化学药品口服固体制剂一致性评价申报的要求解析

化学药口服仿制药一致性评价申报资料要求1.药物成分及品质控制药物成分是估计仿制药与原研药是否一致的关键因素之一、因此，需要提供仿制药与原研药的药物成分分析结果。

该分析结果应包括药物的主要成分、杂质水平和纯度等信息。

同时，还需要提供药物的生产工艺和质量控制流程等相关数据。

2.体内生物等效性研究体内生物等效性研究是评价仿制药与原研药在体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面是否一致的重要手段。

申报资料中需要提供针对仿制药和原研药的体内生物等效性研究的结果。

该结果应包括药物的血药浓度时间曲线和主要药代动力学参数等信息。

3.临床效果评价临床效果评价是评价仿制药与原研药在临床上治疗效果是否一致的重要手段。

申报资料中需要提供针对仿制药和原研药的临床研究结果。

该结果应包括药物在临床试验中的安全性、疗效和不良反应等信息。

同时，还需要提供与仿制药和原研药相关的其他临床数据，例如在真实世界中的使用情况和后续研究的结果等。

4.质量控制与生产技术仿制药的质量和生产技术是确保与原研药一致性的重要因素之一、在申报资料中，需要提供仿制药所采用的质量控制体系和生产技术。

该资料应包括药物的原料药选择、工艺流程、生产设备和生产环境等信息。

5.不良反应和风险评估仿制药的不良反应和风险评估是对药物安全性的重要考量。

在申报资料中，需要提供对仿制药和原研药的不良反应和风险评估结果。

此外，还需要提供仿制药在上市后的监测结果和安全性评估等信息。

以上是化学药口服仿制药一致性评价申报资料的一般要求，具体要求可能会根据不同国家或地区的法规和指导文件而有所不同。

因此，在进行申报时，还需根据具体要求进行相应的准备和提交。

口服固体制剂仿制药一致性评价处方工艺研究存在的问题和案例分析北京2019年11月仿制药：具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的药品。

替代原研药品经济意义社会意义仿制药一致性评价提高我国仿制药的整体质量行业发展结构调整保障用药一致性评价品种的特点丰富的生产和临床使用经验•2017年9月正式开始仿制药一致性评价的受理•2018年10月仿制药一致性评价沟通交流讨论会发现•药学发补率＞70%•工艺部分问题明显增多总结•近一年的积累•100余份资料的审评沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨发现•药学发补率＞70%•一补相当/二补•工艺部分问题明显增多•新的问题总结•近一年的积累100余份资料的审评•两年来受理1500+沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评•补充意见的沟通•工艺、质标准文件进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高•整体改善•关注细节目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨•进一步提升一致性评价工作的质量和效率二、药学研究技术支持性文件化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）（2016年第120号）普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016年第61号附件1）普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016年第61号附件2）以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016年第61号附件3）人体生物等效性试验豁免指导原则（2016年第87号）总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）已颁布的药学研究指导原则ICH系列指导原则FDA、EMA、WHO发布的个药指南申报资料2016年第120号概要药学研究体外评价体内评价三、问题与案例三、问题与案例原料药的控制细化工艺描述关键工艺参数和中间体控制验证资料、批生产记录等与申报资料的一致性要求补充资料的品种中约90%涉及处方工艺问题基本要求：•历史沿革•批准及上市情况•自评估报告•临床信息及不良反应•最终确定的处方组成及生产工艺情况•生物药剂学分类•上市后相关变更：变更事项、证明文件•变更前、后处方工艺主要变化及原因•说明关联变更情况（一）概要（二）药学研究资料—7.信息汇总表基本要求：•7.（2.3.P）制剂药学研究信息汇总表•一致：8号资料、电子提交版•详略得当：区别于8号资料保留关键信息•体外评价部分建议适当涵盖（二）药学研究资料—8.药学申报资料基本要求：•选择：国家局公布22批/1899品规•提供基本信息–生产企业名称、批号、规格等–获得途径及证明文件（包括批准信息、药品说明书、购买发票、赠送证书以及参比制剂实样、标签图片等）•先确定再研发申报•关于在审化学仿制药参比制剂有关事宜的通知（20190805）•尽可能获得生产厂地址•总公司/持证商/生产厂的证明围绕处方工艺和质量提供证明文件•企业信息、来源、数量等应与证明文件相符•药片或胶囊的照片，外观特征基本要求：•把被仿品研究透–说明书、专利、公开审评报告等–适应症、作用机制、用法用量–外观、尺寸、颜色–处方组成（功能性辅料）、生产工艺（特殊的、关键的工艺技术）、包材–质量考察：有关物质、溶出/释放行为、含量、崩解时限/现象、硬度、……粒度分布、比表面积、粘度、沉降体积比、再分散性、……•目标质量属性关键质量属性关注细节基本要求：•明确剂型•单位剂量产品的处方组成•各成分的作用和执行标准•过量加入•去除溶剂•说明包装材料或容器•原料药：“以…计”、折算方式•辅料型号•粘合剂/润湿剂明确用量范围•包衣粉组成、空心胶囊组成•无苯油墨•瓶和板装共存（二）药学研究资料—8.1 剂型与产品组成（二）药学研究资料—8.2 产品再评价研究基本要求：•8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成–8.2.1.1.（3.2.P.2.1.1）原料药–8.2.1.2.（3.2.P.2.1.2）辅料•8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂的再研发（适用于处方、工艺有改变的品种)–8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发–8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）生产工艺再研发基本要求：•原料药关键理化特性与制剂生产及制剂性能相关性•原辅料相容性研究资料•辅料选择合理性•粒度、晶型、溶解性、吸湿性、流动性、杂质、稳定性、……（二）药学研究资料—8.2.1 处方组成基本要求（处方）：•提供处方改变的研发过程和确定依据–文献信息–研究信息（处方设计、筛选、优化、确定）–辅料种类和用量依据–主要变更原因及支持依据–过量投料（二）药学研究资料—8.2.2 制剂的再开发基本要求（工艺）：•详细的工艺研究资料–描述主要变更–工艺变更思路、设计、指标、结果–放大过程–批分析汇总•实验数据支持结论•确定的处方工艺与实验结论一致基本要求：•8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商•8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方•8.3.3.（3.2.P.3.3）生产工艺和工艺控制•8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制•8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）•8.3.6.（3.2.P.3.6）临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况•生产工艺信息表基本要求：•生产商的名称（全称）、地址、电话、传真。

