缺氧诱导因子-1α与心血管疾病的研究进展

·综　述·　缺氧诱导因子一１　与心血管疾病的研究进展　中国老年学杂志２０１８年６月第３８卷　

陈斌　陶敏康品方　王洪巨　（蚌埠医学院第一附属医院心内科，安徽蚌埠２３３０００）　［关键词］　缺氧诱导因子一１　；心血管疾病；凋亡；自噬　［中图分类号］Ｒ３６３．２　［文献标识码］Ａ　［文章编号］１００５－９２０２（２０１８）ｌｌ－２７８８－０４；ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｒＬ１００５－９２０２．２０１８．１１．０８７　心肌细胞需要充足的血氧供应才能维持心脏持续　有效地舒缩做功。缺氧诱导因子（ＨＩＦ）一１是一种普遍　存在于哺乳动物细胞内维持机体氧稳态的主要调控转　录因子，通过调节血氧利用、葡萄糖代谢、血管生成、组　织重塑等过程，在缺血性心脏病、心力衰竭等心脏病理　生理中起关键作用。ＨＩＦ－１由ＯＬ和Ｂ两个亚基组成，　ＨＩＦ－ｌｏｔ亚基受机体氧分压影响，常氧条件下ＨＩＦ一１仅　快速降解，缺氧条件下ＨＩＦ－１　０【分解减少而大量表达，　通过调节下游多种效应分子转录和表达发挥各种生物　学功能。本文综述ＨＩＦ一１　与心血管疾病的研究进展。　ｌ　ＨＩＦ－１　０【　１．１　ＨＩＦ．１ｄ的结构ＨＩＦ．１基因是由１２０　ｋＤ的ＯＬ亚　基和９１～９４　ｋＤ的Ｂ亚基两个亚单位组成的一种异源　二聚体…。ＨＩＦ一１的Ｂ亚基定位于人１号染色体ｑ２１　区，在细胞内稳定表达而起结构性作用。ＨＩＦ一１　ｏ【亚基　位于人１４号染色体，是ＨＩＦ一１的活性亚基。ＨＩＦ一１　０【　蛋白有感受缺氧信号的Ｃ端反式激活结构域和Ｎ端　反式激活结构域，这些结构域是调节缺氧诱导蛋白稳　定、核定位、转录和激活的重要功能调节域，两者中间　还有一个富含脯氨酸．丝氨酸一苏氨酸的氧依赖性降解　结构域。　１．２　ＨＩＦ．１ＯＬ的表达和分解人类ＨＩＦ基因编码ＨＩＦ一　１　０【多肽分子，ＨＩＦ一１　表达水平取决于富含的ＧＣ启动　子活化程度。在大多数细胞中，ＨＩＦ．１　０【蛋白在常氧条　件下仅有５～１０　ｍｉｎ半衰期，其脯氨酸残基被脯氨酸　羟化酶羟基化，随后被ｖｏｎ　Ｈｉｐｐｅｌ—Ｌｉｎｄａｕ因子识别并　通过氧依赖性一泛素蛋白酶途径降解，在细胞内维持较　低水平。但在缺氧条件下，脯氨酸羟化酶活性受到抑　制，上述降解途径被抑制，同时还通过抑制氧依赖性调　节蛋白抑制因子ＨＩＦ．１表达使ＨＩＦ．１ＯＬ转录增强。　基金项目：国家自然科学基金（８１５５００３６）；蚌埠医学院研究生科研创新　计划（Ｂｙｙｅｘ１６４０，Ｂｙｙｃｘｚ１６０５）　通信作者：王洪巨（１９６６－），男，教授，主任医师，博士，博士生导师，主要　从事心血管疾病临床研究。　第一作者：陈斌（１９９０一），男，在读硕士，住院医师，主要从事冠心病　研究。　ＨＩＦ—ｌｏＬ和ＨＩＦ一１Ｂ结合形成异源二聚体转移到细胞　核，与靶基因启动子序列中的缺氧应答元件结合调节　细胞凋亡、血管生成、能量代谢等过程。　２　ＨＩＦ－１仅与细胞凋亡、自噬　细胞凋亡是心肌缺８／再灌注损伤发生机制中的　重要环节之一，是一种基因控制的编程性死亡，组织缺　氧时ＨＩＦ一１仅通过控制基因表达调节细胞凋亡　。细　胞处于轻度缺氧状态（１％～３％Ｏ　浓度）时ＨＩＦ一１　发　挥抑制凋亡作用保证心肌存活，但当细胞处于长期重　度缺氧（０％～０．５％Ｏ　浓度）时ＨＩＦ一１仪大量表达诱　导细胞凋亡　而减少对周围心肌细胞的损害。　细胞轻度缺氧时，ＨＩＦ．１　上调糖皮质激素调节蛋　白激酶（ＳＧＫ）１表达使处于缺氧微环境中的心肌梗死　细胞免于凋亡，还可以协同磷脂酰肌醇３激酶　（ＰＩ３Ｋ）／蛋白激酶Ｂ（Ａｋｔ）上调表达预防体内外缺血　再灌注诱导的细胞凋亡　。ＨＩＦ一１　０【能通过增强丙酮　酸脱氢酶激酶一１表达抑制三羧酸循环，调节细胞代谢　减少心肌氧耗，减少细胞凋亡；也可以通过抑制心肌细　胞钙内流减少细胞凋亡。此外ＨＩＦ一１　还可抑制含半　胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Ｃａｓｐａｓｅ）蛋白表达而　终止其级联放大过程减少细胞凋亡发生　Ｊ。细胞重　度缺氧时，ＨＩＦ－１　０ｌ通过上调ＢＮＩＰ３、Ｂｃｌ－２家族等促进　细胞凋亡，诱导促凋亡分子ＨＧＴＤ．Ｐ表达使线粒体ＰＴ　孔增加，释放细胞色素Ｃ和Ｃａｐａｓｅ－９诱发凋亡。也可　以通过下调心肌细胞中ｐ－Ａｋｔ的表达诱发心肌细胞凋　亡　。ＨＩＦ一１　０【、Ｃａｓｐａｓｅ－３、Ｂａｘ表达上调协同作用促使　内皮细胞凋亡　。在高糖、缺氧情况下，ＨＩＦ一１ＯＬ和　ＦｏｘＯ３ａ介导ＢＮＩＰ３表达诱导心肌细胞凋亡　。　自噬是一种高度保守的过程，通过该过程将细胞　受损内容物递送至溶酶体进行降解，并给细胞提供急　需的能量。缺氧通过ＨＩＦ．１　ｏ【依赖性机制诱导心肌细　胞自噬而导致心肌受损甚至坏死　Ｊ，细胞缺氧时ＨＩＦ一　１　ＢＮＩＰ３／Ｂｅｃｌｉｎ．１通路激活，ＨＩＦ一１　通过上调　ＢＮＩＰ３、Ｂｅｃｌｉｎ．１表达，使ＬＣ３一Ｉ转化为ＬＣ３－Ⅱ，诱导　细胞发生自噬　…，促使心肌细胞死亡¨　。ＨＩＦ－１还可　以通过激活Ｂｅｌ－２／ＢＮＩＰ３和ＢＮＩＰ３同源基因ＢＮＩＰ３Ｌ　的表达诱导自噬发生¨　。而细胞缺氧时ＨＩＦ一１／Ａｋｔ

