e s p o n s e a g a i n s t C a nd i d a a l b i c a n s i n p s o r i a s i s[J].I n t JM o l S c i,2021,22(4):1519.[63] S A L K OW S K A A,K A R A S K,K A RWA C I A K I,e t a l.I-d e n t i f i c a t i o n o f n o v e l m o l e c u l a r m a r k e r s o f h u m a n T h17c e l l s[J].C e l l s,2020,9(7):1611.[64] B I E X,Z H A N G S,L U O X,e t a l.C a nd i d a a l b i c a n s ce l lw a l l m a n n o p r o t e i n s y n e r g i z e s w i t h l i p o p o l y s a c c h a r i d e t o a f-f e c t R AW264.7p r o l i f e r a t i o n,p h ag o c y t o s i s a n d a p o p t o s i s[J].M i c r o b P a t h o g,2019,131:98-105.D O I:10.1016/j.m i c p a t h.2019.03.038.[65] B O J A N G E,G HUMA N H,K UMW E N D A P,e t a l.I m-m u n e s e n s i n g o f C a n d i d a a l b i c a n s[J].J F u n g i(B a s e l), 2021,7(2):119.[66]HA T I N G U A I S R,W I L L M E N T J A,B R OWN G D.C-t y p e l e c t i n r e c e p t o r s i n a n t i f u n g a l i mm u n i t y:C u r r e n tk n o w l e d g e a n d f u t u r e d e v e l o p m e n t s[J].P a r a s i t e I mm u n o l, 2023,45(2):e12951.[67] H A F K AM P F M J,T A A NMA N-K U E T E R E W M,V A NC A P E L T M M,e t a l.V i t a m i n D3p r i m i n g o f d e n d r i t i c c e l l ss h i f t s h u m a n n e u t r o p h i l-d e p e n d e n t T h17c e l l d e v e l o p m e n t t or e g u l a t o r y T c e l l s[J].F r o n t I mm u n o l,2022,13:872665.D O I:10.3389/f i mm u.2022.872665.[68] B R U N O M,D A V I D S O N L,K O E N E N H J P M,e t a l.I mm u n o l o g i c a l e f f e c t s o f a n t i-I L-17/12/23t h e r a p y i n p a-t i e n t s w i t h p s o r i a s i s c o m p l i c a t e d b y C a n d i d a i n f e c t i o n s[J].J I n v e s t D e r m a t o l,2022,142(11):2929-2939. [69] L I U Q,Y I N W,H A N L,e t a l.D i a r y l h e p t a n o i d f r o m r h i-z o m e s o f C u r c u m a k w a n g s i e n s i s(D C K)i n h i b i t e d i m i-q u i m o d-i n d u c e d d e n d r i t i c c e l l s a c t i v a t i o n a n d T h1/T h17d i f-f e r e n t i a t i o n[J].I n t I mm u n o p h a r m a c o l,2018,56:339-348.D O I:10.1016/j.i n t i m p.2018.01.044.[70] K I M N,L E E S,K A N G J,e t a l.G o m i s i n M2a l l e v i a t e sp s o r i a s i s-l i k e s k i n i n f l a mm a t i o n b y i n h i b i t i n g i n f l a mm a t o r ys i g n a l i n g p a t h w a y s[J].M o l M e d R e p,2021,24(6):859.[收稿日期]2023-05-29[本文编辑]施慧㊃955㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6。

白色念珠菌致病机制研究进展骆阳1，徐兴伟2，嵇武11 南京医科大学金陵临床医学院东部战区总医院普外科，南京210002；2 浙江大学医学院附属第一医院结直肠外科摘要：白色念珠菌是定植于肠道的一种可以造成体表或深部感染的条件致病性优势共生真菌。

当机体免疫功能正常时，白色念珠菌表面抗原及代谢产物可以对机体免疫系统起到塑造作用，与宿主形成互惠共生的局面；但当机体免疫功能低下时，白色念珠菌便会成为致病性真菌，通过形成菌丝体、分泌念珠菌溶素及分泌细胞外囊泡等多种机制引起感染，甚至侵入血流造成播散性念珠菌病。

