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·综述·纳米递送系统在脊髓损伤中的研究进展叶启航1，李艺2,3，张云梦1，叶军明2,3作者单位1.赣南医科大学第一临床医学院江西赣州3410002.赣南医科大学第一附属医院麻醉手术中心江西赣州3410003.赣州市麻醉学重点实验室江西赣州341000基金项目国家科学自然基金（原位注射bFGF-E CM-HP 温敏型水凝胶治疗脊髓损伤的作用和作用机制，No.81760230）；江西省科学自然基金（近红外光响应PDA-HP 水凝胶改善线粒体功能的脊髓损伤光热治疗研究，No.20224BAB 216047）收稿日期2023-06-15通讯作者叶军明yjm7798@sina.com摘要脊髓损伤（spinal cord injury ，SCI ）是一种严重的神经系统疾病，其主要的临床治疗包括急救处理、手术、药物治疗和康复治疗。
常规的药物治疗存在难以穿越血脊髓屏障（blood-spinal cord barrier ，BSCB ）、不能靶向受损的神经组织的问题。
纳米递送系统具有良好的可控释放特性和靶向脊髓组织的能力，可以克服常规给药方式的不足，通过精细化设计组装和外表修饰赋予纳米递送系统出众的治疗效果。
本文综述了在SCI 中纳米粒子用于药物递送的研究进展，并着重介绍在SCI 药物递送系统中的靶向策略及具有运用前景的纳米粒子及其各自特性与局限性，以及将纳米递送技术应用于临床SCI 修复领域所需克服的努力与障碍。
关键词脊髓损伤；纳米粒子；靶向治疗；纳米递送中图分类号R741；R744文献标识码A DOI 10.16780/ki.sjssgncj.20230415本文引用格式：叶启航,李艺,张云梦,叶军明.纳米递送系统在脊髓损伤中的研究进展[J].神经损伤与功能重建,2024,19(1):45-50.Research Progress of Nano Delivery Systems in Spinal Cord Injury YE Qihang 1,LI Yi 2,3,ZHANGYunmeng 1,YE Junming 2,3.1.The First Clinical School of Gannan Medical University,Jiangxi 341000,China;2.Anesthesia Surgery Center,the First Affiliated Hospital of Gannan Medical University,Jiangxi 341000,China;3.Ganzhou Key Laboratory of Anesthesiology,Jiangxi 341000,ChinaAbstract Spinal cord injury (SCI)is a severe neurological condition.The primary clinical interventions include emergency treatment,surgical procedures,drug therapy,and rehabilitation programs.However,Conventional drug therapy is difficult to cross the Blood-spinal cord barrier (BSCB)and cannot target damaged nerve tissue.In contrast,nano-drug delivery systems offer controlled release properties and can precisely target spinal cord tissue,thereby overcoming the limitations of traditional drug therapies.Through exquisite design,assembly and external modification,the nanomedical drug delivery system has outstanding therapeutic effects.This paper reviews the current research status of Nanoparticles for drug delivery in SCI.Furthermore,this article emphasizes the targeting strategies utilized in drug delivery systems for spinal cord injury,as well as the potential of