附件2化药仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求(征求意见稿)第一部分：研究资料信息汇总表（研究综述部分）一、目录1.1 品种概述，简述原研产品情况）1. 1.2批准及上市情况1. 1.3临床信息及不良反应1. 1.4最终确定的处方、工艺及标准情况1. 1.5生物药剂学分类1.2 剂型与产品组成（CDE格式为1.3 产品再评价研究（参照CDE资料“产品开发”）1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种），详述具体内容），详述具体内容）1.4 生产（参照CDE资料，删去与注射剂相关的叙述）1.4.6 临床试验/BE试验样品的生产情况1.5 原辅料的控制1.6 包装材料（基本同，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调）1.6.1 包装材料类型1.6.2 选择依据1.7 质量控制（基本同CDE资料1.7.1 质量标准1.7.2 分析方法1.7.3 分析方法的验证1.7.4 批检验报告1.8 对照品1.9 稳定性（参照CDE资料“1.10 参比制剂1.11 体外评价，例如杂质分析、晶型等）1.12 体内评价用于生物等效性试验的样品处方及生产规模不同规格产品的生物等效性试验情况生物等效性试验设计与实施试验受试者方案偏离安全性评估试验结果生物样本分析测定分析方法验证质量保证1.12.2 临床有效性1.13 综合评价1.14 参考文献1.15附件二、信息汇总表正文及撰写要求1.1 品种概述1.1.1 历史沿革说明同品种原研产品上市背景信息，包括品种治疗领域、国内外上市情况、立题的合理性分析。

提供包括原研药或国际公认的同种药物以及被仿制药的质量概况或文献资料来论证本品剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。

