下载文档原格式
药剂学-张志荣-第章缓控释给药系统---副本
(1)
缓控释给药系统
随着医学技术的发展，缓控释给药技术在临床应用中越来越广泛。
缓控释给药系统可以使药物在体内缓慢而持续地释放，从而减少药物的副作用，并作用在长时间内，使治疗效果更为持久。
一、缓控释给药的优点
1.减少药物的体内消耗，达到最优治疗效果。
2.减少患者服药次数，提高患者的服药依从性。
3.减少药物的副作用，以及因反复用药带来的病理情况改善。
二、缓控释给药的分类
1.固体给药系统
2.液体给药系统
三、缓控释给药的原理
缓控释给药系统可以在药物的配方中加入需要抑制药物释放的成份，使得药物在体内持续缓慢释放，起到稳定和持久的治疗效果。
常见的原理包括化学方法、物理方法、酶促释放过程等。
四、缓控释剂型的设计
1.控制释放速度。
2.控制药物释放量。
3.控制药物的释放时效。
4.控制药物在给药过程中的降解。
五、缓控释给药的应用
1.心血管疾病的治疗。
2.神经系统疾病的治疗。
3.肿瘤治疗。
4.肝肾疾病的治疗。
5.糖尿病的治疗。
六、缓控释药物的评价标准
1.质量标准。
2.效果评价标准。
3.安全评价标准。
四、总结
缓控释技术的发展为药物治疗带来了重大的变化。
在临床应用中，缓控释给药系统表现出良好的治疗效果，被广泛应用于多种疾病的治疗中。
缓控释剂型的设计和制作存在很大的难度，需要更加精确的技术和设备，评价标准也需要不断地完善，以确保缓控释技术的可靠性和安全性。
缓控释制剂的原理和应用1. 引言缓控释制剂是一种具有控制药物释放速率的药物剂型，通过合适的设计和选择适当的缓控释技术，可以实现药物在体内持续或延长释放，从而提高药物疗效，降低给药频率和剂量，减轻患者的用药负担。
本文将介绍缓控释制剂的原理和应用。
2. 缓控释制剂的原理缓控释制剂的原理是通过改变药物分子在给药系统中的释放速率，达到控制药物在体内的吸收和分布的目的。
主要原理有以下几种：•扩散控制原理：这是最常用的控制药物释放速率的原理，药物通过渗透到给药系统中的扩散层，再通过扩散到释放介质中，最后进一步扩散到体内。
通过控制扩散层的渗透系数、扩散层的厚度等可实现药物释放速率的控制。
•溶解控制原理：某些药物在给药系统中的溶解度较低，因此控制溶解速率可以控制药物的释放速率。
通过选择合适的溶解介质、控制药物的粒度和密度等可以控制药物的溶解速率。
•反应控制原理：某些药物在给药系统中可以发生化学反应，通过控制反应速率可以控制药物的释放速率。
例如，酯类药物可以在体内水解，因此可通过控制酯化反应的速率来控制药物的释放速率。
•机械控制原理：通过机械装置实现药物的控制释放。
例如，通过压缩泵把药物挤出给药系统，或通过外部力的作用改变给药系统的形状，从而实现药物的释放控制。
3. 缓控释制剂的应用缓控释制剂在药物制剂领域有着广泛的应用。
以下是一些常见的应用例子：•胶囊剂：胶囊剂是一种常见的缓控释制剂，它采用溶解控制原理，通过包裹药物在胶囊中，控制溶解速率实现药物的缓慢释放。
胶囊剂广泛应用于长效药物的制剂中，例如控释的镇痛药剂、抗生素等。
•片剂：片剂是另一种常见的缓控释制剂，它通常采用扩散控制原理来控制药物的释放速率。
片剂被广泛应用于控释剂型中，如缓释片剂、控释片剂等。
它们通过控制扩散层的特性，使药物以缓慢的速率释放，从而实现持续的药物疗效。
•注射剂：缓控释的注射剂可以通过机械控制原理实现药物的释放控制。
例如，通过注射给药系统中的泵把药物缓慢地输送到体内，或通过改变注射器内的压力来控制药物的释放速率。
中药缓控释制剂的研究现状及研发思路许海玉1, 2，张铁军2，3 *，赵 平1,2，朱雪瑜2，许 浚21 天津中医药大学，天津 300193；2 天津药物研究院中药现代研究部，天津市中药质量控制技术工程实验室，天津 300193；3 天津药物研究院天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室，天津 300193摘 要 中药缓控释制剂研究起步较晚，发展也较慢，处在初级阶段，但近年来，中药复方缓控释制剂的研究报道逐年增加，研究广度和深度显著加强，已成为当前中药制剂研究的前沿和热点。
现就中药缓释制剂的研究进展情况、制剂的类型进行综述并提出研究思路，为中药缓控释制剂的研究和开发提供参考。