nanoparticles and their respective characteristics and limitations.Finally,the efforts and obstacles to be overcome in the application of nanoparticle drug delivery technology in the field of clinical SCI repair are discussed.Keywords spinal cord injury;nanoparticles;targeted therapy;nano delivery1脊髓损伤1.1流行病学SCI 是指因创伤或疾病导致的脊髓功能障碍性损伤。
碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）神经再生1975年Gospodarowicz首先报道运用理化方法从牛的大脑和垂体中分离纯化出碱性成纤维细胞生长因子（Basic Fibroblast Growth Factor，bFGF）。
80年代，bFGF的氨基酸序列得到澄清。
90年代，国内外相继运用基因工程方法成功获得重组bFGF，有力推动了关于bFGF的研究。
系列研究证实，bFGF能刺激和调节血管内皮细胞、上皮细胞、成肌细胞、成骨细胞和神经胶质细胞等多种起源于中胚层、神经外胚层的细胞分化增殖，在胚胎发育、组织愈合中起重要作用。
神经方面，关于bFGF的研究集中在中枢神经，发现其神经活性广泛，能保护神经元，促进突起增生，提示在周围神经再生方面的研究意义。
现参考近年来bFGF与神经再生的相关文献作一综述。
一、内源性bFGF正常情况下的表达和神经损伤后的变化(一)中枢神经：正常情况下，内源性bFGF以微量分布于脑、垂体和下丘脑等器官，已证实星形胶质细胞、垂体滤泡及部分神经细胞能分泌bFGF，在海马皮质、中脑、纹状体和小脑颗粒细胞均有其受体。
神经损伤后，早期就能观察到内源性bFGF表达增多，是神经损伤后早期反应之一。
叶诸榕用原代培养的大鼠大脑星形胶质细胞作成机械损伤模型，观察发现bFGF在损伤后2小时开始表达，12小时达高峰，2天后开始回落，星形胶质细胞胞体肥大，突起粗大。
崔建忠运用Northern杂交、组织学方法动态观察大鼠颅脑弥漫性损伤后bFGF的基因表达和组织学改变，结果发现轻度损伤后12小时，重度损伤后4小时，bFGF基因表达增加，均于第3天达到高峰。
Grothe〔1〕研究脊髓神经节bFGF及其Ⅰ型受体（FGFR-1)的表达时发现，正常情况下，bFGF和FGFR-1的mRNA在脊神经节均有表达，原位杂交显示星形胶质细胞产生bFGF，而感觉神经元表达FGFR-1，提示旁分泌作用；坐骨神经损伤后，L4～6感觉神经元bFGF的表达在1天内即上调，7天达高峰，28天后恢复，FGFR-1的变化则不明显。
bFGF：碱性成纤维细胞生长因子的研究现状与应用碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）是一种由成纤维细胞分泌的生长因子，对细胞增殖和分化起着重要作用。
本文将重点介绍bFGF的研究现状和应用。
一、研究现状bFGF的结构特点：bFGF由146个氨基酸组成，相对分子质量为16kDa，是一种双链性蛋白质。
bFGF具有五种亚型：bFGF-1（FGF-1）、bFGF-2（FGF-2）、bFGF-3（FGF-3）、bFGF-4（FGF-4）和bFGF-5（FGF-5），它们彼此之间结构不同，但功能相同。
bFGF的细胞作用：bFGF主要通过结合高亲和力的受体（FGFR）来发挥作用。
在不同细胞内，bFGF和FGFR的结合会触发不同的信号传导通路，例如细胞增殖通路、血管生成通路、抑制衰老通路等。
bFGF的生物学效应：bFGF具有促进细胞增殖、促进血管生成、促进细胞分化等生物学效应。
研究表明，bFGF在神经再生、骨折修复、肌肉再生、皮肤再生等方面具有很好的应用前景。
二、应用研究1、在组织工程中的应用组织工程是应用生物学原理，通过细胞、生长因子和支架材料等手段构建组织器官的一种技术。
bFGF在组织工程中的应用主要集中在以下几个方面：（1）bFGF能促进干细胞的增殖和分化，因此被广泛应用于干细胞的扩增和诱导分化，例如诱导人成骨骨髓间充质干细胞向软骨细胞分化。
（2）bFGF在促进血管生成方面具有重要的作用，因此被应用于组织工程中的血管构建。
研究表明，bFGF能促进内皮细胞的增殖和管腔形成。
（3）bFGF在肌肉组织工程中的应用也非常广泛，能够促进肌肉干细胞的增殖，诱导肌纤维芽细胞向肌肉细胞分化。
（4）bFGF在皮肤再生方面也有很好的应用前景，能够促进皮肤细胞的增殖和修复。
2、在神经再生中的应用神经系统的再生能力非常有限，因此神经再生的研究备受关注。