1.1. 2 批准及上市情况介绍产品INN名、通用名、商品名等名称批准以及上市后变更情况。

说明再评价品种具体的已上市信息。

包括剂型，规格，批准时间（批准文号）、执行标准、标准号、有效期等内容。

附件2化药仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求(征求意见稿)第一部分：研究资料信息汇总表（研究综述部分）一、目录1.1 品种概述1.1.1历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况）1. 1.2批准及上市情况1. 1.3临床信息及不良反应1. 1.4最终确定的处方、工艺及标准情况1. 1.5生物药剂学分类1.2 剂型与产品组成（CDE格式为2.3.P.1）1.3 产品再评价研究（参照CDE资料“3.2.P.2 产品开发”）1.3.1处方组成1.3.1.1原料药1.3.1.2辅料1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种）1.3.2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容）1.3.2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容）1.4 生产（参照CDE资料3.2.P.3，删去与注射剂相关的叙述）1.4.1生产商1.4.2批处方1.4.3生产工艺和工艺控制1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制1.4.5工艺验证和评价1.4.6 临床试验/BE试验样品的生产情况1.5 原辅料的控制1.6 包装材料（基本同3.2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调）1.6.1 包装材料类型1.6.2 选择依据1.7 质量控制（基本同CDE资料3.2.P.6制剂的质量控制）1.7.1 质量标准1.7.2 分析方法1.7.3 分析方法的验证1.7.4 批检验报告1.7.5杂质谱分析1.7.6质量标准制定依据1.8 对照品1.9 稳定性（参照CDE资料“3.2.P.7稳定性”）1.9.1稳定性总结1.9.2后续稳定性承诺和稳定性方案（针对有处方和生产工艺改变的品种）1.9.3稳定性数据1.10 参比制剂1.10.1参比制剂的选择1.10.2基本信息1.10.3质量考察1.10.4溶出曲线考察1.10.5溶出曲线长期稳定性考察1.11 体外评价1.11.1质量一致性评价1.11.1.1国内外质量标准收载情况比较(含国内外药典标准、橙皮书等）1.11.1.2关键质量属性研究（影响一致性评价的关键参数，例如杂质分析、晶型等）1.11.1.3参比制剂与被评价制剂的检验结果1.11.2溶出曲线相似性评价1.11.2.1体外溶出试验方法建立（含方法学验证）1.11.2.2不同溶出仪之间结果差异考察1.11.2.3批内与批间差异考察1.11.2.4溶出曲线相似性比较结果1.12 体内评价1.12.1生物等效性（按CDE相关资料要求提供）1.12.1.1 用于生物等效性试验的样品处方及生产规模1.12.1.2 不同规格产品的生物等效性试验情况1.12.1.3 生物等效性试验设计与实施1.12.1.4 试验受试者1.12.1.5 方案偏离1.12.1.6 安全性评估1.12.1.7 试验结果1.12.1.8 生物样本分析测定1.12.1.9 分析方法验证1.12.1.10 质量保证1.12.2 临床有效性1.13 综合评价1.14 参考文献1.15附件二、信息汇总表正文及撰写要求1.1 品种概述1.1.1 历史沿革说明同品种原研产品上市背景信息，包括品种治疗领域、国内外上市情况、立题的合理性分析。

8月25日，CFDA发布《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）》，里面提及向下关键内容：参比制剂对外公布；BE临床机构正式开放；设立原研药、欧美日上市的国产药一致性评价的原则；披露审评审批的多个时间节点。

具体内容如下：为做好仿制药质量和疗效一致性评价工作（以下简称一致性评价），现就有关事宜公告如下：参比制剂一、为便于企业选择参比制剂，国家食品药品监督管理总局将把《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016 年第 106 号）所附 289 个品种的原研企业药品列出清单并向社会公布，供企业选择参比制剂时参考。

清单分为已在中国境内上市和未在中国境内上市两类。

建议企业按以下顺序选择其一作为参比制剂备案：（一）原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原研药品；（二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制剂地位的药品。

对国家食品药品监督管理总局已公布的参比制剂，建议企业按照公布的参比制剂开展研究，未备案的无需再备案；对已公布的参比制剂存疑的，可向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提出异议并说明理由，国家食品药品监督管理总局召开专家咨询委员会会议公开审议，并公开审议结果。

二、企业报国家食品药品监督管理总局备案的参比制剂全部向社会公开。

对国家食品药品监督管理总局未公布参比制剂的品种，由国家食品药品监督管理总局组织专家咨询委员会讨论后区别情况提出如下指导性意见：（一）可以确认符合参比制剂条件的；（二）存疑的；（三）明显不符合条件的。

对于（二）（三）两种情况是否继续进行研究或重新选择参比制剂，由企业自主决定并承担相应的责任。

三、企业自行从境外采购的参比制剂产品，在提交一致性评价资料时需提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明所用参比制剂是标明企业的产品。

CDE老师带你梳理注射剂一致性评价中药学要求仿制药(generic drug)是指具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂，仿制药应与原研药品质量和疗效一致，可替代原研药品发挥相同的临床疗效。

仿制药在我国的临床用药中占主导地位，但由于历史的原因，我国早期批准的部分仿制药与原研药品确实存在一定的差距。

随着经济技术的高速发展，国内制药工业研发和制造水平提高，监管意识和能力增强，广大人民群众对优质药品的需求日益迫切，国务院于2012年1月正式印发《国家药品安全“十二五”规划》，提出对已上市的化学仿制药进行质量和疗效一致性评价(以下简称“一致性评价”)。