／　陈斌等缺氧诱导因子一１　与心血管疾病的研究进展第１１期　哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）／ｐ７０核糖体蛋白　ｓ６激酶（Ｐ７０Ｓ６Ｋ）通路与自噬增强密切相关¨　。低氧　环境下ＨＩＦ．１　ｏ【通过调控微管相关蛋白１轻链３一Ⅱ的　表达激活细胞自噬¨引。Ｚｈａｎｇ等¨　研究证明抑制　ＨＩＦ．１ＯＬ能抑制细胞自噬。但也有研究发现ＨＩＦ一１　０【能　通过抑制自噬来保护心脏间充质细胞免受葡萄糖－氧　剥夺引起的损伤¨　。因此ＨＩＦ．１　对自噬是促进还是　抑制及其对细胞的作用尚需进一步研究。　３　ＨＩＦ－ｌｏｔ与糖脂代谢　全球３９％的成年人超重，四分之一患有代谢综合　征，除受生活方式因素影响，包括ＨＩＦ一１　ｏ【在内的基因　表达也是导致代谢综合征甚至冠心病发生的主要原　因。ＨＩＦ．１仅是一种有效的代谢调控因子，其靶基因参　与葡萄糖、脂质代谢的调节，可以降低血清胆固醇、改　善脂蛋白组成、减少异位脂质沉积、增加机体葡萄糖耐　量和胰岛素敏感性ｌｌ”。ＨＩＦ．１ｅｔ通过调节人源葡萄糖　转运蛋白（Ｇｌｕｔ）－１和Ｇｌｕｔ４　ｍＲＮＡ的表达增加组织对　胰岛素的敏感性，加速组织葡萄糖摄取和糖酵解过程，　并通过抑制胰岛素受体底物（Ｉｒｓ）２和脂肪细胞决定和　分化因子（Ｓｒｅｂｐ）１Ｃ　ｍＲＮＡ转录减少肝脏脂质合成。　缺氧条件下ＨＩＦ．１仅还能使糖酵解途径代替需氧的氧　化过程，使缺氧组织获得更多能量。ＨＩＦ．１Ｏｔ增强胰岛　素敏感性机制还可能与３一羟基－３－甲基戊二酸单酰辅　酶Ａ还原酶（ＨＭＧ．ＣｏＡ）还原酶活性升高降低胆固醇　生物合成有关　。　４　ＨⅡｉ＇－ｌｏｔ与缺血性心脏病　缺血性心脏病是全世界人口死亡的主要原因，狭　窄的冠状动脉使心肌血液灌注不足而无法获取充足的　血氧及营养物质。在缺氧情况下ＨＩＦ一１ｉｆ＿通过促进糖　酵解、减少线粒体氧化应激、激活己糖激酶Ⅱ及抑制线　粒体通透性转换孔开放等途径使心脏免于急性心肌缺　血再灌注损伤¨引。而慢性持续缺血缺氧时ＨＩＦ一１　Ｏｔ促　进冠状动脉侧支循环的建立、缺血预适应等方面具有　重要意义　。　４．１　ＨＩＦ．１　０【与内皮生长因子（ＶＥＧＦ）ＨＩＦ—ｌＯｔ是氧　平衡的主要调节剂，通过上调ＶＥＧＦ表达，促进新生血　管生成以建立重要的侧支循环，在缺氧心肌中起组织　重塑作用　¨。　细胞缺氧时ＨＩＦ．１　稳定表达，与细胞核内的　ＶＥＧＦ基因缺氧应答元件结合，促进侧枝血管生成以　改善心肌血供。干预实验已证明抑制ＨＩＦ－１Ｏｔ的降解　能促使ＶＥＧＦ表达上调，还能明显提高红细胞携氧能　力，减轻缺血组织损伤　引。ＶＥＧＦ可能通过以下机制　促进血管生成：①促进骨髓源性的内皮前细胞聚集和　活化；②产生血管基底膜分解所需要的蛋白酶及特定　的整合素，促进内皮细胞增殖和迁移；③提高微小血管　的通透性，促使血浆大分子外渗沉积，形成营养新生内　皮细胞的微环境；④促进血管内皮细胞的细胞分裂，促　使内皮细胞增殖及远处迁移效应；⑤ＨＩＦ．１ＯＬ高表达还　能通过抑制血小板反应蛋白一２（血管生成抑制物）促进　血管生成　。　４．２　ＨＩＦ—ｌａ与核苷酸代谢ＨＩＦ－１ＯＬ通过调节核苷　酸代谢增加心脏对缺氧的耐受　Ｊ，在细胞缺血期间　ＨＩＦ一１　Ｏｒ．促使次黄嘌呤积累，为心肌供能物质三磷酸腺　苷（ＡＴＰ）的合成提供原料，并且通过降低黄嘌呤氧化　酶活性以减少活性氧（ＲＯＳ）产生，减少心肌损害。缺　氧预处理时ＨＩＦ．１　０【依赖性ＣＤ３９和ＣＤ７３表达增多，　使心肌细胞腺苷水平升高，改善心肌能量代谢同时还　参与扩张冠脉血管增加血流量，并激活Ａｋｔ信号通道　保护心脏　引。ＨＩＦ一１　Ｏｔ调节编码葡萄糖转运蛋白和糖　酵解酶的基因转录，增加糖酵解过程使细胞在缺氧条　件下维持较高ＡＴＰ水平供能心肌。此外心肌代谢产　生的肌酐增加缺氧心肌细胞中的ＡＴＰ含量并通过　ＨＩＦ．１增强心肌对缺氧的适应性反应　。ＨＩＦ－１ＯＬ还　能增加葡萄糖转运蛋白．１、磷酸甘油酸激酶－１等葡萄　糖代谢基因表达，并升高磷酸／肌酸比增强糖酵解，改　善细胞能量状态　。　