bFGF在神经再生中具有以下应用前景：（1）bFGF可促进神经元的存活和神经突起的生长，因此被应用于神经退行性疾病的治疗。
缺血性卒中侧支循环的生物标志物的研究进展张思敏综述，余传庆审校摘要：缺血性卒中是因脑血管闭塞或者狭窄导致脑血流灌注下降，进而临床上表现出一些神经功能缺失症状的一类疾病总称，具有高发病率、高致残率、高死亡率以及高复发率的特性。
当缺血性卒中发生时，血液通过其他开放或者新生的血管到达缺血区，从而代偿缺血组织，这些开放的血管吻合支或新生的血管统称为脑侧支循环，目前影像检查是评价侧支循环的主要方法，但受技术条件的限制。
一些研究发现，生物标志物对侧支循环的状态及形成具有重要的提示意义，本文主要就缺血性卒中侧支循环生物标志物的研究进展进行综述。
关键词：缺血性卒中；侧支循环；生物标志物中图分类号：R743.3 文献标识码：AResearch advances in biomarkers for collateral circulation in ischemic stroke ZHANG Simin，YU Chuanqing.（Department of Neurology，The First Affiliated Hospital of Anhui University of Science and Technology/Huainan First People's Hospital， Huainan 232007， China）Abstract：Ischemic stroke is a group of diseases with the clinical manifestation of neurological deficits due to a re⁃duction in cerebral blood perfusion caused by occlusion or narrowing of cerebral blood vessels， with the characteristics of high incidence rate， high disability rate， and high mortality rate. When ischemic stroke occurs， blood reaches the isch⁃emic area through other open or new vessels to compensate for the ischemic tissue， and such open anastomotic branches or new vessels are collectively referred to as cerebral collateral circulation.At present，imaging examination is the main method for evaluating collateral circulation， but it is still limited by certain technical issues. Several studies have shown that biomarkers are important in reflecting the status and formation of collateral circulation， and this article reviews the re⁃search advances in the biomarkers for collateral circulation in ischemic stroke.Key words：Ischemic stroke；Collateral circulation；Biomarkers脑卒中是目前导致人类死亡的第二位原因，也是成人首要的致残疾病［1］，缺血性卒中是在脑卒中患者中占比最高的类型。
神经损伤与功能重建·2023年12月·第18卷·第12期·综述·重复经颅磁刺激治疗周围神经疾病的研究进展安非梦1，张海斌2，王建忠2作者单位1.内蒙古自治区中医医院呼和浩特0100002.内蒙古医科大学第二附属医院呼和浩特010030收稿日期2022-06-09通讯作者王建忠**************摘要重复经颅磁刺激（rTMS ）指在选定大脑区域给予重复、连续、强度不变的磁刺激，是一种非侵入性、无创无痛、安全可靠的神经刺激手段，其对周围神经损伤修复过程中的神经再生及传导功能恢复有促进作用。
现将国内外rTMS 治疗在常见周围神经疾病中的应用作一综述。
