缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展

·综 述·

缺氧诱导因子1在急性肺损伤中的研究进展

林红卫 金发光

第四军医大学附属唐都医院呼吸与危重症医学科,西安710000

通信作者:金发光,Email jinfag@fmmu edu cn

【摘要】 急性肺损伤(ALI)是由各种肺内和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不

全,每年造成全世界数以万计的成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的医疗负担。

缺氧诱导因子1(HIF-1)是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生理和病理生

理过程的核心成分。大量研究证实,HIF-1与ALI的发展过程密切相关,且可以作为ALI的潜

在治疗靶点。本文就HIF-1在ALI中的最新研究进展作一综述。【关键词】 急性肺损伤;缺氧诱导因子1

DOI 10 3760 cma j issn 1673-436X 2019 24 009

Advancementofpathologicalroleofhypoxia-induciblefactor1inacutelunginjury

LinHongwei JinFaguang

DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine TangduHospital theFourthMilitary

MedicalUniversity Xi'an710000 China

Correspondingauthor JinFaguang Email jinfag@fmmu edu cn

【Abstract】 Acutelunginjury ALI isanacutehypoxicrespiratoryinsufficiencyarisingfrom

variousintrapulmonaryandextrapulmonaryinjuries consequentlyresultinginsignificantmorbidity

andmortality andaglobaldiseaseburden Hypoxia-induciblefactor1 HIF-1 isanimportant

transcriptionfactorregulatingvarioushypoxia-inducedcellularresponsesandplaysadominantrole

invariousoxygen-dependentphysiologicalandpathophysiologicalprocesses Alargenumberof

evidenceshavedemonstratedanimportantroleofHIF-1inthepathogenesisofALI indicatingHIF-1as

apotentialtherapeutictargetforALI ThispaperreviewsthelatestresearchprogressonHIF-1in

thepathogenesisofALI

【Keywords】 Acutelunginjury Hypoxia-induciblefactor1

DOI 10 3760 cma j issn 1673-436X 2019 24 009

急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)是由各种肺内

和肺外致伤因素所致的急性低氧性呼吸功能不全。目前虽

然特殊ICU和肺保护性机械通气策略已经出现,神经肌肉

阻滞剂和干细胞治疗正在开发中,但很少有其他方法在ARDS的治疗中被证明是有效的,这仍然是一个亟待解决

的临床问题,迫切需要进一步研究ALI/ARDS的发病机

制,发展判断疾病严重程度、治疗反应和预后的生物标志

物。缺氧诱导因子1(hypoxia-induciblefactor1,HIF-1)

是调节细胞缺氧应答的关键转录因子,是许多氧依赖性生

理和病理生理过程的核心成分。ALI导致缺氧的发生,而

缺氧也是调控HIF-1的主要因素之一。实验研究发现,HIF-1途径与ALI密切相关。近年来,关于HIF-1与ALI

的研究逐渐成为一个热点。1 ALI

1 1 概述 ALI和更严重[氧合指数<200mmHg(1mmHg=0 133kPa)]的ARDS是急性全身炎症过程

的肺部表现,临床表现为双侧肺浸润和严重的低氧血症。ALI/ARDS的病因很多,包括但不限于感染、创伤、药物

效应、脓毒血症、摄入物、吸入物、淹溺、休克、急性嗜

酸粒细胞肺炎、呼吸机使用、免疫介导的肺出血和血管炎

以及放射性肺炎。ARDS的总发病率尚不清楚,据报道每

年每10万人中约有2~8例ARDS;ALI则更为常见,每

年每10万人中约有25例[1]。另有文献报道,在美国每年

大约有15万人被诊断为ARDS[2]。ALI和ARDS主要发生

在年轻、以前体健的人群中,每年造成全世界数以万计的

成人和儿童死亡,给患者个人和社会带来了极大的负担。

据统计,ARDS的病死率一直保持在40%左右[3]。

1 2 ALI的发病机制 ALI和ARDS的发展和严重程度与

肺泡巨噬细胞活化后中性粒细胞向肺部迁移密切相关[4]。

同时肺泡上皮和中性粒细胞释放趋化因子(如CXCL-8、·5881·国际呼吸杂志2019年12月第39卷第24期 IntJRespir,December2019,Vol.39,No.24

Copyright©博看网. All Rights Reserved. ENA-78)、促炎细胞因子[如IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子α

