铂类金属配合物抗癌药物

铂类金属抗癌药物的研究进展前言自1967年美国密执安州立大学教授 Rosenberg B .和Camp V 发现顺铂具有抗癌活性 以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。

顺铂和卡铂已成为癌症化疗 不可缺少的药物。

1995年WHO 寸上百种治癌药物进行排名， 顺铂的综合评价（疗效，市场等） 位居榜前， 列第 2 位。

另据统计， 在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化 疗方案的 70％— 80％。

顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。

在过去的 25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选， 其中的 28个化合物进 入临床研究，有 4 个化合物已获得批准进入市场，还有 2—3 个化合物将获得生产批文。

展 现了铂族抗癌药物良好的应用前景。

铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。

1996 年顺铂和卡铂已进入全世界销售 额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第 8 应和第 5 位。

1999 年卡铂又进入全球最畅销的 前 150 个非处方药行列中，列第 66 位。

其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的 应用前景。

铂类抗癌物质的发现过程事情发生在 1965年。

一天， 在美国密执根大学的实验室里， 卢森堡博士和同事一起正在 做一个关于电场对细菌影响的实验。

他们选用大肠义氏杆菌 （Eshefichia Co1i ） 作为研究对 象。

首先把它们放入一种“ C'介质的培养液中 （此培养液由NHCI2g / L , NaHPWg /L , KHP@3g /L , NaCl3g /L’MgCbO . 01g /L , Na^SOO . 026g /L 组成，鼓入压缩空气，然后在 培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以 改变的交流电源。

实验开始了。

当频率为1000周/秒的交流电加在电极两端，通 发生了怪事： 在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长， 然为正常细菌的 300倍，然而细菌的个数却没有增加。

铂类金属配合物作为抗癌药物的研究进展摘要：在目前研究中的新型抗癌药物当中，金属配合物类抗癌药物已成为重要的一类。

金属类抗癌药物有许多其它药物无法比拟的独特性质。

近些年来，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来。

其中有铂类抗癌药物应用最为广泛，本文介绍了这类金属配合物在抗癌领域中的研究进展与应用。

关键词：抗癌药物，金属配合物，药物分类，作用机理1. 引言癌症是严重危害人类健康的一大顽固病症。

根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明，预计2015年发达国家癌症死亡人数将为300万人，发展中国家为600万人，全年预计死亡人数达900万人。

专家预计癌症将成为人类的第一杀手。

目前，化疗和放疗是治疗癌症的重要手段，但是其毒副作用比较大，于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们不懈努力，不断追求的奋斗目标。

自20世纪60年代顺铂被研究具有抗癌活性以来[1]，金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。

随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来，该领域的研究范围也变得更加广泛，取得了许多令人鼓舞的成就，成为目前和今后的研究热点，在这类配合物当中，铂金属配合物的研究最为广泛。

本文介绍了铂类金属配合物作为抗癌药物在抗癌领域中的研究与应用。

2. 铂类抗癌药物铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。

它们具有一些独特的和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用，被喻为现代工业的维生素。

1967年，美国科学家Rosenberg[1]首次观察到铂类化合物能抑制细胞生长，从此开展了此类构型独特的抗肿瘤药物治疗肿瘤细胞的实验。

第一代铂族抗癌药物顺铂(Cisplatin)于1978年上市。

第二代铂族抗癌药物卡铂(Carboplatin)于1986年上市。

第三代铂族抗癌药物奥沙利铂(Oxaliplatin)于1996年在法国上市。

铂类抗癌药物的发展史自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。

今天，顺铂和卡铂已成为癌症化疗中不可缺少的药物。

1995年世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价，顺铂的疗效、市场等综合评价得分位居前茅，列第二位。

另据统计，在我国抗癌化疗治疗方案中以顺铂为主或有顺铂参加配伍的占所有化疗方案的70％-80％。

顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。

在过去的30余年里有几千个新的铂系列化合物进入筛选，其中有28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2-3个化合物将获得生产批文。

铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。

1996年顺铂和卡铂已进入全世界销售额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第8位和第5位。

1999年卡铂又进入全球最畅销的前15o个非处方药行列中，列第66位，其市场潜力巨大。

本文根据有关资料，对铂类抗癌药物的应用及市场概况做一粗浅分析。

l．顺铂顺铂名为顺式-二氨二氯合铂（Ⅱ），又称顺氯氨铂。

最早于1844制得，1898 年分离得到顺反异构体，直到1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg等人才发现其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用，并于1969年开始应用于临床。

顺铂的特点主要有（l）抗癌作用强，抗癌活性高。

（2）毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐，毒性谱与其它药物有所不同，因此易与其它抗癌药物配伍，包括与其它铂类抗癌药物配伍。