关键词 剂型；体外评价；药代动力学；纯化；中药缓释制剂中图分类号：R944.9 文献标志码：A 文章编号：1674–6376（2010）01–0030–05Research progress and ideas of sustained and controlled release preparation of traditional Chinese medicineXU Hai-yu 1,2, ZHANG Tie-Jun 2,3 *, ZHAO Ping 1,2, ZHU Xue-yu 2, XU Jun 21 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China;2 Tianjin Research Center of Modern Chinese Medicines, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193, China;3 Tianjin State Key Laboratory of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin300193, ChinaAbstract Research on sustained and controlled release preparation of traditional Chinese medicine is in primary stage now because of its start late and its development slow. But the amount of the reports increase year by year, the scope become more and more wide and the depth get more and more deep in recent years. In order to study and to exploitate them, we summarize research progress about drug study, dosage form and in vitro evaluation of sustained release preparation of CMM and research ideas of sustained release preparation of CMM in this text.Key words dosage form; in vitro evaluation; pharmacokinetics; purification; sustained and controlled release preparation of Chinese materia medica国外的缓控释制剂研制开始于20世纪50年代末，我国于20世纪70年代末和80年代初开始有专家队伍致力于研制缓控释制剂技术。
中药缓释、控释制剂研究的难点与思考第一部分概述传统中医药理论对于剂型和疗效的关系早有比较客观的认识，金元名医李杲（1180－1250）指出：“九者缓也，其用药舒缓而治之意也”、“蜡九取其难化而旋旋取效或毒药不伤脾胃。
”《汤液本草》（1289年）在“用九散药例”中对于糊丸也有论述：“其九……稠面糊，取其迟化”。
中药丸剂，尤其是糊丸与蜡丸，因为含有大量的亲水性凝胶或难溶性辅料，药物溶出（或释放）缓慢，药效缓和而持久，具有明显的缓释、控释制剂特征，可视为药物缓释、控释制剂的雏形。
现代缓释、控释制剂的研究与应用始于20世纪60年代初，近50年来国内外缓释、控释制剂在设计原理、辅料、成型工艺、药物的体外释放、体内过程及其体内外相关性等方面进行了大量的研究。
迄今，缓释、控释制剂已有大量成熟产品应用于临床，口服缓释、控释制剂已经成为国内外医药工业发展的一个十分重要的方向。
缓释、控释制剂也被赋予新的概念与特征。
缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少。
缓释、控释制剂除口服给药以外，也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌肉注射或皮下植入等给药途径的缓释、控释制剂。
本文重点讨论口服缓释、控释制剂，也可以供其他给药途径的缓释、控释制剂参考。
一、缓释、控释制剂的概念与特点（一）缓释、控释制剂的概念《中国药典》附录中规定了缓释、控释制剂的定义：1．缓释制剂缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。