根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。

一致性评价将加速我国化药仿制药的技术要求与国际接轨，是提高我国仿制药质量的一项重要工作。

注射剂(Injection)系指药物与适宜辅料制成的供注入机体内的无菌制剂，主要包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。

因其直接注射入血管、组织或器官，吸收快，作用迅速，特别是静脉注射的注射剂，药物直接进入血液循环发挥药效，是临床使用中风险较高的剂型，其研发和生产的技术要求也相应更为严格。

本文从参比制剂选择、处方工艺研究、质量研究与控制、包材和稳定性研究等方面，结合国内外指导原则和相关政策文件，分析一致性评价要求下化药注射剂仿制药开发药学要求的变化。

需要指出的是，本文仅就普通注射剂进行讨论，特殊注射剂(如脂质体、胶束、微球、混悬型注射液、静脉乳剂等)还应结合其剂型特点和临床用法用量等进一步评价。

一、参比制剂选择参比制剂是仿制药研发的标杆，选择参比制剂是仿制药研发的开始，参比制剂选择是否正确决定仿制药的成败。

《药品注册管理办法(局令第28号)》定义仿制药为国内批准上市的已有国家标准的药品，在此阶段，原研品的地位没有得到充分的重视，监管机构没有对参比制剂进行统一规定。

化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）一、申报资料项目（一）概要1.历史沿革2.批准及上市情况3.自评估报告4.临床信息及不良反应5.最终确定的处方组成及生产工艺情况6.生物药剂学分类（二）药学研究资料7.（2.3.P，注：括号内为CTD格式的编号，以下同）制剂药学研究信息汇总表8.（3.2.P）制剂药学申报资料8.1.（3.2.P.1）剂型与产品组成8.2.（3.2.P.2）产品再评价研究8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂再研发（适用于处方、工艺有改变的品种）8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）工艺再研发8.3.（3.2.P.3）生产信息8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方8.3.3.（3.2.P.3.3）生产工艺和工艺控制8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）8.3.6.（3.2.P.3.6）临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况8.4.（3.2.P.4）原辅料的控制8.5.（3.2.P.5）制剂的质量控制8.5.1.（3.2.P.5.1）质量标准8.5.2.（3.2.P.5.2）分析方法8.5.3.（3.2.P.5.3）分析方法的验证8.5.4.（3.2.P.5.4）批检验报告8.5.5.（3.2.P.5.5）杂质谱分析8.5.6.（3.2.P.5.6）质量标准制定依据8.6.（3.2.P.6）对照品8.7.（3.2.P.7）包装材料8.8.（3.2.P.8）稳定性8.8.1.（3.2.P.8.1）稳定性总结8.8.2.（3.2.P.8.2）后续稳定性承诺和稳定性方案（适用于处方、工艺有改变的品种）8.8.3.（3.2.P.8.3）稳定性数据（三）体外评价9.参比制剂9.1.参比制剂的选择9.2.基本信息9.3.质量考察9.4.溶出曲线考察9.5.溶出曲线稳定性考察（适用于理化性质不稳定品种）10.质量一致性评价10.1.国内外质量标准收载情况比较10.2.关键质量属性研究10.3.参比制剂与被评价制剂的检验结果11.溶出曲线相似性评价11.1.建立体外溶出试验方法11.2.批内与批间差异考察11.3.溶出曲线相似性比较结果（四）体内评价12.（2.5. P）制剂临床试验信息汇总表13.制剂临床试验申报资料13.1.（5.2）临床试验项目汇总表13.2.（5.3）生物等效性试验报告13.2.1.（5.3.1.2.1）空腹生物等效性试验报告13.2.2.（5.3.1.2.2）餐后生物等效性试验报告13.2.3.（5.3.1.4）方法学验证及生物样品分析报告13.3.（5.3.5.4）其他临床试验报告14.参考文献及相关实验数据研究资料二、申报资料项目说明（一）概要1.历史沿革说明同品种原研产品上市背景信息，包括品种治疗领域、国内外上市情况。

国家食品药品监管总局对《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》的政策解读一.《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号，以下简称《公告》）出台的背景和意义？自《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）发布以来，仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）工作扎实推进，有的企业已经完成了部分品种研究工作，进入申报审评阶段。

为进一步加强对企业的指导，提高工作效率，我局对前期工作进行了总结和分析，研究制定了本《公告》，对一致性评价工作各环节进行了优化调整，旨在保障受理、检查、检验和审评等环节顺畅衔接，保障评价标准统一。