（3）与其它抗癌药物少交叉耐药性，有利于临床的联合用药。

顺铂从开始应用发展到现在，经历了三次大的反复。

第一次是在1974年，当时顺铂的疗效已被肯定，但由于其严重的肾毒性，使临床研究一度停顿下来。

1976年，纽约的两家研究机构报道通过流水作业经或使用利尿剂可以大大地绶解肾毒性的问题。

这一成果将顺铂的临床研究向前推进了一步。

第二次是在一段时间内，顺铂的应用被局限在睾丸肿瘤，卵巢癌等少数几个癌种之中。

2021年铂类金属配合物临床治疗恶性肿瘤多发病论文编者按：本文主要从经典铂类抗癌药物；非经典铂类抗癌药物；铂类抗肿瘤药物研究展望三个方面进行论述。

其中，主要包括：第一代铂族抗癌药物—顺铂：它是最经典的无机铂类配合物、第二代铂抗癌物—卡铂：卡铂的使用剂量比顺铂高很多、第三代铂类抗癌药物：在水中溶解度为8mg/mL,介于顺铂与卡铂之间、反式Pt(II)配合物：反式铂配合物的动力学活性降低，活性提高、Pt(IV)类配合物：具有脂溶性的四价铂配合物被认为是口服铂抗癌药的选择范围、目前临床使用的抗癌药物为细胞毒性药物、合成新的抗肿瘤药物也是一种新的思路等，具体材料请详见。

恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康的多发病。

抗肿瘤药物的研究也一直是人们关注的问题。

铂类药物是临床治疗肿瘤应用较多的抗癌药物之一。

自从1965年美国Rosenberg偶然发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属配合物就引起了人们的广泛关注，随着人们对金属配合物的结构和药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的铂类配合物不断被研制出来。

文章总数了铂类抗癌药物的进展以及结构与其抗肿瘤活性、毒副作用的关系[1]。

1.经典铂类抗癌药物经典的铂类抗癌药物多为顺式的Pt(II)配合物，自从1978年顺铂进入临床以来，这一类药物一直是治疗恶性肿瘤的主要药物之一。

1.1第一代铂族抗癌药物—顺铂(cisplatin)顺铂为顺式—二氯二氨合铂(Ⅱ)(cis-dichlorodiammineplatinum(II))的俗称，其结构见chart1[2]。

它是最经典的无机铂类配合物，早在19世纪末就被化学家合成出来，但其抗癌作用则是在1965年才被美国生理学家Rosenberg偶然发现。

顺铂表现出广谱高效的抗癌活性，现在临床采用的联合化疗方案中，有70-80%以顺铂为主药或有顺铂参与配伍，是治疗癌症的首选药物之一。

但是，由于他水溶性小，使肿瘤细胞产生获得性耐药性，有很强的毒副作用，包括肾毒性、耳毒性、神经毒性及肠道毒性。

顺铂药品说明书顺铂，又名顺式-二氯二氨合铂，是一种含铂的抗癌药物，呈橙黄色或黄色结晶性粉末，微溶于水、易溶于二甲基甲酰胺，在水溶液中可逐渐转化成反式和水解。

临床上对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。

一、化合物简介1.基本信息中文名称：顺铂中文别名：顺-二氯二氨合铂英文名称：cisplatinCAS号：15663-27-1MDL号：MFCD00011623EINECS号：239-733-8RTECS号：TP2455000PubChem号：24871609分子式：PtCl2(NH3)2分子量：300.05PSA：52.04000LogP：1.595902.物化性质外观与性状：橙黄色或黄色结晶性粉末；密度：3.7g/立方厘米；熔点：270ºC；稳定性：稳定。

与氧化剂、铝、抗氧化剂不相容储存条件：储存在阴凉、干燥、通风良好的地方，远离不相容的物质。

毒房上锁了。

保持容器密闭。

.3.安全信息符号：GHS05GHS06GHS08信号词：危险危害声明：H300；H318；H350警示性声明：P201；P264；P280；P301+P310；P305+P351+P338；P308+P313包装等级：II危险类别：6.1(a)海关编码：2932999099危险品运输编码：UN1851/3288WGKGermany：3危险类别码：R45；R25；R41安全说明：S53；S26；S39；S45RTECS号：TP2455000危险品标志：T4.计算化学数据（1）.疏水参数计算参考值（XlogP）：无（2）.氢键供体数量：2（3）.氢键受体数量：4（4）.可旋转化学键数量：0（5）.互变异构体数量：（6）.拓扑分子极性表面积（TPSA）:2（7）.重原子数量：5（8）.表面电荷：0（9）.复杂度：0（10）.同位素原子数量：0（11）.确定原子立构中心数量：0（12）.不确定原子立构中心数量：0（13）.确定化学键立构中心数量：0（14）.不确定化学键立构中心数量：0（15）.共价键单元数量：55、合成方法由四氯铂酸钾与氯化铵、氨水络合制得。

