【南京大学 细胞遗传学】第十三章 发育的遗传分析

Dominant-negative mutation（显性负效突变）
› Mutant allele counteracts wild type allele in heterozygote
RNA interference (RNAi)
Chemical genetics (small molecules)
Alignment of Histone H4 in five species.
Functional Conservation
of eyeless and Pax6
Ectopic expression of eyeless or Pax6
Pax6 mutant
eyeless mutant
发育调控基因的保守性 (II)
发育遗传学研究中常用的模式动物
Drosophila melanogaster (fly) Danio rerio (fish)
Mus musculus (mouse)
Caenorhabditis elegans
(worm, nematode)
模式生物对发育研究的贡献
All Living Organism达 细胞有序增殖与分化
个体正常发育
Programmed development Developmental program
二、遗传与发育在细胞水平上的统一
1. 细胞是有机体发育的基本单位； 2. 细胞的增殖、分化与凋亡构成发育的过程； 3. 个体发育的信息来自细胞内的遗传物质（基因组）；
基 因
设计实验，找到相关基因
反向遗传学分析 (Reverse Genetics)
发现新基因，功能未知
基 因
制备基因突变，
表
进行表型分析
型
分析实验结果， 给出合理解释。
设计新实验， 验证预期结果。
The genetic dissection of development depends on a comprehensive set of mutants
Produce too much protein, or proteins with a new function
Frequently dominant to wild-type
Two kinds of gain-of-function mutations:
(1) Hypermorphic
——Mutations causing excessive gene function
细胞核的全能性（基因组的等价性）与细胞类型的多样性
4. 细胞内遗传信息的程序化表达是发育的根本动力。
遗传与发育在细胞水平上的统一
DNA是遗传物质的载体， 染色体是DNA的载体， 细胞核是染色体的载体， 细胞是细胞核的载体，
细胞是生命的载体、是遗传与发育的基础 ——生命活动的基本单位（包括发育）
细胞是核心，遗传是根本，发育是结果。
从遗传学:
Development = gene-gene interaction
基因决定性状的过程。性状发育的过程。
From genotype to phenotype
生命起源于单个细胞
Every multi-cellular organism is composed of many groups of cells, yet all these cells come from a common “ancestor” ——a fertilized egg (a zygote)
谁来决定（控制）基因的有序性、选择性表达？ ——通过基因来控制基因，实现基因的程序化表达
基因包含两部分信息： （1）编码信息
（决定基因产物的性质） （2）调控信息
（决定基因产物的时空分布）
第二节 发育遗传学研究中的模式生物 及其研究方法
生物学研究离不开模式生物
Phage
Xenopus
Zebrafish (D. rerio)
› Rare because resulting from highly specific changes in a gene
(2) Neomorphic
——Mutations causing ectopic gene expression
Gain-of-function dominant
phenotype of FGFR3 mutants
A four-winged fruit fly developed from
ultrabithorax gene mutation
gain-of-function mutation of Antp
小鼠中同源异型基因突变
An enlargement of the thoracic and lumbar vertebrae of a homozygous Hoxc-8 mouse. Hoxc-8 mutation has caused a fate shift toward anterior.
（Gurdon）
第一个哺乳动物的克隆——Dolly羊
Dolly羊的产生
Prof. Ian Wilmut
不要求掌握
Roslin Institute in Scotland 1997
细胞类型的多样性
细胞核的全能性/基因组的等价性
vs
细胞类型的多样性
基因产物的种类和数量决定了细胞的类型： 细胞的命运决定——分化形成不同的细胞类型 是基因有序性、选择性表达的结果。
3. Mutant phenotype: causes fate shift
哺乳动物和昆虫同源异型基因结构和表达上 的比较
clustering colinearity
果蝇中同源异型基因突变
——Fate shift and structure transformation
(T3 was transformed into T2.)
从分子生物学：
Development = gene expression and regulation
从细胞生物学:
Development = cell proliferation and differentiation
从发育生物学:
Development = single cell→ tissue → organ → individual
development
zygote
adult
细胞——a bag of genes
细胞的增殖与分化是遗传物质 （基因）有序表达的结果。
遗传物质中包含着个体生长发 育所需要的全部信息
——遗传物质也可称为遗传信息
细胞——A bag of genes
受精卵 组织 器官 系统 个体
个体发育是基因 选择性表达的结果：
（1）Loss-of-function mutations （功能失去突变）
（2）Gain-of-function mutations （功能获得突变）
Null mutation（无效突变）
› Completely lacks gene function (amorphic), usually recessive › Infer function of wild-type gene
生命开始于单个细胞
发育是由单细胞受精卵有序生长、 分裂、分化为多细胞个体的过程。
细胞的分裂伴随着细胞分化。
遗传物质通过操纵细胞的命运 实现对发育进程的控制：
每一个细胞都带有完整的遗传信息； 基因通过决定细胞的“性状”来实现对个体性状的控制。
三、细胞核的全能性与细胞类型的 多样性
基因组的等价性 (genome equivalence) ——细胞核的全能性 (totipotency)
母体效应基因在卵母细胞中的不均匀表达使卵 在受精前已经具有前后轴和背腹轴的取向。
母体效应基因：负责启动胚胎发育的级联反应。 胞外信号分子：影响某些细胞发育命运的分泌型信号分子。
两者都参与决定胚胎的形态发生，被称为形态发生素。
某些母体效应基因编码转录因子、受体和调节翻译的蛋白， 在卵子发生（oogenesis）中转录，产物储存在卵母细胞中， 沿前－后轴或背－腹轴呈梯度（gradient）分布。这类基因 产物属于形态发生素(morphogen)。
遗传与发育的关系
发育遗传学研究中的模式生物 及其研究方法
母体效应与果蝇胚胎的极性形 成
人类胚胎发育
一、什么是发育遗传学 二、遗传与发育在细胞水平上的统一 三、细胞核的全能型及细胞类型的多样性
发育： 是基因按照特定的时间与空间进行程序化表达的过程。
是单细胞受精卵有序生长、分裂、分化为多细胞个体的过 程。
易于培养 繁殖快 体型小 研究范围广
› Cooperative study among labs › Large collections of mutants with developmental
defects maintained in stock centers
基因组已完成测序
› Easier for geneticists to identify genes with mutant phenotypes
Hypomorphic mutation（亚效突变）
› Partial loss-of-function › Infer function of genes expressed at multiple times in
development
Conditional mutation（条件突变）
› Cause loss-of-function only under special circumstances › e.g., temperature sensitive mutations › Infer function of gene at different developmental stages