二.针对参比制剂确定和获得，《公告》中提出了哪些优化措施？为了便于企业开展研究工作，总局目前已发布8批610个品种规格的参比制剂，包括《关于落实﹤国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见﹥有关事项的公告》（2016年第106号）中公布的《2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录》（以下简称《289品种目录》）中的163个品种（219个品规）。

该目录中另约有90左右品种为改规格、改剂型、改盐基的品种，按照《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改规格药品（口服固体制剂）评价一般考虑》《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑》等技术指南，上述改规格、改剂型、改盐基的约90左右品种的参比制剂选择依据也已明确。

至此，已经对《289品种目录》中大多数品种的参比制剂选择给出指导。

《公告》一方面对参比制剂选择顺序进一步明确，另一方面明确我局将继续对企业备案的参比制剂进行遴选和确认，符合参比制剂要求的发布参比制剂目录。

关于参比制剂获得事宜，企业可以通过申报一次性进口申请及进口备案、通关等程序来获得参比制剂，除此之外，《公告》明确企业还可以通过其他方式获得参比制剂，在提交一致性评价资料时，仅需在资料中提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明参比制剂真实性即可。

关键词之一：评价对象和要求进行一致性评价的对象是化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审评审批的，均须开展一致性评价。

国家基本药物目录（2012 年版）中 2007 年 10 月 1 日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂 289 个品种，应在 2018 年底前完成一致性评价，其中需要开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在 2021 年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。

对于国家基本药物目录（2012 年版）中的化学药品口服固体制剂评价品种，要求其批准证明文件现行有效，剂型规格要与国家基本药物目录中规定的相同。

而对于化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在 3 年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。

关键词之二：研究和评价方法原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。

对符合《人体生物等效性豁免指导原则》的品种，由药品生产企业申报，一致性评价办公室组织审核后公布，允许生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价，其它品种则要进行生物等效性试验。

对于无参比制剂的，要开展临床有效性试验研究。

口服固体制剂溶出曲线的测定能表明药品的质量特性，是体内生物等效性试验研究的参考。

原则上，应先开展溶出曲线的研究，可提高体内生物等效性试验的成功率，也为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据，为上市后药品监督检查提供重要技术指标。

开展生物等效性试验，应根据《化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》规定的程序备案，并按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》进行试验研究。

对于无参比制剂的需要按照药审中心制订的《临床有效性试验指导原则》进行临床有效性试验。

对于未改变处方、工艺的需要进行临床试验的，可考虑采用备案的原则，备案后企业可按照有关技术要求，开展相应的临床试验。

已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求一、申报资料项目（一）概要1.历史沿革2.批准及上市情况3.自评估报告4.临床信息及不良反应5.最终确定的处方组成及生产工艺情况6.参比制剂6.1参比制剂的选择说明参比制剂的遴选和确认情况，并根据查阅文献或专利信息资料，提供参比制剂处方组成以及生产工艺概述（尽可能了解其特殊的、关键的工艺技术）、辅料与直接接触药品的包装材料和容器情况，以及对参比制剂的考察等。

6.2参比制剂基本信息7.上市许可人信息8.药品说明书、起草说明及相关参考文献：包括按有关规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明、相关文献。

9.包装、标签设计样稿。

（二）药学研究资料10.药学研究信息汇总表11.药学申报资料（三）非临床研究资料12.非临床研究信息汇总表13.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料。

14.其他非临床研究资料（四）临床试验资料15.临床试验信息汇总表16.临床试验资料二、申报资料项目说明（一）概要第1—5项及6.2项资料参照《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》（2016年第120号）相关要求整理。

第7项资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）及相关要求整理。

（二）药学研究资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）第二部分注册分类4和5.2类相关要求整理。

（三）非临床研究资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）相关要求整理。

第13项适用于处方有改变的品种。

如无，注明不适用。

第14项适用于特殊注射剂等需要提供其他非临床研究资料的品种。

如无，注明不适用。

（四）临床试验资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）相关要求整理。

如无，注明不适用。

关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的实施意见为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)、《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)等文件精神，开展我省仿制药质量和疗效一致性评价(以下简称一致性评价)工作，促进我省医药产业升级，提升质量水平，保障药品安全性和有效性，增强市场竞争力，经省政府同意，现就开展一致性评价工作提出一、一致性评价对象和时限(一)评价对象。

化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照(二)评价时限。

1. 凡2007年10月1日前批准上市，列入国家基本药物目录(2012年版)中的化学药品仿制药口服固体制剂，原则上应在2018年年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年年底前完成一2. 上述品种以外的其他化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价。