抗癌金属配合物1. 顺铂。

- 结构特点：中心铂原子与两个氨分子和两个氯离子配位，呈平面四边形结构。

- 作用机制：顺铂进入肿瘤细胞后，经过水化作用，释放出氯离子，然后与细胞内的DNA发生共价结合，形成铂 - DNA加合物。

这种加合物主要作用于DNA的嘌呤碱基（特别是鸟嘌呤的N7位），干扰DNA的复制和转录过程，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

它对多种实体瘤如睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌等有较好的疗效。

顺铂的毒副作用较大，主要包括肾毒性、耳毒性、神经毒性和胃肠道反应等。

2. 卡铂。

- 结构与性质：卡铂是第二代铂类抗癌药物，其化学结构与顺铂类似，中心铂原子与环丁烷 - 1,1 - 二羧酸和两个氨分子配位。

- 作用机制：与顺铂相似，也是通过与DNA结合形成加合物来抑制肿瘤细胞的DNA合成。

但卡铂的水溶性较好，化学稳定性更高。

它的毒副作用相对顺铂有所减轻，尤其是肾毒性明显降低，但骨髓抑制作用相对较强，主要表现为白细胞、血小板减少等。

3. 奥沙利铂。

- 结构：奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物，中心铂原子与1,2 - 二氨环己烷（DACH）和草酸根配位。

- 作用机制：奥沙利铂与DNA结合的方式与顺铂和卡铂有所不同，它形成的铂 - DNA加合物具有更强的细胞毒性。

奥沙利铂对结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤有较好的疗效。

其毒副作用主要包括外周神经毒性，可导致感觉异常、手足麻木等症状，还可能有胃肠道反应等。

除了铂类配合物，还有一些其他金属配合物也具有抗癌活性。

例如：1. 钌配合物。

- 作用机制：钌配合物可以通过多种途径发挥抗癌作用。

一方面，它可以与DNA 发生相互作用，类似于铂类配合物干扰DNA的功能；另一方面，它还可以作用于细胞内的其他生物分子，如蛋白质、线粒体等。

钌配合物具有潜在的低毒性、高选择性等优点，在抗癌药物研究领域备受关注。

2. 金配合物。

- 金（Au）配合物也被发现具有抗癌活性。

一些金配合物中的金原子与含硫、含磷等配体配位。

铂类抗癌药物的不良反应发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展，那么铂类抗癌药物的不良反应你知道多少呢?下面是店铺为你整理的铂类抗癌药物的不良反应的相关内容，希望对你有用!铂类抗癌药物的不良反应(1)骨髓抑制：绝大多数抗肿瘤药物对造血系统都有不同程度的毒性作用。

骨髓中各种血细胞对化疗药的敏感性决定于它们半衰期的长短，白细胞的半衰期仅6h，血小板的半衰期为5~7d，较易引起减少;红细胞的半衰期长达120d.一般损伤DNA的药物对骨髓的抑制作用较强，抑制RNA 合成的药物次之，影响蛋白质合成的药物对骨髓的抑制作用较小。

骨髓抑制毒性代表药物，较明显的药物有蒽环类药物、氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素、替尼泊苷、长春地辛、拓扑替康、多西他赛、紫杉醇、健择、顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、诺维本、开普拓等。

(2)消化道反应：临床主要表现：恶心、呕吐、厌食、急性胃炎、腹泻、便秘等，严重时出现胃肠道出血、肠梗阻、肠坏死，还有不同程度的肝损伤。

致吐作用机制较为复杂，致吐作用也有分级：明显致吐的药物(致吐率90%~100%)：顺铂、氮芥等。

较强致吐(致吐率60%~90%)：环磷酰胺、阿霉素、卡铂、亚硝脲类等。

中度致吐(致吐率30%~60%)：异环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、表阿霉素、丝裂霉素、长春地辛等。

弱致吐(致吐率6%~30%)：博莱霉素、长春新碱等。

(3)变态反应：一般变态反应临床主要表现：皮疹、血管性水肿、呼吸困难、低血压、过敏性休克等。

引起变态反应的常见药物有：左旋门冬酰胺酶、平阳霉素、博莱霉素、紫杉醇、蒽环类药物、鬼臼毒类药物等。

(4)神经系统反应：临床主要表现：外周神经包括肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、深腱反应消失、下肢无力。

中枢神经包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡、罕见惊厥和意识丧失。

植物神经包括小肠麻痹引起的便秘、腹胀。

听神经包括耳鸣、耳聋、头晕，严重者有高频听力丧失。