2．控释制剂控释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
3．缓释制剂与控释制剂的差别（1）体外释药特征的不同：药物从缓释制剂中的释放速度，通常为一级动力学过程，表现为随着时间的推移制剂中药量减少，释药速度逐渐减慢；药物从控释制剂中的释放速度在一定时间之内不随时间的推移和制剂中药量的减少而变化，表现为零级（或近似于零级）动力学过程。
2 中药缓控释给药系统的总体设计思路
从理论上讲，中药缓控释给药系统的研制与西药缓控释制剂没有本质上的区别，然而，由于中药及其复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的作用，它不同于结构清楚、成分单一、作用靶点明确的化学药品，加之中药缓控释制剂的发展相对较晚，还未形成自己的理论与技术体系，其理论与技术的应用大多是从西药的缓控释制剂中照搬过来，由于中药固有的特性，西药缓控释理论及技术往往并不完全适用于中药。
目前，中药缓控释给药系统的理论及技术体系尚处于研究与完善阶段，制备中药缓释、控释制剂还存在许多困难，在制剂过程及质量评价中还存在很大的难度。
中药缓控释给药系统的研究常分为以下几个步骤：①药材的前处理，②有效成分的确定及其药代动力学研究，③缓控释制剂处方设计（辅料、制备方法），④缓控释制剂的质量综合评价（体外释放度、有效成分的药代动力学、药效动力学、生物利用度、），⑤缓控释制剂的释药机理研究
2.1药材的前处理
研制中药及复方缓控释制剂的前提是，明确其药效作用的物质基础，最起码要明确中药及复方中每一中药起药效作用的有效部位或有效成分群及其主要的有效成分。
这样才能明确中药提取分离的对象，为中药制剂制备过程的前处理及缓释制剂的设计、制备与评价打下坚实的基础。
中药成分复杂，即使是单味中药，往往含有数类、几十种甚至于上百种化学成分，其活性成分往往不明确，杂质含量较高，服用量大，使得中药缓释制剂的研究很难进行。
在中医药理论指导下，根据处方的功能主治，结合药效学试验，对中药进行提取、分离、纯化，这是中药缓释制剂与西药缓释制剂最大区别之处，也是中药缓释制剂制备的关键技术之一，是中药制剂成型工艺的基础。
近年来，超临界流体萃取法、超声提取法、加压逆流提取法、酶法、旋转提取法等新提取方法的广泛应用，大大地提高了提取效率，降低了有效成分的损耗。
同时，新的分离与纯化方法如絮凝法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法、分子蒸馏技术等的应用，使中药提取物“去粗存精”更加完善。
不仅使分离纯化
的操作易于进行，杂质去除比较完全，而且能很好地保存有效成分。
2.2 主要有效成分的确定及其药代动力学研究
中药及其复方成分复杂，包括有效成分、无效成分、毒性成分，如何确定中药或中药复方中的有效成分呢？首先必须选择适宜的溶媒，将药材进行提取，应用化学分离手段，按化学性质将复杂的化学成分或组分进行分类，然后在中医药理论的指导下，根据处方的功能主治选择合适的药理模型和指标，对分离的各部分进行体内外的药效学试验，确定有效组分或有效成分，最后对有效成分进行结构分析与鉴定。
有效成分必须被机体吸收进入血液循环，传输到靶器官、靶组织才能发挥疗效，也就是说方剂中的有效成分必须是能被机体吸收利用并在体内产生与方剂治疗作用相关的药效作用的化学成分。
在有效成分确定的基础上，对有效成分进行体内药代动学试验及药效动力学试验，获取吸收速度常数(Ka)、表观分布容积(V)、消除速度常数(K)、绝对生物利用度(F)等药动学参数，并依据各主要有效成分在制剂的地位或权重，通过获得的药动学参数设计缓释给药系统的剂量与用量，为理想中药缓释制剂研究奠定基础。
2.3缓控释制剂处方设计
首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要的剂型。
再根据各种剂型的制备特点，选择相应的制备方法及辅料。
如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体，由于其纯度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓控释制剂研究无本质上的区别。