自第一个品种通过一致性评价之日算起，满3年后不再受理其他企业相3. 除上述两项以外的化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药(包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种)，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。

逾期未完二、参比制剂选择和确定(一)药品生产企业对拟进行一致性评价的品种，参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》(食品药品监管总局通告2016年第61号)要求选择(二)药品生产企业按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》(食品药品监管总局公告2016年第99号)，将选择的参比制剂向国家食品(三)参比制剂由企业自行购买，并须具有合法证明文件。

购买已在中国境外上市但境内未上市的参比制剂，企业按照《食品药品监管总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告》(食品药品监管总局公告2016年第120号)要求进口，获得参比制剂的批次和数量应满足企业自身研究及药品检验机构复核检验的需要。

推进仿制药一致性评价提升行业发展水平——仿制药质量和疗效一致性评价有关政策解读2015年8月，国务院启动药品医疗器械审评审批制度改革，其中推进仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称“仿制药一致性评价”）是改革的重点任务之一。

今年3月5日，国务院办公厅印发的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）（以下简称《意见》）正式对外公布，标志着我国已上市仿制药质量和疗效一致性评价工作全面展开。

随后，国家食品药品监管总局出台《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》（2016年第99号）、《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告》（2016年第105号）等一系列文件。

5月26日，总局又发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉的公告》（2016年第106号），（以下简称《公告》）对仿制药一致性评价工作进行了部署。

6月21-22日，总局在北京召开了仿制药质量和疗效一致性评价的工作会议，贯彻落实国务院关于仿制药质量和疗效一致性评价的意见，深入推进药品审评审批制度改革。

开展仿制药一致性评价，是《国家药品安全“十二五”规划》提出的重要任务，是国家食品药品监督管理总局自成立以来为保证群众用药安全有效所采取的一项重大举措，将对医药产业健康发展产生深远影响。

也因为此，仿制药一致性评价也是近一段时期以来医药行业内关注度较高的问题。

现就一致性评价有关政策问题进行解读。

一、为什么要开展仿制药一致性评价？对已经批准上市的仿制药进行一致性评价，这是补历史的课。

因为过去我们批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，所以有些药品在疗效上与原研药存在一些差距。

历史上，美国、日本等国家也都经历了同样的过程，日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。

开展仿制药一致性评价，可以使仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上可替代原研药，这不仅可以节约医疗费用，同时也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。

仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价药学审评案例分析仿制药口服固体制剂的质量和疗效一致性评价是保障仿制药品质量和治疗效果的重要环节。

药学审评是评价药物原料、质量标准、制剂工艺以及药品疗效等方面的一项专业工作。

本文将通过对一例仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价的药学审评案例进行分析，以展示该评价过程的具体内容。

案例背景：公司生产的仿制药口服固体制剂X与原研药物Y具有相同的活性成分和剂型，且疗效等同。

公司提交了仿制药口服固体制剂X的质量和疗效一致性评价申请，需要进行药学审评。

审评过程：1.药物成分分析：首先要对仿制药口服固体制剂X的活性成分进行分析，以验证其与原研药物Y的成分一致性。

通过质谱、红外光谱等分析技术进行定性和定量分析，比对结果与原研药物Y进行验证。

2.质量标准比对：将仿制药口服固体制剂X的质量标准与原研药物Y 进行对比，对比包括活性成分含量、杂质含量、溶解度以及其他药物特性指标。

若仿制药与原研药物在质量标准上存在差异，需要进一步评估其对药物的疗效影响。

3.制剂工艺评估：通过对仿制药制剂工艺进行评估，包括原料的选择和处理、生产工艺流程、包装材料等方面的审查，以确保其与原研药物的制剂工艺一致性。

4.固体制剂性能评价：对仿制药口服固体制剂的理化性质进行评价。

包括制剂的外观、尺寸、均匀性、重量变化、溶解度、溶出度等性质评估，并与原研药物进行对比分析。

5.体外释放试验：通过体外释放试验，评估仿制药口服固体制剂X与原研药物Y在释放速度方面的一致性。

通过体外释放试验的结果，可以得到制剂的释放曲线，判断仿制药口服固体制剂在体内的溶解和吸收情况。

6.体外生物等效性评价：最后，通过体外生物等效性评价，评估仿制药口服固体制剂X与原研药物Y在疗效方面的一致性。

根据体外生物等效性评价的结果，可以得到仿制药口服固体制剂X的药动学和药效学参数，并与原研药物进行比较。

综上所述，仿制药口服固体制剂的质量和疗效一致性评价是一项综合性的工作，需要对药物成分、质量标准、制剂工艺、固体制剂性能等方面进行评估和对比分析。

仿制药一致性评价品种分析政策解读一、仿制药一致性评价的概况仿制药一致性评价，就是将已经上市的药物与原研药物进行质量和疗效的比较，两者需要达到一致的水平。

根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，一致性评价的对象为以上的三类：①化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的。