关键词重复经颅磁刺激；周围神经损伤；周围神经疾病；研究进展中图分类号R741；R741.05；R745文献标识码A DOI 10.16780/ki.sjssgncj.20220512本文引用格式：安非梦,张海斌,王建忠.重复经颅磁刺激治疗周围神经疾病的研究进展[J].神经损伤与功能重建,2023,18(12):807-809.经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation ，TMS ）是基于法拉第电磁感应原理，利用一定强度的时变磁场作用在特定部位，从而诱发生物体内感应电流，同时兴奋或抑制神经组织的一种神经电生理技术。
最早由Barker 等[1]开创。
重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation ，rTMS ）指刺激重复输出的TMS ，在选定大脑区域给予重复、连续、强度不变的刺激，增强局部和分散式单脉冲经颅磁刺激的作用，不但可以影响大脑皮质的兴奋性[2]，还能促进受损周围神经的再生及传导功能的恢复[3]。
rTMS 的治疗效果取决于传递脉冲的强度、频率和数量、过程的持续时间、线圈的位置和使用的线圈类型，调整不同的磁刺激方案，可以对相关疾病进行调控和干预。
高压氧治疗在神经修复与再生过程中的作用及分子学机制
余海;宋连文;等
【期刊名称】《现代康复》
【年(卷),期】2001(005)003
【摘要】目的研究高压氧（HBO）治疗对7日龄鼠缺血缺氧性脑损伤后碱性成纤维生长因子（bFGF)及其mRNA表达的影响。
方法建立新生鼠缺血缺氧性脑病模型，应用HBO治疗后应用免疫组织化学技术检测脑bFGF表达，应用原位杂位技术检测脑bFGFmRNA。
结果 HBO组bFGF表达及bFGF mRNA表达均显著增强，而高压空气（HBA）组脑bFGF表达增强，bFGF mRNA表达碱弱。
结论 HBO
增强新生鼠缺血缺氧性脑损伤后bFGF及其mRNA表达。
【总页数】2页(P48-49)
【作者】余海;宋连文;等
【作者单位】解放军海军总医院，北京100037;军事医学科学院二所
【正文语种】中文
【中图分类】R743.05
【相关文献】
1.视神经损伤后修复再生的分子神经生物学机制研究进展 [J], 邵立功;郭静秋;钱文红;钱国娟
2.周围神经再生过程中靶器官的诱向性作用机制 [J], 朱道立
3.高压氧治疗在神经修复与再生过程中的作用及分子学机制 [J], 余海; 田润兰; 潘
小雯; 栾佐; 宋连文
4.国家重点基础研究发展计划项目(973计划) 周围神经损伤及修复后神经再生与中枢神经重塑机制的研究 [J],
5.重视神经、内分泌与免疫机制在皮肤修复与再生中作用的研究 [J], 付小兵;程飚因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
缩略词表英文缩写英文全称中文全称bFGF Basic fibroblast growth factor碱性成纤维细胞生长因子aFGF Acidic fibroblast growth factor 酸性成纤维细胞生长因子FGF Fibroblast growth factor成纤维细胞生长因子EGF Epidermal growth factor 表皮细胞生长因子VEGF Vascular endothelial growth factor血管内皮细胞生长因子HE Hematoxylin and eosin苏木精和伊红min Minutes分钟s Second秒钟d Day 天ANOV A Analysis of variance 方差分析df Degree of freedom 自由度P Probability 概率Spss Statistical package for social science 社会科学统计软件包 LSD-t Least significant difference t-test 最小显著差异t检验学位论文原创性声明和版权使用授权书学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的真实成果。
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bF GF保护脊髓组织、促进神经再生的实验研究刘文革Ξ 宋建榕3 王 峰3摘要 目的 探讨应用外源性碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)对脊髓损伤的保护作用以及促进脊髓神经再生的影响。
方法 利用Allen氏WD(Weight drop,WD)技术,以10g×215cm致伤力造成SD大白鼠T8脊髓损伤模型,并于损伤平面以下蛛网膜下腔置细塑料导管。
治疗组分别于术后即刻、1、2、3、4、8、12、24及48h经导管注入bFGF溶液20μl(含bFGF100μ),以后每周经导管注入20μl bFGF;对照组则在同时间注入等量生理盐水,术后取伤区脊髓组织进行形态学观察及特殊染色,观察神经纤维再生情况。
