痛,局部无充血无发热,四肢关节未见异常,余无特殊。入院诊断考虑为结缔组织疾病—类风湿性关节炎”。口唇皲裂考虑为其它疾病的合并症状,原因待查。入院给予先锋Ⅴ加氨苄青霉素抗感染,补充维生素E、复合维生素B、阿斯匹林、特非那丁等对症治疗,入院第2天,摄双足X线片示软组织肿胀,血沉、抗O、反应蛋白均正常,类风湿因子阴性。入院3后追问病史,患儿自去年月至当年3月的个月时间,每日服鱼肝油丸(D丸)～丸不等,约前患儿出现非喷射性呕吐,且进食即吐,院外予以“补液”等处理后好转,其后皮肤出现瘙痒脱屑,2d前出现双足掌肿痛,局部不红无发热,并且2月前至今反复口唇皲裂,并伴有软组织肿胀,考虑诊断为维生至少A中毒。此次发热,考虑为上呼吸道感染所致,停用鱼肝油,停用先锋Ⅴ、氨苄青霉素、阿斯匹林及特非那丁,加用α-干扰素,并给予补液治疗,病情逐渐好转,住院10d痊愈出院。讨论患儿近几月来,反复口唇皲裂及呕吐,食欲减退,全身皮肤干燥及脱屑,并伴有软组织肿胀,符合维生素中毒的症状。本例维生素中毒误诊的原因主要在于医务人员缺乏对此病的警惕性。因为滥用维生素浓缩剂,近年产生中毒症状者不断增多,对此医务人员应给予高度重视。中毒的原因则是因为人们缺乏合理应用维生素A的常识。认为维生素胶囊是营养药,吃得越多越好,甚至长期大剂量服用。成人剂型维生素AD丸维生素中A、D含量高,其中维生素A10000u,维生素D21000u。儿童维生素A每日需要量为2000～4500u,该幼儿长期服用达个月,又是大剂量,特别是维生素大大超量,不可避免地造成维生素中毒。因此,口服补充维生素、D,建议最好采用伊可欣或贝特灵,维生素、D的比例适合,可避免维生素中毒。(收稿日期)[文章编号]1002-0179(2008)05-1194-02综述缺氧诱导因子2的研究进展史阳阳,彭芝兰3(四川大学华西第二医院妇产科,四川成都 610041) [中图分类号]Q786;R318104 [文献标志码]D
第２３卷第８期 ２０１１年８月 生命科学 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏ１．２３，Ｎｏ．８ Ａｕｇ．，２０１１ 文章编号：１００４—０３７４（２０１ １）０８－０７５３．０９ 缺氧诱导因子．１和缺氧诱导因子．２：结构、功能及调节 姚 青 ，李 筠 ，张鹏 ，卢 玲 ，段存明 （１中国海洋大学医药学院分子医学生物学实验室，青岛２６６００３；２ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒ， Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆＭｉｃｈｉｇａｎ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ ４８１０９） 摘要：缺氧诱导因子．Ｉ（ＨＩＦ．１）和缺氧诱导因子．２（ＨＩＦ．２）是细胞应对缺氧时关键的转录因子，在生物体 生理及病理过程中有重要的作用。ＨＩＦ由一个０ｌ亚基和一个Ｂ亚基组成二聚体。在蛋白水平上，ＨＩＦ的稳 定性及转录活性受到多种机制的调控，除为人所熟知的Ｏ ／ＰＨＤｓ／ｐＶＨＬ降解途径及ＦＩＨ．１羟基化作用外， 分别针对ＨＩＦ．１ａ和ＨＩＦ．２ａ的特异性调控机制也相继被报道。从ＨＩＦ．１ａ和ＨＩＦ．２ａ的蛋白结构、稳定性调控、 转录激活功能以及两者在细胞代谢、肿瘤发生中的作用等方面对两者的相似性和差异性进行综述。 关键词：ＨＩＦ．１ａ；ＨＩＦ．２ａ；调控；转录活性；细胞代谢；肿瘤发生 中图分类号：Ｒ３１８．０４；Ｑ７８６；Ｒ７３０．２３ 文献标志码：Ａ Ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ（ＨＩＦ）一１ ａｎｄ一２：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ＹＡＯ Ｑｉｎｇ ，ＬＩ Ｙｕｎ ，ＺＨＡＮＧ Ｐｅｎｇ ，ＬＵ Ｌｉｎｇ ，ＤＵＡＮ Ｃｕｎ—Ｍｉｎｇ ， （１ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｏｃｅａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆＣｈｉｎａ，Ｑｉｎｇｄａｏ ２６６００３，Ｃｈｉｎａ；２ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒ， Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆＭｉｃｈｉｇａｎ，ＡｎｎＡｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ ４８１０９，ＵＳＡ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ－ｌ（ＨＩＦ－ｌ、ａｎｄ ＨＩＦ－２ ａｒｅ ｃｒｕｃｉａｌ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｈｙｐｏｘｉａ，ｗｈｉｃｈ ｐｌａｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔａｔｅｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ． ＨＩＦ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｃｏｍｐｏｓｅ ｏｆ ａｎ ｏｘｙｇｅｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ０【一ｓｕｂｕｎｉｔ ａｎｄ ａ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ６－ｓｕｂｕｎｉｔ．Ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＨＩＦ－０ｔ，ｒａｎｇｉｎｇ ｆｒｏｍ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｓｅｖｅｒａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ａｍｏｎｇ ｔｈｅｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｔｈｅ Ｏ２／ＰＨＤｓ／ｐＶＨＬ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ＦＩＨ－１ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ ａｒｅ ｗｅｌｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ ａｎｄ ｕｎｄｅｒｓｔｏｏｄ．Ｒｅｃｅｎｔ ｒｅｐｏｒｔｓ ｓｕｇｇｅｓｔ ｔｈａｔ ｏｔｈｅｒ ｆａｃｔｏｒｓ ａｌｓｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＨＩＦ－ｃ【．Ｓｏｍｅ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｆａｃｔｏｒｓ ａｒｅ ｕｎｉｑｕｅ ｔｏ ＨＩＦ－ｌ ａ ｏｒ ＨＩＦ一２ａ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ，ｗｅ ｃｏｍｐａｒｅ ａｎｄ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎａｌｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｏｆ ＨＩＦ—ｌ ａ ａｎｄ ＨＩＦ－２ａ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，ｗｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅ ｔｈｅ ｋｎｏｗｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆＨＩＦ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｇｅｎｅｓｉｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ＨＩＦ－－ｌ ａ；ＨＩＦ－－２ａ；ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ；ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ；ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；ｔｕｍｏｒ ｇｅｎｅｓｉｓ
・６６６・ 临床肿瘤学杂志２０１５年７月第２Ｏ卷第７期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏ￣，Ｊｕ１．加１５，Ｖｏ１．２０，Ｎｏ．７ 缺氧诱导因子 １与肿瘤干细胞的研究进展 ２０１２０３上海上海中医药大学附属曙光医院妇产科 王文静，梅命珠综述，齐聪 审校 【摘要】 缺氧诱导因子．１（ＨＩＦ．１）是细胞及组织在缺氧情况下产生的一种氧依赖的转录激活因子。研究发现在缺氧 条件下，ＨＩＦ一１与肿瘤干细胞的产生、干性的维持密切相关，并且调控多条干细胞相关的信号通路，促进肿瘤干细胞的侵袭、转 移、上皮间质转化过程及血管生成，使肿瘤的耐药性增强和凋亡减少。由于ＨＩＦ一１与肿瘤干细胞的发生发展关系密切，因此针 对ＨＩＦ．１的靶向治疗对于抑制和杀伤肿瘤干细胞具有重要的意义。 【关键词】缺氧诱导因子．１；肿瘤干细胞；信号通路；血管生成；耐药 中图分类号：Ｒ７３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９一ｏ４６０（２０１５）０７—０６６６—０５ Ｈｙｐｏｘｉａ．．ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ．．１ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ＷＡＮＧ Ｗｅｎｊｉｎｇ，ＭＥＩ Ｍｉｎｇｚｈｕ，ＱＩ Ｃｏｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，Ｓｈｕｇｕａｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｆｉｌｉａ— ｔｅｄ ｔｏ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＱＩ ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｑｉｃｏｎｇｘｚｑ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ－１（ＨＩＦ一１）ｉｓ ａｎ ｏｘｙｇｅｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｅｉｌｓ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅｓ ｕｎｄｅｒ ｈｙｐｏｘｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｒｅｃｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎｄｉｃａｔｅｓ ｔｈａｔ ＨＩＦ一１ ｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ（ＣＳＣｓ）．