四肢暂缺血再灌注可以预防长时间冠状动脉闭塞　和再灌注后的心脏损伤，而ＨＩＦ．１　是这种远端缺血预　处理所必需的，这与ＨＩＦ．１　能促使诱导型ＮＯ合成酶　高表达有关，增加的ＮＯ舒张冠脉血管改善心肌缺　血　引。但也有研究表明慢性缺氧患者血清ＦＩＩＦ—ｌｅｔ可　能是预测心脏损伤的生物标志物【２　，急性心肌梗死组　患者ＨＩＦ一１　峰值水平与术后２４小时心肌肌钙蛋白　（ｃＴｎ）Ｉ峰值水平、心肌梗死面积呈正相关　…，甚至有　研究表明心肌缺血再灌注损伤是由升高的ＨＩＦ一１Ｏｔ引　起的　¨。　５　ＨＩＦ．１ｅｔ与心力衰竭　在心力衰竭中，ＨＩＦ—ｌＯｔ对负荷过重引起的肥大心　脏有保护作用，然而ＦＩＩＦ＇－Ｉ　也在终末性心力衰竭中起　致病作用，反映了ＨＩＦ一１　在心力衰竭病理生理过程中　起着复杂的作用　。　对急性失代偿性心力衰竭患者的研究表明，　ＨＩＦ一１Ｏｒ．水平与Ｎ端前脑钠肽（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）水平呈正相　关，与左心室射血分数和收缩压负相关，高ＨＩＦ一１Ｏｔ显　著增加急性失代偿性心力衰竭患者住院死亡率　。　ＨＩＦ．１　ｏ【抑制肌质网Ｃａ．ＡＴＰ酶２　ｍＲＮＡ的表达与心力　衰竭的病理生理过程密切相关　引。在慢性心力衰竭　大鼠下丘脑室旁核内ＨＩＦ．１　ｏ【表达增加，其通过上调室　旁核的谷氨酸能Ｎ．甲基．Ｄ一天冬氨酸受体，使交感神　经兴奋性增强，提示ＨＩＦ．１　Ｏｔ可能从神经调节方面促进　慢性心力衰竭的持续进展。

　２７９０·　６展望　为维持心肌持续高效运作，心肌需要通过各种途　径保证血氧供耗均衡。一旦调节失衡则导致包括心肌　肥大、心力衰竭等在内的严重心脏功能障碍。ＨＩＦ．１仪　在组织氧合不足时即被活化，与机体的氧供调节密切　相关　。已知ＨＩＦ－１能干预超过２００个基因的表达，　调控心肌细胞的自噬和凋亡过程，其主要作用于血管　内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞，通过介导　ＶＥＧＦ、ＮＯ、ＲＯＳ和血小板衍生因子（ＰＤＧＦ）等表达，在　内皮细胞功能恢复、血管生成、能量代谢中发挥重要作　用，影响缺血性心脏病和心力衰竭等心脏疾病的发生　发展。通过ＨＩＦ．１　调节编码血管生长和抗凋亡蛋白　的基因，促进血管生成增加心肌供血以保护心肌细胞，　使缺血缺氧心肌功能得以保留，其相关研究特别是基　因治疗有广阔前景。　７参考文献　１　Ｊａｉｎ　Ｋ，Ｓｕｒｙａｋｕｍａｒ　Ｇ，Ｐｒａｓａｄ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｕｐｒｏｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｄｅ—　ｆｅｎｓｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　ｈｙｐｏｘｉａ－·ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｉｍｐａｒｔｓ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ｔｏ　ａ－　ｃｕｔｅ　ｈｙｐｏｂａｆｉｃ　ｈｙｐｏｘｉａ［Ｊ］．Ｈｉｇｈ　Ａｌｔ　Ｍｅｄ　Ｂｉｏｌ，２０１３；１４（１）：６５－７７．　２　Ｈａｒｒｉｓ　ＡＪ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　ＡＲ，Ｗｈｙｔｅ　ＭＫ，ｅｔ　ａ１．ＨＩＦ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｉｎｎａｔｅ　ｉｍ－　ｍｕｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ：ｃｅｌｌ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｈｙｐｏｘｉａ　（Ａｕｃｋ１），２０１４；２：４７－５８．　３　Ｙａｎｇ　Ｊ，Ｈｅ　Ｆ，Ｍｅｎｇ　Ｑ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ＨＩＦ－１　ａｉｐｈａ　ｄｅｃｒｅａｓｅｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＴＮＦ—ａｌｐｈａ　ａｎｄ　Ｃａｓｐａｓｅ＊３　ｉｎ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｒｅｇｉｏｎｓ　ｅｘｐｏｓｅｄ　ｋａｉｎｉｃ　ａｃｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｓｔａｔｕｓ　ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１６；３８（１）：　７５—８２．　