ForkheadBoxf1基因与新生儿肺出血的研究进展

实用儿科临床杂志 第 21 卷第 2 期 2006 年 1 月 J Appl Clin Pediatr , Vol. 21 No. 2 January 2006
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人为损伤性血性液体流出而胃管内 无血性液 体。由于缺 乏有
效的特异辅助诊断方法, 临床漏 诊率甚高, 许多新 生儿肺 出血 的往往是在尸检中才发现[ 18] 。
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局部及全身应用巴曲酶等止血药物治 疗新生儿 肺出血得 到广
泛重视, 结果表明, 可 以降低 新生 儿肺出 血的 病 死率, 但 其作 用机制尚需充分阐明[ 20] ; 5. 其他: 氧 自由基 拮抗剂、血管 壁致密剂、炎症介质拮抗剂Fra bibliotek尚待进一步研究。
[ 参考文献] [ 1] Kost elanet z AS, Dhanireddy R. Survival of t he very- low - birt h -
一、病因及其发病机制 目前认为新生儿肺 出血 的病 因主 要与 以下 因素 有关[ 3] : 1. 围生期 缺 氧( 30% ~ 50% ) ; 2. 严重 感 染 ( 61. 1% ) ; 3. 早 产 ( 54. 7% ) 与 低出 生体 质量 儿( 71. 4% ) ; 4. 寒 冷损 伤( 50. 1%) 或低体温( 19. 2% ) ; 其他因素还包括 充血性 心力衰 竭、高 黏滞 血症、中枢神 经损 伤、机 械通 气 时 压力 过 高、氧 中毒、凝血 障 碍、DIC、新 生儿溶血性疾病等[ 4] 。 尽管与许多因 素相 关, 但新 生儿肺 出血 的确 切发 病 机制 至今尚未阐明[ 5] 。1973 年, Cole 等[ 6] 认 为新 生儿肺 出血 主要 是急性左心衰竭使 左心房 及肺 毛细血 管压 力上 升, 毛 细 血管 的渗透性增加, 引起出血性肺 水肿所致。国 内研究 提示, 新生 儿肺炎伴肺出 血 尸检, 有 免疫 复 合物 损 伤肺 微 血管 的 证 据。 围生期缺氧引起肺出血的机制也可能 在于肺微 血管损伤 及其 渗透性的增加[ 7] 。新生大鼠低温缺 氧 4 h 后复 温供氧 2 h, 测 定其反映肺水肿程 度的肺 指数, 反 映细胞 膜脂 质过氧 化 程度 的丙二醛含量及反映抗氧化能力 的超氧 化物歧 化酶( SOD) 活 性[ 8] , 结果显示, 低温 缺氧 后复温 供氧 的过程 , 可 能就 是 缺氧 缺血后再灌注的过程, 可 产生 大量 氧自由 基, 透 射电 镜证 实, 可损害肺血管内皮 细胞及 其间 隙连接、肺 泡 Ò 型上皮 细 胞及 血管基底膜。寒冷损伤 或低 体温 患儿时, 采 用快 速复 温 并高 浓度吸氧的 方法, 也有 相似 的肺出 血的 病理 生理 改变。 肺血 管内皮细胞结构破坏被证明参与 新生鼠肺出 血[ 9] 。国内 实验 研究发 现, 主 要 由 肺 血 管 内 皮 细 胞 及 肺 神 经 内 分 泌 细 胞 ( PN EC) 分泌的内皮素- 1( ET- 1) , 可通过经组织液扩散的旁分 泌途径, 作用于邻近血管平滑肌 细胞膜上特 异受体, 并通 过复 杂的跨膜信息传递, 最 终导致 血管平 滑肌收 缩; 来源于 PN EC 的降钙素基因相关肽( CGRP) , 具有 强烈扩血 管作用[ 10] ; 正常 情况下, ET- 1 和 CGRP 共同维 持肺血 管张力 的动态平 衡。在 缺氧、感染等应激情况下, ET- 1 异常 分泌, 将促使 肺血管 持续 痉挛, 导致肺动脉 高压, 肺血 管跨 壁压升 高, 使血 液更 易 从受
