脂质体与中药的缓控释

第 9卷 第 12期 2007年 12月
中国现代中药
Vol19, No112 Dec1 2007
膜癌 病 患 者 存 活 时 间 (对 照 组 98d, DepoCyt 组 343d) [ 12 ] 。
Kim 等 [ 13 ] 于 1983 年 最 先 采 用 复 乳 法 制 备 得 MLV , 在显微镜下呈泡沫状外观 。但直到英国的 SkyePharma PLC公司等将这一储库泡沫技术 (De2 pofoam technology, Depo - Foam ) 推向市场 , 并成 功开发出 DepoCytTM (阿糖胞苷 MLV 制剂 ) [ 11 ] , 多 囊脂质体才受到广泛关注 。在过去 20 多年里 , 国 外对多囊脂质体研究较多 [ 6 - 22 ] , 涉及的药物包括甲 氨蝶呤 、庆大霉素 、吗啡等 。
泄漏 。为使脂质体稳定 , 将脂质体分散在凝胶系统 就是一种很好的做法 。
Mourtas S[ 27 ]最近研究了脂质体在不同介质中的 稳定性 , 发现相对于水相体系 , 脂质体在凝胶系统 中可以被保护剂有效地保护 。何文等 [ 28 ] 用卡波姆 制备了 8 - 甲氧补骨脂素脂质体凝胶 , 证明当脂质 体分散在凝胶的网状中时 , 脂质体间的聚集 、融合 被抑制 , 同时加入抗氧剂 (维生素 E) 抑制了磷脂 的过氧化 , 加之使用了硬脂胺 、pH 调节等诸多有 利因素 使 该 制 剂 稳 定 , 具 有 开 发 价 值 。阳 长 明 等 [ 29 ]对比了补骨脂素的脂质体和酊剂的皮肤渗透 性 , 发现脂质体凝胶对于皮肤细胞有特殊的亲和 力 , 有助于药物在皮肤聚集 。徐白等 [ 30 ] 对中药有 效部位三七总皂苷制备了脂质体凝胶剂 , 发现凝胶 剂能够增加药物的皮肤滞留量 , 提高药物在皮肤局 部的生物利用度 。
在给药系统研究领域中 , 脂质体非常引人瞩 目 , 一是因为所用材料磷脂和胆固醇是生物细胞膜 的主要成分 , 是机体内源性物质 , 具有良好的生物 相容性和可降解性 , 无毒无免疫原性 ; 二是脂质体 的组成结构和生物细胞相似 , 易与细胞发生吸附 、 融合 、脂交换 、内吞而被细胞摄取 ; 三是具有一定 的弹性和变形性 , 比相同粒径的其他类型的纳米粒 容易进入病灶组织 , 如透过肿瘤组织的毛细血管壁 进入肿瘤组织 [ 1 - 3 ] 。此外 , 脂质体表面还很容易进 行修饰 , 如用聚乙二醇 ( PEG) 修饰的长循环脂质 体 , 用对特定组织或细胞有特异结合性的配基进行 修饰的主动靶向脂质体 , 双层脂膜掺入胆酸盐之后 形成的柔性脂质体 , 以及掺入带碱性脂质成分制备 的用于基因转染的阳离子脂质体等 [ 1 - 5 ] 。通过选用 合适的磷脂成分以及调整磷脂成分 、胆固醇的用量 比例 , 还可以制备 pH 敏感 、热敏感的脂质体 , 利 用病变局部 pH、温度等的改变而在该处选择性释 放药物 。大量试验证据表明 , 脂质体作为药物载 体 , 具有可以提高药物治疗指数 、降低药物毒性 、 减少副作用 、并减少药物剂量等优点 。
前体脂质体的制备方法有多种 , 例如薄膜载体 沉积法 、喷雾干燥法 、冷冻干燥法 、粉末床研磨 法 、流化床法 、真空旋转法等 。处方中类脂的种类 和组成 、表面活性剂用量 、荷电性质 、药物性质及
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国内对多囊脂质体的研究才刚刚起步 。严文伟 等 [ 23 ]将水溶性药物 8 - 氯腺苷制备成半透明混悬型 多囊 脂 质 体 , 包 封 率 为 5611% ±518%。陆 伟 根 等 [ 24 ]制备了草乌甲素多囊脂质体 , 用低速离心法 测定平均包封率为 87112%。 ZHON G HJ 等 [ 25 ]制备 了灯盏花素多囊脂质体 , 平均粒径 1719μm , 包封 率 8112% ±311% , 药物在体外释放 5 ～6d。而灯 盏花素 普 通 脂 质 体 (平 均 粒 径 0154μm , 包 封 率 8719% ±311% ) 在相同条件下 , 80%的药物在 4h 内释放 。给大鼠肌肉注射 , 灯盏花素多囊脂质体的 平均滞留时间比普通脂质体和灯盏花素注射液分别 提高了约 1616倍和 5104 倍 , 体内作用时间持续 4 ～5d。
无论是亲脂性药物还是亲水性药物 , 做成脂质 体凝胶之后 , 由于凝胶的空间支撑作用 , 脂质体不 宜沉降 、粘附和聚集 , 从而稳定性提高 。脂质体中 药物的释放 , 除了穿透脂质双层膜之外 , 还需要从 脂质体通过凝胶而到达靶部位 , 从而具有缓控释作 用 。脂质体凝胶剂多用于外用 , 或者粘膜给药 复方有效成分的缓控释给药 。其他各种类型的 脂质体 , 包括多囊脂质体也可以考虑制备成凝胶制 剂 , 从而进一步提高对药物释放的可控性 。 3 前体脂质体