４　Ｌｉｕ　ｓ，Ａｉ　Ｑ，Ｆｅｎｇ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｅｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆｄｉｈｙｄｒｏｍｙｒｉｃｅｔｉｎ　ｐｒｅｖｅｎｔｓ　ｉｓｃｈｅｍｉａ·－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ··ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｖｉａ　ｔｈｅ　ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ　ａｎｄ　ＨＩＦ—ｌａｌｐｈａ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，２０１６；　２１（１２）：１３６６－８５．　５　Ｌｉｕ　ＸＬ，Ｌｕ　Ｊ，Ｘｉｎｇ　Ｊ．Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＩＦ－１　ａｌｐｈａ　ｍｏｄｕｌａｔｅｓ　ＶＥＧＦ　ａｎｄ　Ｃａｓｐａｓｅ－３　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ　ｏｆ　ｒａｔｓ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｔｒａｎｓｉｅｎｔ　ｇｌｏｂａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ａｓｐｈｙｘｉａｉ　ｃａｒｄｉａｃ　ａｒｒｅｓｔ［Ｊ］．Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ，２０１６；１５１：２４３－９．　６　Ｙｅｈ　ＹＬ，Ｔｉｎｇ　ＷＪ，Ｓｈｅｎ　ＣＹ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ　ａｕｇｍｅｎｔｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ＨＩＦ－　１　ａｌｐｈａ　ａｎｄ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐ－Ａｋｔ　ｉｎ　ｇｅｌｓｏｌｉｎ（ＧＳＮ）－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｂｌａｓｔ　ｃｅｌｌ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ，２０１６；７４（２）：　２２１．８．　７吴胜春，石晓明，杨永宾，等．低氧状态下血管内皮细胞ＨＩＦ—ｌｄ表　达及与细胞凋亡的关系［Ｊ］．中国现代医学杂志，２０１４；２４（１０）：　６一ｌ０．　８　Ｃｈｅｎ　ＹＦ，Ｐａｎｄｅｙ　Ｓ，Ｄａｙ　ＣＨ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ＨＩＦ－１ａｉｐｈａ　ａｎｄ　ＦｏｘＯ３ａ　ｔｒｉｇｇｅｒ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｕｎｄｅｒ　ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ　ｉｓｃｈｅｍｉａ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉａｌ，２０１８；２３３（４）：３６６０－７１．　９　Ｎｉｎｇ　ＨＪ，Ｙｕａｎ　ＨＢ，Ｘｕ　ＨＴ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｐｏｆｏｌ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｕｔｏ—　ｐｈａ￣ｃ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ＨＩＦ　ｌ　ａｌｐｈａ　ｉｎ　ａｌｖｅｏｌａｒ　ｅｐｉｔｈｅｌｉ－　ａｌ　ｔｙｐｅ　ＩＩ　ｃｅｌｌｓ　ｏｆ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｍｅｄ　Ｒｅｐ，２０１７；１６（２）：１５０９—１５．　