肿瘤标志物概述(详细)概述一、肿瘤标志物分类及临床应用用于临床诊断的肿瘤标志物有许多种，可分为癌胚抗原类、酶类、激素类、糖蛋白类、癌基因类和细胞表面肿瘤抗原类等6大类。
前4类为体液肿瘤标志物，后两类为细胞肿瘤标志物。
类别名称用途癌胚抗原类甲种胎儿蛋白(AFP) 原发性肝细胞癌癌胚抗原(CEA) 结直肠癌等消化道肿瘤糖蛋白抗原类CA-50 结直肠癌、胃癌、肝癌CA-125 卵巢癌等CA-153 乳腺癌CA19-9 胰腺癌等消化道肿瘤CA549 乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌CA72-4 各种消化道肿瘤、卵巢癌SCC 宫颈癌, 肺鳞癌,食道鳞状上皮癌CA242 胰腺癌,结肠癌NMP22 膀胱癌蛋白质抗原类CYFRA21-1) 小细胞肺癌β2-m 白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤Ferritin：多种癌症PSA 前列腺癌f-PSA 前列腺癌酶类NSE 神经母细胞瘤,小细胞肺癌PAP 前列腺癌激素类β-HCG 非精原细胞瘤, 妇科恶性肿瘤组织肿瘤标志物（一）癌胚抗原类1、甲胎蛋白(AFP)甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）在胚胎期是功能蛋白，合成于卵黄囊、肝和小肠，脐带血含量为1000－5000μg/L，出生后1年内降为成人水平＜40μg/L，终生不变。
主要用于原发性肝细胞癌的普查、诊断、疗效观察和预后判断。
肝细胞癌约70％以上AFP在400μg/L以上，并逐渐升高，但亦有不高于400μg/L，甚至在正常水平的患者。
产前诊断胎儿宫内死亡、神经管畸形、无脑儿和脊柱裂。
急慢性肝炎AFP可以增高，个别病人维持1000μg/L以上可达6周，以后逐步下降。
2、癌胚抗原(CEA)癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA),是一种酸性糖蛋白。
CEA是一个广谱肿瘤标志物，一般见于消化道肿瘤，后发现3～4个月胎儿的肠、胰腺及肝组织均有CEA存在。
，成人血清含量极低(<5μg/L ，如吸烟者为15-20μg/L，6．5％可达20-40μg/L )。
CEA，l965年发现时，认为是结肠癌的标志物(60%-90％患者升高)，但以后发现胰腺癌(80%)、胃癌(60％)、肺癌(75％)和乳腺癌(60％)亦有较高表达。
（二）糖蛋白抗原类细胞恶变时，基因表达出现异常。
其表面的糖蛋白和糖脂产出变化，伴随糖类抗原异常。
肿瘤细胞株免疫BALB/C纯种小鼠，与骨髓瘤细胞杂交得到的单克隆抗体（McAb）能与某种特定的CA起反应。
肿瘤细胞株不同，得到的McAb 和识别CA亦不同，用相应的序号来表示。
比如CA50，CA19-9，CA125等等。
1、糖蛋白抗原CA50：这是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常组织中一般不存在。
当细胞恶变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面糖基结构改变而成为CA50。
正常血＜20μg/L，许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，如66．6％的肺癌、88．2％的肝癌、68．9％的胃癌、88．5％的卵巢或子宫颈癌、94．4％胰或胆管癌，70％以上的直肠癌、膀脏癌等皆有升高。
这类能检测多种肿瘤的TM称为广谱的标志物。
2、 CA125：CA125是1981年发现的一种大分子量糖蛋白，由鼠抗人乳头状囊性卵巢上皮细胞系OC125制备而成。
是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，通常用于诊断骨盆腔肿瘤，其在85%卵巢癌患者血清中升高，而其中1期患者仅占50%[21]。