②国家基本药物目录中的289种化学药品仿制药口服固体制剂。

按照规定，除了需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种之外，其他的品种应在2018年底前完成一致性评价。

逾期未完成的，不予再注册。

③化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，同品种其他企业应在3年内完成一致性评价。

二、一致性评价的程序根据《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》（2016年105号）①国家食品药品监督管理总局发布需要开展一致性评价的品种名单。

②药品生产企业按照食品药品监管总局发布的有关规定，针对所生产的仿制药品，选择参比制剂，对所生产的仿制药品开展一致性评价研究。

③完成一致性评价研究后，药企向相关关部门提交和申报有关资料。

④接受和受理资料后，由药品监管部门对临床试验数据进行核查，组织研制现场核查和生产现场检查，现场抽取连续生产的三批样品连同申报资料，送至指定的药品检验机构进行复核检验。

⑦资料汇总至一致性评价办公室审评，形成审评意见，提交审评专家委员会审定。

⑨通过的品种，由国家食品药品监督管理总局发布。

三、一致性评价研究的具体内容①首先我们看有参比制剂的药物品种：首先有参比制剂的药物需要按照国家药品监督管理局的公告的文件来选定参比制剂按照规定需要药学研究以及生物等效性试验。

药学研究就是以参比制剂为对照，对处方、质量（晶型、粒度和杂质等）、稳定性等主要药学指标进行研究，还有固体制剂溶出曲线的研究。

生物等效性试验生物等效性试验是为了评价仿制药中药物的体内吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异，规定需要在可接受范围。

国家食品药品监管总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，国家食品药品监督管理总局组织制定了《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，现予发布。

特此通告。

附件：1．普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则2．普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则3．以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则国家食品药品监管总局2016年3月18日附件1普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量和疗效一致性评价用参比制剂的选择和确定。

一、术语仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。

参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。

参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。

原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。

国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。

二、选择原则（一）参比制剂首选国内上市的原研药品。

作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。

若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。

（二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。

（三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。

三、提出和推荐（一）药品生产企业应按照上述原则，自行选择参比制剂，报食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室（以下简称一致性评价办公室）备案。

附件化学仿制药口服固体制剂一致性评价复核检验技术指南（征求意见稿）一、前言为规范仿制药一致性评价复核检验工作，根据《关于发布化学药品仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2016年第120号)和药品检验机构注册检验相关要求，特制定本技术指南。

该指南适用于化学药品口服固体制剂仿制药一致性评价复核检验工作，未尽事宜参照相关管理规定和技术指导原则。

二、复核内容及要求（一）品种信息概述完整、清晰的表述产品名称、历史沿革、临床信息及不良反应、批准文号及上市情况、近三年生产状况等，以及本品理化性质、生物药剂学分类、处方组成、生产工艺和过程控制、辅料与包装材料、稳定性总结等内容。

企业申报资料中相应内容是否完整全面。

（二）参比制剂的复核1.参比制剂的选择明确参比制剂的选择是否与国家食品药品监督管理总局公布的参比制剂一致，如不一致，应详细说明理由。

应全面、准确表述参比制剂基本信息，包括企业名称、批号、规格、获取渠道及相应凭证等。

2.参比制剂的质量考察申报资料中参比制剂的质量考察是否充分，复核检验的结果与企业上报结果是否一致。

3.参比制剂的溶出曲线申报资料中参比制剂的溶出曲线考察方法是否合理、资料是否全面，复核检验的结果与企业上报结果是否一致。

企业是否进行了参比制剂的批内和批间均一性考察；是否存在不稳定的情况，企业是否进行了考察并予以说明。

对于涉及改规格、改剂型、改盐基的药品，根据国家食品药品监督管理总局发布的“三改品种”评价一般考虑的相关要求，也需进行参比制剂的溶出曲线复核。

（三）体外评价复核1.关键质量属性考察申报资料中企业提供的质量标准与现行标准相比是否有所修订，包括提供的拟定注册标准、企业内控标准等，特别是本次评价中涉及处方工艺改变的品种，申报标准中是否规定了关键质量属性的质控项目，其项目设定、检测方法是否合理，结果是否准确，复核检验的结果与企业上报结果是否一致。