然而，大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般为有效部位或有效成分群，是由许多成分组成的混合体，其形式一般为膏状物或无定形粉末，物理化学性质也比较复杂，给缓控释辅料的筛选及制剂处方的设计加大了难度。
因此，大多数中药缓控释制剂的研究不能完全照搬化学药品缓控释制剂的方法，必须根据中间体的性质，借鉴化学药品缓控
释制剂的理论与技术，通过大量的试验研究，筛选适宜的缓释制剂的的辅料，并对制剂处方及成型工艺进行优化，是中药缓释制剂研究的关键之一。
2.4缓控释制剂的质量综合评价
长期以来，中药制剂的质量控制一直制约着中药的现代化，其主要原因是中药化学成分复杂、影响因素多、有效成分不清楚、并且含量低，难以使中药制剂的质量达到稳定可控的要求。
并非所有的中药有效成分都能作为指标成分来对制剂的质量进行监控，因为目前中药中的很多有效成分结构并不清楚，没有相应的对照品及检测方法。
如何选择中药制剂的指标成分呢？首先，指标成分应该是中药中的特征成分，并能反映该中药在制剂中的存在及程度；其次，该成分应具有稳定、可行的检测手段和方法；再次，该成分应是活性成分，最好是有效成分。
指标成分确定后，才能有效地监控中药制剂的质量，建立相应的质量评价体系（检测项目、方法、标准）。
中药缓释制剂的质量评价体系，应该包括以下5个方面的内容。
(1)制剂学常规项目的检查，如片剂的外观、片重差异等，小丸的水分、圆整度、重量差异等，微球的外观特性、粒度分布、流动性等。
(2)定性检查，包括化学特征反应检识、薄层色谱检识等(3)指标成分的定量测定。
(4)制剂体外释药特性与体内药物代谢动力学过程，及体内外释药的相关性测定。
（5）建立中药缓释制剂色谱的指纹图谱。
对中药缓释制剂的质量进行综合评价，保证制剂临床的有效性及质量的可控性。
[9]
2.5中药缓控释制剂释药机理的研究[10]
中药缓控释制剂的释药机理与化学药品缓控释制剂的释药机理是相同的，只是由于中药本身固有的复杂性，其影响因素多，使得其释药机理的研究有相当的难度，目前关于中药缓控释制剂的释药机理的研究还处于探索阶段，这方面的研究也逐渐增多。
缓控释系统按结构及聚合物的性质不同，可以分为贮库型或膜控型、渗透泵型、骨架型和生物降解型。
贮库型或膜控型释药系统的释药机理是扩散控释，主要是通过大孔膜、微孔膜和无孔膜的途径进行扩散，释药速率主要取决于聚合物膜的性质、形状、厚度、
面积以及系统存在的形式。
渗透泵型是靠系统中水溶性物质或固体盐产生的高渗压将系统中的药物泵出，其释药速率与半透膜的厚度、孔径、孔率、片芯的处方以及释药小孔的直径有关，而与胃肠道的PH值无关。
骨架型按系统在释药过程中完整性可分为溶蚀型骨架系统、溶胀型骨架系统、整块系统。
溶蚀型骨架系统在释药过程中骨架被溶解或降解，其释药机理与生物降解型相似；溶胀型系统在整个释药过程中系统不被液体介质溶蚀，但能吸收大量的液体介质（约30%-90%）而体积胀大，形状可能改变，系统的释药速率与药物本身的扩散性质及水分子摄入速率有关；整块系统是药物溶解或分散于不溶蚀型聚合物材料中，在释药过程中保持系统的完整性，按药物在系统中的存在形式，整块系统又分为整块溶解系统和整块分散系统，整块溶解系统是药物溶解在非溶蚀性聚合物的骨架系统，其释药机理较复杂，完整地计算释药过程比较困难。
整块分散系统是药物分散在非溶蚀性聚合物的骨架系统，其释药过程受到聚合物材料、药物溶解度、几何形状、载药量以及药物粒子在释药时溶解扩散的动态过程等因素的影响。
生物降解型系统是药物被包裹、溶解或分散于聚合物中，主要通过聚合物的降解释药，按聚合物降解的方式可分为非均匀降解（又称表面降解）和均匀降解（又称本体降解），系统的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩散行为有关，表面降解的释药速率与系统的表面积/体积比以及系统的形状有关，面本体降解的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩散行为无关，随着聚合物的降解，其释药速率增加。
中药缓控释系统的各种释药模式较为复杂，往往是多种释药模式同时共存。
中药缓控释机理的研究还需要作大量的工作和努力。
2.6中药缓控释给药系统研究总体思路流程图
[9] 吴伟康.中药缓释制剂研究之管见,中成药2001,23(6):459
[10] 平其能主编.现代药剂学.北京:中国医药科技出版社, 1998,177。