１０　Ｚｈｏｕ　Ｊ，Ｙａｏ　Ｗ，Ｌｉ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｆｏｌｌｉｃｌｅ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｈｏｔ－　ｍｏｎｅ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｖｉａ　ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＩＦ··１　ａｉｐｈａ　ｉｎ　ｍｏｕｓｅ　ｇｒａｎｕ－　ｌｏｓａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｄｅａｔｈ　Ｄｉｓ，２０１７；８（８）：ｅ３００１．　ｎ邓燕．野百合碱诱导肺动脉高压大鼠右室心肌细胞自噬及调控　机制的研究［Ｄ］．南宁：广西医科大学，２０１７．　１２　Ｂｅｌｌｏｔ　Ｇ，Ｇａｒｃｉａ—Ｍｅｄｉｎａ　Ｒ，Ｇｏｕｎｏｎ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｓ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＢＮＩＰ３　ａｎｄ　ＢＮＩＰ３Ｌ　ｖｉａ　ｔｈｅｉｒ　ＢＨ３　ｄｏｍａｉｎｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００９；２９（１Ｏ）：　中国老年学杂志２０１８年６月第３８卷　２５７０—８１．　１３　Ｓｈｅｎ　Ｙ，¨ｕ　Ｙ，Ｓｕｎ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．ＬｉｎｃＲＮＡ—ｐ２１　ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｒａｄｉｏ．　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｈｙｐｏｘｉｃ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｂｙ　ｒｅｄｕｃｉｎｇ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ＨＩＦ－１／　Ａｋ　ｍＴ０Ｒ／Ｐ７Ｏｓ６Ｋ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｅｘｐ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓ，２０１７；３５８（２）：　ｌ８８－９８．　１４马文科，戴舒惠，杨悦凡，等．高原低氧环境下小鼠皮层神经元自　噬与凋亡的相关性研究［Ｊ］．中华神经外科疾病研究杂志，２０１７；１６　（４）：３１７－２０．　１５　Ｚｈａｎｇ　Ｗ，Ｙｕａｎ　Ｗ，Ｓｏｎｇ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．ＬｎｃＲＮＡ　ＣＰＳ１－ＩＴ１　ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ　ＥＭＴ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｂｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｈｙｐｏｘｉａ．ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｕｔｏ．．　ｐｈａｇｙ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＩＦ－ｌ　ａｌｐｈａ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２０１８；１４４：　２１＿７．　１６　Ｌｖ　Ｂ，Ｈｕａ　Ｔ，Ｌｉ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ　１　ａｉｐｈａ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｒｕｅｓ—　ｅｎｅｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｏｘｙｇｅｎ－·ｇｌｕｃｏｓｅ　ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ·－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｉｎｊｕｒｙ　ｖｉａ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．　