关于批量、稳定性考察等要求的资料1.根据《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》（2016年第120号通告）中8.8（3.2.P.8）稳定性：有处方工艺改变的品种，提交申报资料时至少需提供三批中试规模[注]及以上批次样品的6个月的加速试验和12个月的长期试验数据，样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。

未改变处方工艺的品种，仅提供三批样品长期稳定性结果。

[注]中试规模的生产设备的操作原理与材质、原辅材料的质控要求、处方工艺及流程等均应与商业化生产一致，且批量至少为商业化生产规模的十分之一。

2.根据《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》注册分类4、5.2类申报资料要求（试行）中10.7．（3.2.S.7）稳定性：提交申报资料时至少需包括三批中试规模[注]及以上批次样品的6个月的加速试验和12个月的长期试验数据，样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。

[注] 中试规模的生产设备的操作原理与材质、原辅材料的质控要求、工艺及流程等均应与商业化生产一致，且批量至少为商业化生产规模的十分之一。

3. 根据国家药品监督管理局关于调整化学仿制药长期稳定性研究申报资料要求的通告（2018年第82号）：化学仿制药上市申请及仿制药质量和疗效一致性评价申请时，在注册批生产规模符合要求的前提下，申报资料至少需要包括三个注册批样品6个月长期稳定性试验数据。

4.根据化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）：注册批是指能够代表拟定的商业化生产工艺生产并用于注册申报的批次，其产品质量须与商业化生产产品一致。

一般情况下，用于正式稳定性研究的批次可作为注册批，注册批的生产与拟商业化生产的生产场地（具体至生产线）和设备原理应保持一致。

口服制剂：（1）普通片剂/胶囊剂（如速释片剂或胶囊剂等）：注册批三批均应至少达到拟定商业化生产规模的10%或100,000制剂单位，两者中选更多的。

化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）一、申报资料项目（一）概要1.历史沿革2.批准及上市情况3.自评估报告4.临床信息及不良反应5.最终确定的处方组成及生产工艺情况6.生物药剂学分类（二）药学研究资料7.（2.3.P，注：括号内为CTD格式的编号，以下同）制剂药学研究信息汇总表8.（3.2.P）制剂药学申报资料8.1.（3.2.P.1）剂型与产品组成8.2.（3.2.P.2）产品再评价研究8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂再研发（适用于处方、工艺有改变的品种）8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）工艺再研发8.3.（3.2.P.3）生产信息8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方8.3.3.（3.2.P.3.3）生产工艺和工艺控制8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）8.3.6.（3.2.P.3.6）临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况8.4.（3.2.P.4）原辅料的控制8.5.（3.2.P.5）制剂的质量控制8.5.1.（3.2.P.5.1）质量标准8.5.2.（3.2.P.5.2）分析方法8.5.3.（3.2.P.5.3）分析方法的验证8.5.4.（3.2.P.5.4）批检验报告8.5.5.（3.2.P.5.5）杂质谱分析8.5.6.（3.2.P.5.6）质量标准制定依据8.6.（3.2.P.6）对照品8.7.（3.2.P.7）包装材料8.8.（3.2.P.8）稳定性8.8.1.（3.2.P.8.1）稳定性总结8.8.2.（3.2.P.8.2）后续稳定性承诺和稳定性方案（适用于处方、工艺有改变的品种）8.8.3.（3.2.P.8.3）稳定性数据（三）体外评价9.参比制剂9.1.参比制剂的选择9.2.基本信息9.3.质量考察9.4.溶出曲线考察9.5.溶出曲线稳定性考察（适用于理化性质不稳定品种）10.质量一致性评价10.1.国内外质量标准收载情况比较10.2.关键质量属性研究10.3.参比制剂与被评价制剂的检验结果11.溶出曲线相似性评价11.1.建立体外溶出试验方法11.2.批内与批间差异考察11.3.溶出曲线相似性比较结果（四）体内评价12.（2.5. P）制剂临床试验信息汇总表13.制剂临床试验申报资料13.1.（5.2）临床试验项目汇总表13.2.（5.3）生物等效性试验报告13.2.1.（5.3.1.2.1）空腹生物等效性试验报告13.2.2.（5.3.1.2.2）餐后生物等效性试验报告13.2.3.（5.3.1.4）方法学验证及生物样品分析报告13.3.（5.3.5.4）其他临床试验报告14.参考文献及相关实验数据研究资料二、申报资料项目说明工艺如有变化，应以文字或列表方式说明变更前、后生产工艺主要变化（包括对于仅涉及工艺变化、未涉及处方变化的品种，也应列出制剂处方，并核实与已批准的处方的一致性。