结果 伤区白质内髓鞘结构紊乱,囊性变严重,应用bFGF可明显改善;G less染色发现bFGF治疗组神经纤维生长情况明显优于生理盐水对照组,Fast-blue染色发现bFGF治疗组脊髓变性较轻,经统计学分析两组差异有显著性意义(P<0101)。
结论 脊髓损伤后应用外源性bFGF可以保护脊髓神经组织,并且对神经纤维有明显的促进作用。
关键词 脊髓损伤;碱性成纤维细胞生长因子;G lees染色The Study of the Protective E ffects and N erve R egeneration of B asic Fibroblast G row th F actor on Spinal Cord I njuryL iu Wenge,Song Jianrong,W ang Feng1Depart ment of Orthopedics,The af f iliated U nion Hospital of Fujian Medical U niversity, Fuz hou,350001.Abstract Objective To study the protecive effects and nerve regeneration of basic fibroblast growth factor on spinal cord in2 jury1Methods Twenty2four SD rats with10g×215cm impact to T8SCI were divided into two groups,and a thin plastic tube was sit2 uated in subarachnoid s pace below the injury level for perfusion1bFGF2treated animals received bFGF100μ(20μl liquid)from the tube at once、015、1、2、3、4、5、6、12、24and48hours after injury,and these rats received bFGF20μl from the tube once a week1The saline treated animals received the equal volume of normal saline at the same time1The injured spinal cord was detected by mor2 phological observation and the regeneration of axons in injured spinal cord was observed by G lees and Fastblue staining in eight weeks later after injury1R esults The damages of gray and white matter in bFGF2treated rats were slighter than those of saline2treated rats,the numbers of axons in the injured spinal cord reduced and microcysts increased in the saline2treated rats,whereas in bFGF2treated group the numbers of axons increased significantly1Conclusion bFGF plays an important role in nerve regeneration of spinal cord after spinal cord injury1K ey w ords Spinal cord injury;Basic fibroblast growth factor;G lees staining 脊髓损伤后,伤残率极高,长期以来一直是围绕临床工作者的一大难题。
研究认为,脊髓损伤后功能恢复不良的主要原因为伤后继发性损害不断加重,发展成为不可逆损害。
碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bF GF)是一种对神经细胞的生长、发育、分化及再生起重要调节作用的蛋白质,是近年来研究较多的一种新的神经营养因子[1,2]。
同时已有实验证实其在外周神经系统中对神经元的保护和促进再生作用,但对于其在中枢方面的作用却了解甚少。
为进一步探讨bF GF对脊髓损伤后神经组织再生的影响,本实验通过形态学观察及特殊染色手段,观测bF GF对脊髓组织的保护作用以及对脊髓损伤后神经再生的影响,为临床应用bF GF治疗脊髓损伤提供了理论依据。