深入探究白色念珠菌的致病机制对于进一步认识真菌，探寻新的治疗方法具有重要意义。

关键词：肠道真菌；白色念珠菌；菌丝；念珠菌溶素；细胞外囊泡；侵袭性念珠菌病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.29.028中图分类号：R379.4 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）29-0111-04随着二代测序技术的不断发展，人们在肠道微生物组中发现了除细菌以外的另一重要组群的存在，即共生真菌组。

共生真菌多样性及丰度的改变已被证明与多种疾病相关，例如炎症性肠病、结直肠癌、抗生素相关性腹泻、肠易激综合征以及过敏性鼻炎等［1-5］。

作为一种机会性致病菌，共生真菌在机体免疫功能低下、药物干预等多种情况下可引发疾病。

对于肠道而言，定植在肠道的共生真菌会损害并突破肠黏膜屏障发生菌群易位，引发肠道炎症反应，甚至侵入循环系统，造成播散性真菌病。

白色念珠菌作为肠道共生真菌的优势菌群，其群落形态、丰度的改变可随机体免疫状态而发生变化，可通过形成菌丝体、分泌念珠菌溶素及分泌细胞外囊泡（EVs）等多种机制损伤机体上皮细胞、内皮细胞以及各种免疫细胞，从而导致疾病发生。

然而，目前对白色念珠菌通过何种方式引发疾病以及疾病的进展又如何影响真菌多样性和丰度变化的认识依旧不够全面，导致临床治疗手段也较为局限。

白色念珠菌的研究进展摘要本文综述了近年来白色念珠菌的研究进展，包括其生物学特性、致病机制、耐药性以及诊断与治疗方法的最新研究。

通过对文献的梳理和分析，本文探讨了白色念珠菌在医疗环境中的重要性和挑战，并提出了未来研究的可能方向。

关键词:白色念珠菌;致病机制;耐药性;诊断;治疗;研究进展一、引言白色念珠菌(Candida albicans)是一种广泛存在于自然界中的条件致病菌，可以在人体多个部位引起感染。

近年来，随着医疗技术的不断发展，白色念珠菌引起的感染问题逐渐凸显，尤其是在医院环境中。

因此，对白色念珠菌的研究具有重要的临床意义和公共卫生价值。

本文旨在综述近年来白色念珠菌的研究进展，以期为临床防治提供理论支持和实践指导。

二、研究背景白色念珠菌作为一种条件致病菌，其致病能力受多种因素影响，包括宿主免疫力、微生物群落平衡以及环境因素等。

在医院环境中，白色念珠菌常常通过医疗设备、医务人员手部和病房空气等途径传播，导致患者发生感染。

此外，由于广谱抗生素和免疫抑制剂的广泛使用，白色念珠菌的耐药性也逐渐增强，给临床治疗带来极大挑战。

三、研究目的与方法本文旨在全面梳理近年来白色念珠菌的研究进展，探讨其致病机制、耐药性以及诊断与治疗方法的最新研究成果。

在研究方法上，本文采用了文献综述的方法，对国内外相关领域的学术文献进行了广泛的收集和整理并结合临床实践进行了分析和总结。

四、研究内容(一)白色念珠菌的生物学特性白色念珠菌是一种单细胞真菌，具有典型的酵母菌形态。

其生长环境广泛，可以在不同的温度、湿度和pH值条件下生长。

白色念珠菌的细胞壁主要由多糖、蛋白质和脂质组成，这些成分与其致病性和耐药性密切相关。

此外，白色念珠菌还具有较强的代谢能力和适应能力，可以适应不同的生存环境。

(二)白色念珠菌的致病机制白色念珠菌的致病机制复杂多样，主要包括粘附、侵袭、菌丝形成和生物被膜形成等过程。

在感染过程中，白色念珠菌首先通过粘附素与宿主细胞表面受体结合，实现与宿主细胞的紧密粘附。