Ａｍ　Ｊ　Ｔｒａｎｓｌ　Ｒｅｓ，２０１７；９（５）：２４９２－９．　１７　Ｒａｈｔｕ—Ｋｏｒｐｅｌａ　Ｌ，Ｍａａｔｔａ　Ｊ，Ｄｉｍｏｖａ　ＥＹ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｐｒｏｌｙｌ　４－ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ－２　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｔｈｅｒｏ－　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｒｔｅｆｉｏｓｅｌｅｒ　Ｔｈｒｏｍｂ　Ｖａｓｃ　Ｂｉｏｌ，２０１６；３６（４）：６０８．１７．　１８　Ｋｏｉｖｕｎｅｎ　Ｐ，Ｓｅｒｐｉ　Ｒ，Ｄｉｍｏｖａ　ＥＹ．Ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｐｒｏｌｙｌ　４一　ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃａｒｄｉｏｍｅｔａｂｏｔｉｃ　ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｒｅｓ，　２０１６；１１４：２６５－７３．　１９　Ｏｎｇ　ＳＧ，Ｌｅｅ　ＷＨ，Ｔｈｅｏｄｏｒｏｕ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．ＨＩＦ一１　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｉｓｃｈａｅｍｉａ—ｒｅｐｅｒｆｕ—　ｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｅａｒｔ　ｂｙ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ｔｒａｎ—　ｓｉｔｉｏｎ　ｐｏｒｅ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｒｅｓ，２０１４；１０４（１）：２４－３６．　２Ｏ戴宇翔，王审，李晨光，等．梗死心肌侧枝血管形成与缺氧诱导　因子－ｌ　及血管内皮生长因子Ａ表达水平的关系及临床意义［Ｊ］．　中国临床医学，２０１５；２２（３）：３０５－９．　２１　Ｌｉｎ　Ｆ，Ｐａｎ　ＬＨ，Ｒｕａｎ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＨＩＦ一１　ａｌｐｈａ，　ＡＱＰ－１，ａｎｄ　ＶＥＧＦ　ｕｎｄｅｒ　ａｃｕｔｅ　ｈｙｐｏｘｉｃ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｎｏｎ—ｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ　ｌｕｎｇ　ｏｆ　ａ　ｏｎｅ－ｌｕｎｇ　ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ　ｒａｔ　ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ，２０１５；１２４：５０－５．　２２　Ｒｅｉｓｃｈｌ　Ｓ，Ｌｉ　Ｌ，Ｗａｉｋｉｎｓｈａｗ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＩＦ　ｐｒｏｌｙｌ４一ｈｙｄｒｏｘ—　ｙｌａｓｅｓ　ｂｙ　ＦＧ－４４９７　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｂｒａｉｎ　ｔｉｓｓｕｅ　ｉｎｊｕｒｙ　ａｎｄ　ｅｄｅｍａ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｄｕｒ—　ｉｎｇ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１４；９（１）：ｅ８４７６７．　２３　Ｍａｃｌａｎｃｈｌａｎ　ＳＣ，Ｃａｌａｂｒｏ　ＮＥ，Ｈｕａｎｇ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．