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ＨＩＦ一１ ｃａｎ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔＯ ＣＳＣｓ，ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＣＳＣｓ，ｅｎｈａｎｃｅ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｕｎｄｅｒ ｈｙｐｏｘｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｓｉｎｃｅ ＨＩＦ一 １ ｉｓ ｃｌｏｓｅｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＣＳＣｓ，ｔｈｅ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＨＩＦ一１ ｍａｙ ｐｌａｙ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｎｄ ｋｉｌｌｉｎｇ ＣＳＣｓ． 【Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】Ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ一１； Ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｉｌｓ； Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ； Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｄｒｕｇ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ 缺氧诱导因子一１（ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ １，ＨＩＦ－１）是细 胞及组织在缺氧情况下产生的一种氧依赖的转录激活因子。 ＨＩＦ．１广泛地存在于哺乳动物体内，能通过诱导多种缺氧反 应性表达，使细胞及组织产生一系列反应以适应缺氧环境， 促进肿瘤发展” 。肿瘤干细胞（ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ＣＳＣｓ）是 在肿瘤细胞中数量很少但具有自我修复功能，可以促进恶性 肿瘤的增殖，并能分化为在功能和表型上更为成熟的肿瘤细 胞 Ｊ。ＣＳＣｓ已经被证实对肿瘤的多药耐药、血管新生和侵 袭转移具有重要的作用 。近年来，越来越多的研究证明， ＨＩＦ一１与ＣＳＣｓ的增殖和凋亡密切相关。目前通过抑制ＨＩＦ一 １的表达及活性来治疗各种肿瘤，已成为肿瘤研究的热点。 本文就ＨＩＦ－１对ＣＳＣｓ的影响作一综述，以期为针对ＣＳＣｓ的 肿瘤治疗提供帮助。 １ ＨＩＦ．１的结构及其在肿瘤细胞中的表达 ＨＩＦ．１是缺氧环境下诱导基因表达和恢复细胞内环境稳 基金项目：国家自然科学基金面上项目（８１１７３２９１） １通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｑｉｃｏｎｇｘｚｑ＠ａｌｉｙｕｎ．ｔｏｍ 定的一个核心调节因子。其在正常组织中因极易被降解而 较少表达，在缺氧组织中通常呈过表达状态 。ＨＩＦ一１由两 个亚基组成，分别为ＨＩＦ—ｌｅｔ和ＨＩＦ．１１３。其中，ＨＩＦ．１ｅｔ是决 定ＨＩＦ一１转录活性的关键蛋白，ＨＩＦ・１１３在胞核中组成性表 达。缺氧状态下，累积的ＨＩＦ．１ｅｔ与ＨＩＦ—ｌ８形成异源二聚体 ＨＩＦ一１。目前研究认为，ＨＩＦ—ｌｅｔ的稳定性依赖于缺氧环境，主 要通过翻译后修饰实现，主要有羟基化、乙酰化、磷酸化及一 些信号转导途径的作用 。ＨＩＦ一１通过识别并结合调控基 因中的低氧反应元件激活靶基因的转录 ，引起细胞对缺氧 的反应，对保持机体的氧稳态具有重要的意义。由于肿瘤细 胞具有无限增殖分裂的特性，使其呈失控性生长，耗氧量大， 代谢产物积聚，但肿瘤内部血管生成的速度往往不能与细胞 增殖速度保持一致，这就使得肿瘤组织的氧弥散性相对降 低 ］，进而导致这部分肿瘤组织处于缺氧的微环境。此外由
2021年缺氧诱导因子1在支气管哮喘气道炎症机制中的研究进展（全文）
摘要
缺氧诱导因子1(HIF-1)是由α亚基和β亚基构成的异二聚体缺氧反应转录因子，可调节100多种基因的表达，参与机体的免疫反应、细胞代谢、诱导新生血管形成等过程，并通过多种途径引起支气管哮喘气道炎症反应。本文将以此为切入点，对HIF-1在支气管哮喘气道炎症反应机制中的研究作一综述。
支气管哮喘(哮喘)是一种以慢性气道炎症和气道高反应为特征的异质性疾病，目前发病机制尚未完全明确，气道免疫-炎症机制作为最重要的发病机制之一，包括气道炎症形成机制、气道高反应性(airway
hyper
reactivity，AHR)和气道重塑。研究发现哮喘患者的平滑肌细胞、黏膜下层和支气管肺泡灌洗液中缺氧诱导因子1(hypoxia inducible
factor-1，HIF-1)的表达不仅明显增加[1,2,3,4]，而且能引起气道炎性细胞浸润、AHR及气道重塑，参与哮喘气道炎症反应[5,6,7]。
1 HIF-1概述
HIF-1是机体在缺氧条件下产生的氧依赖性缺氧反应元件，α亚基和β亚基共同构成稳定的HIF-1。HIF-1α是一种功能性亚基，其编码基因位于人14号染色体q21-24区、小鼠12号染色体上。HIF-1β是一种结构性亚基，又叫芳香烃受体核转位子，其编码基因位于人1号染色体q21区、小鼠3号染色体上。HIF-1在哺乳动物中均有表达，且广泛分布于人体各个脏器和组织中。常氧下，HIF-1α表达减少、活性及功能受抑制，并通过泛素-蛋白酶解系统降解处于低表达状态，缺氧及炎症条件下，HIF-1α较常氧条件下表达增加，降解受阻。HIF-1β不受氧浓度影响，主要介导HIF-1α的核转运，以形成稳定的HIF-1来调节下游靶基因的转录。研究发现生长因子、细胞因子、活性氧族和铁离子鳌合剂等能通过多种机制调节HIF-1α的活性和功能[8]，同时香烟中的尼古丁也能激活HIF-1α，增加其表达[9]。
