第三十四章抗菌药物概论（Introduction to antibacterial drugs）一、基本概念1.抗菌药物（antibacterial drugs）：是指对病原菌具有抑制或杀灭作用，主要用于防治细菌性感染疾病的一类药物，属于化疗药的范畴。
2.化学治疗（chemotherapy）：是指细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗过程，简称化疗。
3.化学治疗药物（chemotherapeutic drugs）：是指用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。
包括抗（细）菌药、抗真菌药、抗病毒药、抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药。
4.抗菌谱（antibacterial spectrum）：是指药物的抗菌范围，可分为：①窄谱（narrow spectrum）：仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用，如青霉素、红霉素、氨基苷类等。
②广谱（broad spectrum）：对多数革兰阳性、革兰阴性细菌有抗菌作用，还对某些衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用，如四环素类、氯霉素等。
5.抗菌活性（antibacterial activity）：抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。
①抑菌药（bacteriostatic drugs）：能抑制细菌生长繁殖的药物，如大环内酯类等。
评价指标：最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。
②杀菌药（bacteriocidal drugs）：能杀灭细菌的药物，如：β-内酰胺类抗生素等。
评价指标：最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）表示。
指能够杀灭培养基中细菌的最低浓度，其值越小则抗菌活性越强。
6.化疗指数（chemotherapeutic index，CI）：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即CI=LD50/ED50。
是评价化疗药安全性的指标。
化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全。
注意：①化疗指数越大并非绝对安全；②与治疗指数区别。
7.抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应，如青霉素类和头孢菌素类抗菌药的抗生素后效应十分明显。
PAE的确切机制尚不清楚。
二、抗菌药物的研究内容抗菌药物是研究药物与病原菌微生物及机体三者之间的相互关系。
病原菌是致病的关键因素，但不能决定疾病发展的全过程，因为机体的防御机能、免疫状态等对疾病的发生、发展及转归亦具有重要作用。
抗菌药物的作用是帮助机体阻止疾病的发展，促进机体的康复，以达到最终消灭病原菌、保护机体、恢复健康的目的。
三、抗菌药物作用机制细菌维持其生长繁殖，有赖于其结构完整和代谢功能正常。
图39-2显示与药物作用有关的细菌结构。
1.抑制细胞壁粘肽的合成：细胞壁粘肽合成分为三个阶段：胞浆内阶段：合成粘肽的前体物质-乙酰胞壁酸五肽，磷霉素、环丝氨酸作用于该环节，阻碍Ｎ-乙酰胞壁酸五肽的合成。
胞浆膜阶段：合成粘附单体——直链十肽细胞膜合成十肽聚合物。
万古霉素、杆菌肽作用于该环节。
胞浆膜外阶段：在转肽酶的作用下，将粘肽单体交叉联结。
青霉素及头孢菌素等β-内酰胺类作用于该环节。
2.增加胞质膜的通透性：多肽类-增加细菌胞浆膜的通透性，如多粘菌素B、E。
多烯类-增加真菌胞浆膜的通透性，如制霉菌素、二性霉素B。
3.抑制生命物质的合成：①抑制核酸的合成：喹诺酮类-抑制细菌DNA回旋酶，利福平-抑制依赖DNA的RNA多聚酶。
②抑制叶酸的合成：磺胺-抑制二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶-抑制二氢叶酸还原酶。
③抑制蛋白质的合成：药物作用靶点：作用于细菌核糖体30S亚基的药物有氨基苷类、四环素类；作用于细菌核糖体50S亚基的药物有氯霉素、大环内酯类、林可霉素类。
药物作用环节：氨基苷类抑制蛋白质合成的全过程；四环素类阻止氨基酸tRNA进入A位，抑制肽链的延长；氯霉素、大环内酯类及林可霉素类抑制肽酰基转移酶和移位酶活性，阻止肽链的延长。
四、细菌对抗菌药物的耐药性（一）概念细菌对抗菌药物的耐药性（resistance），又称抗药性。
1.固有耐药性（intrinsic resistance）：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药，如肠道杆菌对青霉素的耐药。
2.获得耐药性（acquired resistance）：是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失，大多由质粒介导其耐药性，但亦可由染色体介导，而前者更具临床意义，如金葡菌对青霉素的耐药。
注意：耐药性：病原体、肿瘤细胞对药物的敏感性降低。
耐受性：人体对药物的敏感性降低。
（二）耐药性产生的机制1.产生灭活酶：水解酶，如β-内酰胺酶，可将青霉素类和头孢菌素类药物分子结构中的β-内酰胺环打开使药物失效。
合成酶（钝化酶），如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等，可将相应的化学基团结合到药物分子上使药物灭活。
2.改变药物作用的靶位：①耐药的细菌可改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合，如细菌对利福霉素的耐药；②增加靶蛋白的数量，如金葡菌对甲氧西林耐药；③生成新的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白，甲氧西林耐药金葡菌对b-内酰胺类抗生素产生的耐药。
3.降低细胞膜的通透性：细菌外膜结构改变，孔蛋白构型改变或缺失导致药物不易渗透至菌体内；如细菌对b-内酰胺类抗生素、四环素、氯霉素等的耐药机制。