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然而, 上述理论却不能完全解释一 个根本性 的问题, 即 为 什么在新生 儿期, 更容 易出 现 肺出 血及 其 出 血的 严 重程 度。 最新的研究提示, 一种新的转录因子 Forkhead Box f1 ( Foxf1) 的表达参与新生大鼠肺出血的发病机制, 对 Fox f1 基因及其表 达的深入研究可望为解决新生儿 肺出血的 发病机制 问题找 到 答案[ 12] 。Fox 蛋白是 最新 发现的 一个 转录因 子家 族, 在细 胞 增殖和分化以及器官塑 型中具 有重要 作用[ 13] 。 目前认 为, 在 肺发育 和 功能 形 成 中 具 有 关 键 作 用 的 可 能 就 是 F oxf1[ 14] 。 2001 年 K alinichenko 等[ 12] 发现, 在 55% 的 Foxf1+ / - 新生 小 鼠, 由 于肺 F oxf1 表达 降低将出现 致死性肺 出血, 其严重程 度 与 Fox f1 mRN A 水平显 著相 关, 且肺 出血 的发 生与 肺泡 和 支 气管区域的间叶上 皮细 胞的破 坏密 切相关 , 伴 有 VEGF 的 表 达异常。与之相对 应的是, 存 活的 Fox f1+ / - 新生 小鼠 的 肺 微血管发育趋 于正常, 因 为这些 存活 的 Fo xf1+ / - 新生 小 鼠 通过表达野生型 Fox f1, 弥补了其肺中原有的 F oxf1 表达缺陷, 野生型 Fo xf1 基因表达对于新 生小鼠 肺损伤 的修复 具有举 足 轻重的作用[ 15] 。最新研究表明, Fox f1 可能是通过 N otch 信 号 系统在肺发育和功能形成中发挥 作用, F oxf1 表达 缺陷将导 致 No tch 信号系统异常, 并引起致死性 肺出血[ 16] 。有理由 推测, Fox f1 表达缺陷将导 致肺 泡内 皮细胞 和毛 细血管 完整 性的 破 坏, 从而引起了新生儿肺出血。
[ 摘要] 新生儿肺出血仍然是新 生儿期主 要的危重 疾病及死 亡原因。最新 的研究提 示, 一种 新的 转录因 子 Forkhead Box f1
( Foxf1) 的表达参与新生大鼠肺出血的发病机制, Foxf1 表达缺陷将导致 N ot ch 信号系统异常, 并引起致死性肺出血。
实用儿科临床杂志, 2006, 21( 2) : 116- 117
[ 关键词] 婴儿, 新生; 肺出血; Forkhead Box f1 基因
[ 中图分类号] R722. 15
[ 文献标识码] A
[ 文章编号] 1003- 515X( 2006) 02- 0116- 02
随着新生儿医 学的发 展, 许多 威胁新 生儿 的重要 疾 病的 发病率和病死率都有明显降低, 然而, 新 生儿肺出 血仍是 新生 儿期主要的危 重疾 病及死 亡原 因[ 1] , 目前 报道 的发病 率 虽然 仅占 活 产 婴 的 0. 1% ~ 0. 5% , 但 其 病 死 率 却 高 达 40% ~ 50% 。特别是尸检检 出率 为 40% ~ 84% , 提 示在危 重的 新生 儿中, 肺出血的普遍性和严重性 超出临床的 观察和 预测, 必须 引起临床的高度重视[ 2] 。
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[ 收稿日期] 2005- 11- 28 [ 作者简介] 史 源, 男, 教授, 主任医师, 硕士学位, 研 究方向为新生 儿疾病。
损的血管内皮细 胞中 渗出, 从而 出现 肺出 血。国外 研究 也 证 实, 血管内皮生长因子( V EG F) 的过 度表达将导致 血管渗透 性 增加, 可能与新 生儿 肺出 血发 生密 切相 关[ 11] 。 因而, 上 述 因 素的综合作用导致的所谓缺氧缺 血性肺损 伤可能正 是新生 儿 肺出血的重要病理生理基础。
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实用儿科临床杂 志 第 21 卷第 2 期 2006 年 1 月 J Appl Clin Pediatr, Vol. 21 No. 2 January 2006