(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)]、急性期反应物(如C

反应蛋白)和基质金属蛋白酶(如基质金属蛋白酶9),过

度的中性粒细胞炎症会导致肺泡上皮细胞外基质破坏和通

透性增加,损伤肺泡-毛细血管屏障[5-6],引起非心源性肺

水肿的发展。Takeuchi和Akira[7]的研究表明模式识别受

体在ALI过程中可启动炎症信号级联效应,释放TNF-α、

IL-8等促炎细胞因子,同时刺激细胞凋亡或自噬。在一项

小鼠研究中,Toll样受体(Toll-likereceptors,TLRs)信

号通路已被证明参与ARDS的发展过程,组织损伤后产生

的透明质酸降解产物与TLR4和TLR2相互作用,能够诱

导ALI的炎症反应,该研究还报道了肺上皮细胞中高分子

量透明质酸的过表达对肺损伤和细胞凋亡具有保护作用[8]。

此外,补体的血管内活化可导致中性粒细胞活化、隔离并

黏附于肺毛细血管内皮,导致血管内皮细胞损伤坏死和ALI。肺泡内补体的激活可导致补体和中性粒细胞依赖的

ALI,引发细胞因子或趋化因子风暴,加重ALI[9]。值得

注意的是,ARDS的后续过程是可变的。部分患者肺泡水

肿液再吸收,肺泡上皮损伤区域修复,临床呼吸衰竭恢复。

其他患者肺泡水肿持续,随后逐渐出现肺泡内纤维化和

瘢痕[10]。

2 HIF-1

2 1 概述 HIF-1最初是由Semenza和Wang[11]在1992

年研究缺氧诱导的促红细胞生成素基因表达时从细胞核中

提取出的一种蛋白质,广泛存在于机体细胞中。目前HIF-1

作为调节细胞对氧张力变化反应的主要转录因子被广泛共

识[12]。HIF-1调节参与能量代谢、增殖和细胞外基质重组

的基因,从而影响血管张力的调节、缺血性心血管功能障

碍、低氧性肺动脉高压、肿瘤的发生和发展、糖和能量的

代谢、铁的代谢、休克及炎症等生理和病理生理过程。2 2 HIF-1的结构与活性调节 HIF-1是一种异源二聚

体,由功能亚基HIF-1α和被称为芳香烃受体核转运蛋白的

结构亚基HIF-1β组成[13]。HIF-1α活性亚基的C末端含有2个反式激活结构域、1个富含脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸的氧

依赖性降解区以及1个抑制域。HIF-1有2种转录共激活

因子:CREB结合蛋白和p300,这2种转录共激活因子与

反式激活结构域的相互作用是转录激活的必要条件[14]。

HIF-1β亚基在细胞内比较稳定,HIF-1α亚基的稳定性随

细胞内氧含量的变化而波动,其机制与PHDs-HIFs-pVHL

通路密切相关。脯氨酸羟化酶(prolylhydroxylasedomain

proteins,PHDs)是一类Fe2+依赖性、以氧分子为底物的

蛋白质,目前只有PHD1、PHD2、PHD3参与HIF-1α的

羟基化作用。在常氧条件下,PHDs用氧分子羟化HIF-1α

亚基中的2个脯氨酸残基,羟基化的脯氨酸残基被希佩

尔·林道病肿瘤抑制蛋白/E3泛素-连接酶复合物识别,导

致HIF-1α亚基进行蛋白酶体途径水解[15]。在缺氧条件下,

没有足够的氧气供PHDs羟化HIF-1α亚基,HIF-1α亚基

不能被希佩尔·林道病肿瘤抑制蛋白识别和进一步降解,

从而保持其含量的稳定性。HIF-1α进入细胞核后与HIF-1β结合形成HIF-1异源二聚体,结合目标基因启动子中的缺

氧反应原件,从而驱动HIF-1依赖的转录程序[16]。

2 3 HIF-1在肺中的生物学效应 细胞对氧波动的反应在

很大程度上由HIF所介导。氧气被吸入后,第一个接触到

的器官是肺,但目前对肺HIF-1氧敏感通路的认识比较有

限。在肺血管方面,Brusselmans等[17]的研究表明HIF-1α

缺失的杂合子小鼠暴露于慢性缺氧环境中,其肺动脉高压

进程受阻,部分原因是肺血管重构受限。相反,携带R200W突变VHL的小鼠,因不能有效地降解HIF-1,导

致其更容易发生肺动脉高压[18]。其次,HIF-1在肺动脉平

滑肌细胞的活性与缺氧诱导的肺血管重构密切相关。体外

培养的肺动脉平滑肌细胞在常氧状态下可以表达HIF-1α信

号,而在缺氧状态下HIF-1α信号的表达进一步增强。Ball

等[19]的研究显示他莫昔芬诱导的平滑肌特异性HIF-1缺失

可减弱慢性缺氧条件下肺血管重构和肺动脉高压。另一项

研究显示,当肺动脉平滑肌细胞特异性HIF-1α失活的SM22-Cre小鼠暴露于缺氧状态下,细动脉肌化程度有降低

的趋势,且HIF-1α可通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化来减少

血管张力[20]。关于HIF-1α在气道上皮的作用机制方面,Sherman等[21]的研究证实了在缺氧的Ⅱ型肺泡上皮细胞

中,HIF相关通路和炎性小体激活过程中相关蛋白的表达

显著增加。其次,有研究证实肺神经上皮小体对持续或慢

性缺氧的反应与PHD-HIF依赖机制有关。在人类和动物

模型中,缺氧导致神经上皮小体的增生,PHD1和PHD3

被证实参与了这一反应[22]。此外,许多关于HIF-1在肺生

物学作用的研究都侧重于慢性缺氧方面,因此有必要进一

步研究急性缺氧状态下的HIF-1依赖性通路,以探索肺组

织中新的氧敏感相关分子和细胞适应性机制。3 HIF-1与ALI

3 1 HIF-1与ALI的发病机制3 1 1 HIF-1与ALI缺氧 缺氧是ALI的表现之一,可

以导致肺功能和肺损伤修复的失常。ALI的早期事件包括

毛细血管内皮损伤、肺泡上皮细胞的凋亡和肺水肿,而晚

期以Ⅱ型肺泡上皮细胞的反应性增生为主,进而导致肺纤

维化。有研究指出,HIF-1在肺缺血再灌注损伤中可导致

肺血管功能障碍[23],而在脑缺血再灌注损伤诱导的肺损伤

研究过程中则发现,机体可能通过HIF-1α/血管内皮生长

因子信号通路上调抗氧化应激活性,促进血管生成和修复

内皮屏障,实现自我保护[24]。虽然这些研究都没有测试