一般来说绝经后的妇女如果触及盆腔肿物且CA125水平高于65U/L，则阳性预测值可达98%，但是对于绝经前妇女进行筛查一般无太大意义，因为一些炎症性疾病可以导致假阳性[22]。
术后检测CA125对于卵巢癌的转移复发非常有意义。
在化疗期间，CA125会出现假性降低。
CA125常和CEA联合测定，可以提高卵巢癌检出的敏感性和特异性。
除卵巢癌、子宫内膜癌外，在输卵管癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、直肠癌患者血清中也均可见升高。
其对于大肠癌的检测少有报道，有研究[41]认为其与大肠癌其他标志物联合检测可以提高检出率。
3、CAl5-3：CA15-3是主要存在于正常乳腺上皮管腔面细胞，恶变时含量明显升高，是一种特异性较强的乳腺癌标志物。
它对于乳腺癌的转移、复发，特别是肝、骨转移特别有意义，明显高于CEA[23]。
因而成为转移性乳腺癌的首选指标，当CA15-3比正常水平升高25%时，预示病情进展或恶化，无变化意味病情稳定，ASCO 认为CA15-3等可用于分期。
其在乳腺癌的Ⅰ期和Ⅱ期，仅有5%-20%的病人CA15-3水平升高，但是在61%-91%的晚期乳腺癌患者血清中升高，因此临床上通常用CA15-3进行预后的判定和疗效观察，如治疗有效，则CA15-3浓度可以降到正常水平，但是如果转移或复发则其浓度会再次升高。
在另外一些恶性肿瘤患者的血清中也能见到CA15-3升高，包括80%的胰腺癌，71%的肺癌，63%的直肠癌，28%的肝癌，并且在一些良性疾病和良性乳腺病也可看到CA15-3升高。
4、CA19-9：CAl9-9为唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖II，是一种类粘蛋白的糖蛋白成分，最早在胎儿的胃、肠、胰等上皮细胞发现。
血清内正常值＜37kU／L(＞95％)。
异常升高也是在多种肿瘤出现，如79%胰腺癌、58%结肠癌、49％肝癌、67％胃癌、67如胆囊癌、肺癌、乳腺癌皆有10％左右是升高的。
5、CA72-4：CA72-4是一种高分子量糖蛋白，正常人血清中含量＜6kU／L。
异常升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生。
对于胃癌的检测特异性较高，以＞6kU／L为临界值。
良性胃病仅＜1％者升高，而胃癌升高者比例可达42．6％，如与CAl9-9同时检测，阳性率可达56％。
6、鳞状细胞相关抗原(SCC)鳞状细胞相关抗原(Squamous Cell Cacinoma Associated Antigen SCC) 是由宫颈癌细胞中提纯的，是宫颈癌较好的肿瘤标志物。
SCC在正常鳞状上皮细胞内也存在，随着鳞状上皮细胞的增殖(恶性)而释放入血。
正常人血清水平＜2μg/L。
异常升高可见于宫颈鳞癌，21％宫颈腺癌也有升高。
肺鳞癌有较高的阳性率，各家报告从40％-100％不等，而小细胞肺癌阳性率则较低(3．7％)。
食道鳞状上皮癌、口腔鳞状上皮癌皆有较高的阳性率，且随肿瘤的分期呈现不同变化(20％-80％)。
可见SCC是鳞状上皮癌的重要标志物。
7、CA242：是一种唾液化粘糖蛋白，是一种鞘糖脂抗原。
可作为胰腺癌和结肠癌校好的肿瘤标志物，其灵敏度与CA19-9相仿，但特异性、诊断效率则优于CA19-9。
（三）蛋白质抗原1、细胞角蛋白19细胞角蛋白19又称肺癌抗原 (Cytokeretin 19 Fragment, CYFRA21-1，有BM19-21,KS19-1两种单克隆抗体）是细胞体的中间丝，根据其分子量和等电点不同可分为20种不同类型，其中细胞角蛋白19在肺癌诊断中有很大价值，是非小细胞肺癌的重要标志物。
在肺癌的血清浓度阈值为2．2μg/L，其敏感性、特异性及准确性分别为57．7％、91．9％和64．9％。
从组织学角度看，鳞癌的敏感性 (76．5％)较腺癌(47．8％)为高。
细胞角蛋白19与CEA联合应用，诊断非小细胞肺癌符合率已可达到78％。
2、β2微球蛋白β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-m）：表达在大多数有核细胞表面，正常人血清水平2.25±0.44mg/L。
临床上多用于证实淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。
其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。
3、铁蛋白：铁蛋白（ Ferritin，SF或Fer）是一种铁结合蛋白，存在于各种组织，病理状态下，释放到血液增加，它不是肿瘤特异的标志，但在种癌症患者血中均有不同程度的阳性率，正常人血清水平：成人男性：12～245μg/L,女性：5～130μg/L。
肝癌患者的阳性率在70％以上，所以可辅助肝癌诊断。
此外，在进展性乳腺癌，Fer水平也有显著升高，且与病程有关。
4、前列腺特异性抗原(PSA)PSA是前列腺癌的特异性标志物。
由前列腺上皮产生，前列腺癌患者PSA升高，在其他肿瘤患者中未见有升高，但约有2%正常人和41%～47%前列腺增生患者PSA也可增高。
其水平高于4ug/L时，对前列腺癌的阳性预测值为20%-30%，当水平高于10ug/L时，阳性预测值为50%。
然而约20-30%的前列腺癌患者PSA 水平在正常范围[30]。
研究发现，PSA水平在4-10ug/L时，其速率和游离PSA 的百分比对于临床决策是有意义的，当其增长速率大于0.75ug/L时预示可能癌变，当游离PSA所占比例为10%时，对前列腺的阳性预测值为55%，而当游离PSA 所占比例大于25%时，对前列腺的阳性预测值为8%[31]。
治疗后应定期监测PSA 水平，在5年内应每6个月检测一次，之后可改为一年一次，这对于术后患者是非常有意义的。
5、游离PSA(f-PSA)：游离PSA(f-PSA)，不与蛋白酶抑制物结合。
由于未知的原因，前列腺癌患者血清f-PSA百分比比正常人和前列腺良性疾患为低。
正常人游离PSA(f-PSA)：血清，男性0.05～0.25μg/L ,f-PSA/ tPSA，即F／T ：1/10～1/5。
测定这项指标，有利于鉴定前列腺良性和恶性疾患，f-PSA百分比较低可能是前列腺癌恶性度较高。
而f-PSA百分比受年龄、前列腺大小和总PSA(tPSA)水平影响，据报告，50-55岁F／T 临界值应＜20％，60-69岁应＜20％，70-75岁＜28％。
如以t-PSA＞4．2μg/L为诊断标准，其敏感性为 l00%，特异性仅 68%，符合率为74％；如以F／T值＜O．11为诊断标准，其敏感性为85%，特异性98％，符合率96％；如以tPSA＞4．2μg/L，同时F／T＜0．11为诊断标准，其敏感性为86%，特异性为99％，符合率97%。
可见，最后一个指标为最佳。
（四）酶类1、神经原特异性烯醇化酶(NSE)：血清神经原特异性烯醇化酶(Neuron Specific Enolase, NSE) NSE又称磷酸烯醇转化酶，存在于神经组织和神经内分泌系统。
当这些部位发生肿瘤时会升高，如小细胞肺癌、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、骨髓癌和胰腺癌等。
正常人血清NSE水平＜12．5kU／L。
目前，已作为小细胞肺癌重要标志物之一。
2、前列腺酸性磷酸酶（PAP）：前列腺酸性磷酸酶（Prostatic Acid Phosphatase PAP，）正常人血清PAP水平＜2.3μg/L 。
主要用于诊断前列腺癌，但诊断价值不及PSA。
（五）激素类绒毛膜促性腺激素β亚单位：绒毛膜促性腺激素β亚单位(β-human chorionic gonadotrophin, β-HCG)是一存在于胎盘中的糖蛋白激素，分于量为45000，当怀孕时血与尿中水平上升，正常血中只含微量，＜3.1μg／L。