4.主动转运泵作用：有些耐药的细菌具有主动转运泵，可将进入细菌体内的药物泵出体外，这是获得性耐药的重要机制的之一。
5.细菌改变代谢途径：如细菌对磺胺药的耐药，通过产生大量的对氨苯甲酸（PABA），或直接利用叶酸生成二氢叶酸。
五、抗菌药物的合理应用（一）抗菌药应用的基本原则是：1.尽早确定感染性疾病的病原诊断。
2.正确选药：根据药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学过程和不良反应选用合适的抗菌药。
3.适当的剂量与疗程：根据患者的生理（年龄、性别等）机能状态、免疫力、肝肾功能等调整给药剂量和时间。
4.防止抗菌药的滥用：杜绝不必要的用药如病毒感染；避免局部用药。
5.严格控制预防用药：预防用药的指征为：①预防风湿热复发，如用苄星青霉素清除咽喉部的溶血性链球菌；②传染性疾病流行期预防传播，如SD预防流脑；③预防新生儿眼炎，如红霉素或四环素局部应用；④预防外科手术后感染，如新霉素用于肠道术前给药；⑤其他，如青霉素预防复杂的外伤、战伤所致的气性坏疽。
6.合理地联合用药。
（二）抗菌药物的联合应用1.联合用药的目的：①增强疗效；②减少不良反应；③延缓或减少耐药性的产生；④扩大抗菌谱。
2.联合用药的指征：①病因未明的严重感染，如急性重症感染；②单一药物难以控制的严重感染，如细菌性心内膜炎；③单一药物难以控制的混合感染，如腹腔脏器穿孔；④长期用药易产生耐药性，如抗结核药；⑤联合用药使毒性较大的药物减少剂量，如两性霉素B与氟胞嘧啶合用；⑥药物不易渗入的部位感染，如青霉素+SD治疗流脑。
3.联合用药的效果：①协同作用（增强）：1+2>3；②相加作用：1+2=3；③无关作用：1+2=2；④拮抗作用：1+2<2。
4.合理联合用药：抗菌药分类：I 繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类；II 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类；III 快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类；IV 慢效抑菌药：磺胺类。
正确联合用药：I+II协同；I+III拮抗；I+IV无关或相加；II+III相加或协同；II+IV无关或相加；III+IV 相加。
六、抗菌药物分类根据药物的化学结构与生物活性，抗菌药物通常分为下述七类：（一）β-内酰胺类抗生素（二）氨基苷类抗生素（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素（四）四环素类及氯霉素类抗生素（五）人工合成抗菌药（六）抗结核病及抗麻风病药（七）抗真菌药与抗病毒药第三十五章人工合成抗菌药人工合成抗菌药是含有“4-喹诺酮母核”基本结构的化学合成抗菌药物，包括喹诺酮类药物、磺胺类药物、其他合成抗菌药物等。
一、喹诺酮类药物第一代：萘啶酸（1962，已弃用）第二代：吡哌酸（1974）第三代：均含“F”，抗菌活性增强，抗菌谱广，生物利用度高。
如：诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、托氟沙星、司氟沙星、那氟沙星、阿拉沙星、巴洛沙星、帕珠沙星、西他沙星、吉米沙星，等。
(一)喹诺酮类药物共同特点1.抗菌：(1)抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙司帕等）；(2)作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性；(3)PAE较长。
2.给药途径广：口服、注射均可。
3.生物利用度较高，通透性较好。
4.不良反应较小。
(二)抗菌作用1.抑菌谱广G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球-强，绿脓(环丙、氧氟)。
G+菌：金葡、链球-敏感。
分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感。
2.抗菌机制(1)细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（主）。
喹诺酮类靶点：A亚单位-DNA链断裂与重接，DNA回旋酶，B亚单位-能量转换、ATP水解；喹诺酮类作用靶点为A亚单位。
(2)诱导细菌DNA紧急修复系统（SOS），错误复制。
(3)改变细胞壁成分，自溶酶。
3.耐药性：同类药物之间存在交叉耐药，有增长趋势。
耐药机理：(1)回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力；(2)细胞膜通透性降低（通道蛋白的改变或缺失），菌体内药浓度降低；(3)主动排出机制。
(三)药动学1.吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率>80%。
2.分布：组织穿透性好，分布广。
可进入骨、关节、前列腺、脑（如氧氟、环丙、培氟）能达治疗浓度。
3.代谢与排泄：差异较大。
(四)临床应用适用于敏感菌感染。
1.泌尿生殖道感染：单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宫颈炎等-显效。
2.肠道感染：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒。
3.呼吸道感染：（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染。
4.TB：氧氟、环丙、左氧、司帕（可作抗结核二线药）。
5.绿脓：氧氟、左氧氟、环丙。
6.其他：骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）。
(五)不良反应1.胃肠道反应：较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3-5%）。
2.中枢神经系统：兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（<0.5%），可逆。
可能是药物阻断GABA的A受体所致。
3.过敏反应：药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）。