1 材料与方法111 动物模型制作与分组 24只成年健康Sprague2Dawley 大白鼠(福建医科大学实验动物中心提供),体重250～300 g,雌雄不限,随机分成二组:①治疗组:12只动物,采用Allen氏WD(Weight drop,WD)技术,以10g×215cm致伤力造成SD大鼠T8脊髓损伤模型,脊髓损伤后于术后即刻、015、1、2、3、4、6、12、24及48h经导管各注入bFGF(珠海东大生物制药有限公司提供)20ul(含bFGF 100μ);以后每周经导管注入bFGF溶液20ul;②生理盐水组:12只动物,脊髓损伤后经蛛网膜下腔导管于同时间内注入等量生理盐水。
・263・THE JOURNAL OF BONE AND JOIN T INJ URY Vol1161NO151Sep12001Ξ福建医科大学附属协和医院骨科 福州市 350001112 检测项目 术后第5d ,治疗组、对照组各取2只大鼠,断头处死,取伤区脊髓组织,215%戊二醛固定,Epton 包埋,制作超薄切片,透射电镜观察。
术后第8周,治疗组与对照组各取10只动物断头处死,切取损伤段脊髓组织015cm ,中性福尔马林固定、脱水、石腊处理、切片,并分别作G lees 镀银染色及Fast 2blue 髓鞘染色。
光镜观察切片,参照Noble 组织形态学计量分析法,计算白质中的微囊数目,以表示脊髓的退变程度。
微囊计数方法为:每张切片随机计算出10个高倍视野(×300倍)中的微囊数,然后平均加以比较。
2 结 果211 脊髓损伤后第5d ,透射电镜观察可见对照组脊髓灰质内大面积出血、坏死,脊髓白质内髓鞘结构紊乱,部分破裂,囊性变严重;而应用bFGF 治疗组大鼠脊髓灰质内出血、坏死较对照组轻,脊髓白质内髓鞘结构较完整,囊性变轻。
212 光镜及组织形态学计量结果 术后8周,生理盐水组见脊髓白质变性严重,轴突数目较少,见图1,微囊数目多;而bFGF 治疗组脊髓白质变性较生理盐水组轻,轴突数目较多,见图2,微囊数目明显减少。
经统计学处理两组差异有极显著意义表1。
表1 脊髓损伤区微囊计数比较(-x ±S )组别(n =10)微囊计数生理盐水组25104±116bFGF 组18123±117 两组比较:t =9123,P <0101图1 SCI 后8周,生理盐水级轴突数目稀少,G lees 镀银×300图2 SCI 后8周,bFGF 组轴突数目较多,G lees 镀银×3003 讨 论 脊髓损伤后的病理改变相当复杂,在形态学上涉及到构成脊髓的各种组织,如灰质、白质、神经细胞、神经纤维、脊髓内血管等。
主要改变为:①脊髓损伤后,最早可见的组织形态学改变就是出血。
早期为灰质出血,继而白质出血;②损伤组织水肿;③神经细胞变性坏死,晚期形成空洞;④白质出现轴突周围间隙扩大,脱髓鞘,轴突肿胀呈杵杆状,并出现微囊即髓鞘囊。
微囊是因断裂的轴突与髓鞘之间充满有压力的液体,而逐渐扩张形成。
微囊可继续膨胀破裂,其中含有物质逸出细胞外间隙,在脊髓内形成较大空洞,可能和溶酶体酶的释放有关;⑤神经胶质细胞的增生、瘢痕形成。
White (1975)及Noble (1985),根据病理学上的变化,认为可依据以下方面来评定脊髓损伤程度:①观察损伤灰质内神经元的数目及白质轴突数目的多少;②纵切片测量脱髓鞘范围;③计算损伤区的微囊数;④测量形成空洞的面积及体积;⑤测损伤中心处白质残存的体积。
本实验选用轴突数目及微囊计数这两个指标,来判定脊髓损伤的程度及恢复程度。
脊髓神经组织损伤后再生不良,其主要原因为伤后继发性损害不断加重所致。
研究表明,中枢神经受伤后,和周围神经一样可以再生,但再生能力比周围神经差,导致这种差异的原因不在于神经元本身的差异,主要和不合适的组织环境即神经再生的微环境有关[3]。
如果中枢神经具有适宜的微环境条件,应具有与周围神经同样的再生能力[4,5]。
经过多年的研究已经证实,bF GF 在机体的胚胎发育、血管形成、创伤愈合及神经系统生长发育过程中起重要作用,并且研究证实,脊髓损伤后,脊髓神经元c -fos mRNA 表达增多,而bF GF 可以抑制脊髓损伤后c -fos 基因的表达[6],说明bF GF 可能对脊髓损伤的神经组织具有保护作用。
bF GF 是促进细胞生长作用很强的多肽因子,不仅对体外培养的多种神经元具有营养作用,而且已有研究证明在体内能促进受损周围神经的再生。
脊髓神经损伤后,伤区兴奋性氨基酸明显增高。
兴奋性氨基酸具有明显的神经毒性,而bF GF 能对抗兴奋性氨基酸的神经毒性作用,Mocchetti 在大鼠脊髓损伤模型中,发现脊髓损伤区bF GF mRNA 及bF GF 的含量均明显增高[7,8]。
这些实验均提示bF GF 在脊髓损伤方面起非常重要的作用。