ＨＩＦ一１　ａｌｐｈａ　ｒｅｐｒｅｓｓｅｓ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ一２［Ｊ］．Ｍａｔｒｉｘ　Ｂｉｏｌ，２０１８；６５：４５－５８．　２４　Ｗｕ　Ｊ，Ｂｏｎｄ　Ｃ，Ｃｈｅｎ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．ＨＩＦ－１ａｌｐｈａ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｅａｒｔ：ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ｎｕｃｌｅ—　ｏｔｉｄｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１５；８２：１９４－２００．　２５　Ｓｅｍｅｎｚａ　ＧＬ　Ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ　１　ａｎｄ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ（Ｊ］．　Ａｎｎｕ　Ｒｅｖ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１４；７６：３９－５６．　２６　Ｓａｎｔａｅｒｕｚ　Ｌ，Ａｒｅｉｎｉｅｇａｓ　Ａ，Ｄａｒｒａｂｉｅ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ　ｄｅｃｒｅａｓｅｓ　ｃｒｅａｔｉｎｅ　ｕｐｔａｋｅ　ｉｎ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｅｙｔｅｓ，ｗｈｉｌｅ　ｃｒｅａｔｉｎｅ　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉ０ｎ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ＨＩＦ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｒｅｐ，２０１７；５（１６）：ｅ１３３８２．　２７　Ｃａｉ　Ｚ，Ｌｕｏ　Ｗ，Ｚｈａｎ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ　１　ｉｓ　ｒｅｑｕｉｒｅｄ　ｆｏｒ　ｒｅｍｏｔｅ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｅａｒｔ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｅｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，２０１３；ｌ１Ｏ（４３）：１７４６２－７．　２８　Ｍｏｖａｆａｇｈ　Ｓ，Ｃｒｏｏｋ　Ｓ，Ｖｏ　Ｋ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ一１　ａ　ｂｙ　ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ：ｎｅｗ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ａｎ　ｏｌｄ　ｄｅｂａｔｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１５；１　１６（５）：６９６－７０３．　２９曹丽，罗红艳，李博，等．ＣＯＰＤ患者血清ＨＩＦ．１ｄ水平与心肾综合　征的相关性研究［Ｊ］．宁夏医学杂志，２０１６；３８（３）：２０４６．　３Ｏ许小艳．急诊ＰＣＩ治疗的ＳＴＥＭＩ患者血清中ＨＩＦ一１ｄ与心功能关　系的研究（Ｄ］．长春：吉林大学，２０１４．　３ｌ白杨，蒋璐，王海燕．缺氧诱导因子（ＨＩＦ）一１ｅＬ介导的辛伐他　汀抗大鼠心肌细胞凋亡作用［Ｊ］．心脏杂志，２０１４；（５）：５２０．３．　３２　Ｌｉ　Ｇ，Ｌｕ　ＷＨ，Ｗｕ　ＸＷ，ｅｔ　ａ１．Ａｄｍｉｓｓｉｏｎ　ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ　１　ａｌｐｈａ　ｌｅｖｅｌｓ　ａｎｄ　ｉｎ—ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｍｏｒｔａｌｉｔｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｃｕｔ