第二章口服药物的吸收

第二章口服药物的吸收Oral Drug Absorption临床药学教研室张丽锋生物膜的结构与性质药物在胃肠道的转运机制 影响药物吸收的生理因素 影响药物吸收的药物因素第一节药物的膜转运与胃肠道吸收口服制剂崩解溶出小颗粒溶液吸收膜转运（membrane transport）药物吸收必须通过生物膜一、生物膜的结构与性质1935年Danielli Davson经典模型classical model 脂质双分子层1972年SigerNicolson液态镶嵌模型fluid mosaic model不对称性、流动性1975年Wallach晶格镶嵌模型无序和有序的相变过程生物膜组成：膜脂（磷脂、糖脂、胆固醇）、蛋白质和少量糖生物膜性质：流动性、不对称性、半透性膜转运途径：细胞通道转运（transcellular pathway）脂质途径和借助载体转运细胞旁路转运（paracellular pathway）微孔途径二、药物转运机制被动转运：单纯扩散、膜孔转运载体媒介转运：主动转运、促进扩散膜动转运：胞饮或吞噬作用（一）、被动转运（passive transport )单纯扩散：顺浓度梯度转运、不耗能Ficks d C/d t =－ＤＡk （C GI -C ）/h =KC GI转运物质一定脂溶性，分子型膜孔转运：0.4~0.8 nm 微孔，水性孔道小分子水溶性药物可以通过C GI C（二）、载体媒介转运（carrier-mediated transport）主动转运(active transport) ：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。

特点：逆浓度梯度、载体、消耗能量、竞争抑制性、饱和现象、结构和吸收部位特异性、受代谢抑制剂影响。

转运物质：内源性物质米氏方程：-d C/d t = V m C/(K m+ C)转运速度被动转运载体媒介转运浓度促进扩散（易化扩散，facilitated diffusion）在细胞膜载体帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散。

第一节药物的膜转运与胃肠道吸收膜转运是重要的生命现象之一，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的各种动态过程中，都与药物透过生物膜有关，因此全面系统地理解生物膜现象非常重要。

本节将重点讲述与药物在体内的动态变化相关联的细胞膜结构、药物透过细胞膜的转运机制等问题。

物质通过生物膜(或细胞膜)的现象称为膜转运（membrane transport）。

药物的吸收（absorption）是指药物从给药部位进入体循环的过程，口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺泡、皮肤、鼻黏膜和角膜等部位的上皮细胞膜中均可发生。

胃肠道吸收包括胃、小肠、大肠内的药物吸收，其中最为重要的是小肠吸收。

药物透过胃肠道上皮细胞进入血液循环，分布到各组织器官，发挥疗效。

细胞膜结构与功能、胃肠道的结构与功能、对研究和改善药物的吸收具有重要意义，是提高药物的临床疗效、设计和开发药物新制剂的理论基础。

一、生物膜的结构与性质细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜统称为细胞膜，细胞膜构成细胞的外壁。

细胞膜不仅防御外来物质任意进入细胞内，还可保证细胞内外各种各样的生化反应互不干扰及保证细胞内外化学物质的平衡。

它不仅把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行物质交换的门户。

体内药物的转运都要通过这种具有复杂分子结构与生理功能的生物膜。

(一)生物膜的结构与功能构成细胞膜的成分主要是蛋白质和膜脂，也有少量碳水化合物存在，通常是以糖蛋白和糖脂质的形式存在。

所有的细胞膜具有共同的基本性质，例如，带有电荷的极性物质几乎都不可能透过细胞膜，只有非极性的化合物可以透过细胞膜。

磷脂、糖脂质和胆固醇三种成分构成细胞膜膜脂，其功能是提高脂质分子层的稳定性，调节双分子层流动性，降低水溶性物质的渗透性。

细胞膜的厚度在5 nm～8 nm，蛋白质占较大的比例，细胞膜的结构、形态和功能多种多样，取决于膜中物质分子的类型（蛋白质和糖脂质）和排列形式。

20世纪70年代，提出了生物膜液态镶嵌模型（fluid mosaic model），如图2-1所示。

第二节影响药物吸收的生理因素消化道的解剖学特征、生理学因素、解剖方面的物理化学特征等都可以对药物的吸收过程产生影响。

口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理情况的变化对药物的吸收有着较大的影响，因此掌握和熟悉各种影响吸收的生理因素有助于药物的剂型设计和临床合理用药。

一、消化系统因素人的胃内pH在空腹时大约在1~3左右，进食后胃内pH可以上升至3~5，口服给与药物后也可导致胃内pH的变化，如口服抗胆碱药、胃酸分泌抑制剂及氢氧化镁等制酸剂可使胃内pH上升；小肠的pH在7.2~7.8之间，进食后对小肠内pH影响较小；十二指肠的pH在6左右。

消化系统pH的变化可对药物的稳定性、溶解度、溶解速度和解离度产生影响，进而影响药物的吸收。

(一)胃肠液的成分与性质正常人每日分泌胃液的量为1.5 L~2.5 L，其中主要成分为胃酸。

由于胃液的pH呈酸性，使弱酸性药物解离少，分子型比例高，脂溶性高，有利于药物的吸收；弱碱性药物在酸性环境下解离多，分子型比例小，脂溶性低，吸收少。

疾病、进食或药物可影响胃液的pH。

主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用下吸收，不受消化道pH 变化的影响。

因为胃液的表面张力较低，有利于湿润药物粒子及水化片剂的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。

小肠自身分泌液是一种弱碱性液体，pH约为7.6，成人每天分泌量约1 L~3 L。

小肠较高的pH环境有利于弱碱性药物的吸收。

胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽及蛋白质物质，因此，多肽类和与蛋白质类药物口服后可因胃蛋白酶和胰酶的消化作用而分解失效。

胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。

胃肠道黏膜表面覆盖一层黏性多糖－蛋白质复合物(glycocalyx)，具有保护黏膜的作用，有利于药物的吸附吸收；但是也有些药物可与其结合，从而影响药物的吸收。

在复合物表面还存在一层不流动水层(stagnant layer)，是高脂溶性药物跨膜吸收的屏障，因此，在制剂中加入适量的表面活性剂可促进高脂溶性药物的吸收。

第六节口服药物吸收的评价方法口服药物吸收评价主要通过药物渗透性进行。

药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其它能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。

人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。

利用未标记稳定同位素或标记放射性同位素进行的药物药代动力学质量平衡研究可以反映药物的吸收程度。

其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织切样进行体外渗透性实验；体外表皮单细胞培养通透性实验等。

对于前体药物，其渗透性取决于前体药物向药物转化的机制和部位。

如果前药在透过肠壁膜后转化为药物，则需测定前药的渗透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为药物，则应测定药物的渗透性[18]。

一、体外法1．离体肠段本法是将动物肠道的一部分摘除，将动物离体肠段固定在扩散池中间，测定药物通透性。

扩散池常用Ussing Chamber体系，为了维持离体组织的活性，一般通入95％O2～5％CO2。

该模型常用于考察促进剂作用的部位差异及促进剂的筛选。

灌流的小肠段可以用于研究药物吸收和代谢的各个阶段，不受一些生理因素例如胃肠道的排空、小肠表面积等因素的影响，相比整体动物而言有一定优势。

但离体状态下进行的实验完全停止血供，故与实际生理条件不同，导致用这种方法所得到的药物吸收速度通常要比实际吸收速度慢，并且灌流小肠段的存活率也是有限的。

该技术仅限于从黏膜层取样，并假设药物的消除量等于药物的吸收量。

该法不适合用于新药筛选。

2.离体肠外翻囊技术离体肠段很难长时间存活，因为组织需要充氧，为了解决这个问题，科学家们将小肠翻转并接扎成囊，囊内外都充满了氧饱和的缓冲液，从而解决了这个问题。

外翻肠囊法是一种较经典的方法，将动物的一定长度的小肠置于特制的装置中，通过测试药物透过肠黏膜的速度和程度，定量描述药物透膜性。

实验时必须注意组织的功能或形态不要发生改变。

第四节剂型因素对药物胃肠道吸收的影响狭义的剂型因素是指药剂学的剂型概念，例如注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软膏剂和溶液剂等；广义的剂型因素包括药剂学剂型概念及与剂型有关的各种因素，如药物的物理化学性质（粒子大小、晶型、溶解度，药物的不同盐、酯、络合物等）、药物的剂型及用法、处方中辅料的性质与用量、处方中药物的配伍及相互作用以及制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。

生物药剂学的剂型研究主要围绕某一制剂展开，其研究结果为制剂的处方筛选、工艺改进及制剂质量保证提供科学依据，亦有助于指导临床合理用药[7]。

本节主要介绍剂型、用药方法、制剂处方和制备工艺等剂型因素对口服药物吸收的影响。

一、剂型对药物吸收的影响剂型（dosage form）是为药物应用所设计的给药形式，也是一种给药体系。

药物制成各种剂型的同时，也赋予药物一定的特性，诸如各种剂型及其制剂可以有不同的用药部位和吸收途径，有不同的处方组成、理化性质和释药性能，少数药物还有不同的药物作用目的。

这些都会影响到药物的体内过程及生物利用度。

实际上，任何一个药物由于剂型和处方因素的不同，其吸收速率和程度可有数倍的差异，有时相差甚远。

硝苯地平片剂为避免光照分解，外层常包糖衣，因此口服或含化时糖衣需先溶化，药物才能释出而被吸收，舌下含服10 mg，一般15 min左右才能出现明显降压作用，若嚼碎后置于舌下含服，5 min左右疼痛即可缓解，可持续作用1 h。

硝苯地平缓释片由速效与缓释两部分组成，速效部分与普通片相似，缓释部分按一定速度缓慢释放，不断补足被代谢失活的部分，使血药浓度维持在有效的治疗浓度范围。

目前市场上出售的硝苯地平控释片（拜心通，拜新同）为骨架型控释制剂，内含的30 mg硝苯地平在消化道中缓慢释放进入人体内吸收，最后排出空药片，其本品特点是能提供24 h稳态血药浓度及24 h的血压控制，耐受性好，副作用明显减少。

硝苯地平气雾剂通过喷雾给药，经肺部吸收，吸收速度和显效时间都很快，经口腔喷射2 mg，可迅速降血压。