MLV 可以有膜内 、硬脑膜内 、皮下 、肌内 、关 节内及眼内等多种给药途径 。因为有相对较大的粒 径 , 经体间隙 、体腔和组织注射后 , 被淋巴和全身 循环吸收的药物量很小 , 大部分停留在靶部位 , 为 药物的缓释提供贮库 [ 7 ] 。将药物包封于普通脂质体 中 , 经血管内给药 , 药效可持续几小时至几天 ; 而 MLV 通过调整脂质和水相的组成 , 经非血管途径注 射给药后 , 其缓释效果可持续几天甚至几周 [ 8, 9 ] 。
中药的缓控释给药除了常规的口服给药外 , 还 有粘膜给药 、肌肉注射 、皮下注射 、敏感部位的注 射如眼部 、硬膜外或关节腔等 。脂质体独特的结构 特点使它既能包封脂溶性药物 , 又能包封水溶性药 物 , 应用范围广泛 。
在很长一段时间内 , 对脂质体的研究主要集中 在靶向给药 (无论是被动靶向 、主动靶向还是磁靶 向 ) 和基因治疗等几个方面 , 在药物缓控释方面的 研究相对较少 。这也可能与 200nm 以下的脂质体载 药量较低 , 同时对水溶性药物包封较难有关 。本文 就适合于缓控释用途的脂质体及其在中药缓控释方 面的应用做一简要综述 。 1 多囊脂质体
必须强调的是 , 制备 MLV 的脂质中一定要含 有中性脂质 , 否则只能得到普通脂质体 [ 26 ] , 如三 酰甘油 。 2 脂质体凝胶
亲水性和亲脂性药物均可制成脂质体凝胶 。对 脂质体的研究由来已久 , 然而迄今为止 , 上市的脂 质体产品还是寥寥无几 , 主要的原因是脂质体的稳 定性问题 [ 3 ] 。饱和磷脂的应用可以大大改善脂质体 的化学稳定性 , 目前脂质体的不稳定性主要来自药 物渗漏 、脂质体聚集和破裂 。脂质双分子层容易受 到外界因素的扰动而被破坏 , 如加热 、酸性和碱性 环境 、表面活性剂 、冷冻干燥等 , 而使包封的药物
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Special m anuscrip t
专稿
脂质体与中药的缓控释
王向涛 3 , 朱春燕 , 廖永红 (中国医学科学院 中国协和医科大学药用植物研究所 , 北京 100094)
[摘要 ] 对适合于缓控释给药的脂质体以及其在中药缓控释方面的应用或潜在应用作一简要概述 。 [关键词 ] 脂质体 ; 给药系统 ; 缓控释 ; 中药
多囊脂质体不仅可用于化学药物的缓控释 , 对 中药有效成分也同样具有很好的缓控释作用 , 尤其 是在水溶性中药有效成分的包封和缓控释方面具有 优势 。只是目前这方面的研究主要集中在中药单体 有效成分上 , 对于中药的有效部位或者有效成分 组 , 如何利用多囊脂质体进行包封和缓控释 , 是接 下来的重点工作 。
王梅等 [ 34 ] 将肉苁蓉总苷 、注射用大豆磷脂及 少量泊洛沙姆和油酸钠以适宜的配比在无水状态下 采用新技 术 将 水 溶 性 肉 苁 蓉 提 取 物 制 成 前 体 脂 质 体 , 结果证实 , 肉苁蓉脂质体粒径小 , 粒度分布均 匀 , 包封率达 24198% ±0176%。 4 小结与展望
[通讯作者 ] 3 王向涛 , Tel: (010) 62898798, E - mail: xtaowang@1631com。
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1986年 , 英国学者 Payne等提出了前体脂质体 (p roliposomes) 这一概念 , 是指将脂质吸附于极细 的水溶性载体上 , 如粉末氯化钠等 , 以增加脂质分 散的表面积 , 当这种 “前体脂质体 ”与水接触时 , 脂质溶涨而载体迅速溶解 , 在水相中形成脂质体混 悬液 。通过这种方式可以解决普通脂质体的聚集 、 沉降 、融合 、渗漏和高温灭菌等稳定性问题 。多数 前体脂质体不具备脂质双分子层结构 , 个别具有不 完整的脂质双分子层结构 , 使用前只需简单地稀释 或水化 , 无需对脂质体进行整粒和除去游离药物的 操作 。
动物模型中 , 双脱氧胞苷 50μg单次心室内注 射 , 在脑脊液中的 t015仅为 111 h, 而做成多囊脂质 体脑脊液中的 t015为 23h[ 10 ] 。传统的阿糖胞苷或甲 氨蝶呤普通注射剂鞘内注射 , 需要每周 2 次 ; 而 DepoCyt (阿糖胞苷的一种多囊脂质体 ) 每 2 周 1 次给药 50mg, 可明显提高脑膜癌病的治疗效果 De2 poCyt组的有效率为 71% , 而对照组仅为 15% ( P = 01006) [ 11 ] 。一项随机对照研究显示 [ 7 ] , D epoCyt甲 氨蝶呤组鞘内注射用量仅为游离甲氨蝶呤对照组的 1 /4, 但两组有效率相近 (DepoCyt组 26% , 对照 组 20% , P = 0176) , 且 DepoCyt组能显著增加神经 传导改善时间 (对照组 30d, DepoCyt组 58d) 和脑
多囊 脂 质 体 (multilamellar vesicle, MLV ) 是
一个大脂质囊泡中以非同心圆的形式包裹多个小脂 质囊泡而构成的多室脂质体 , 其中小囊泡中还可能 有更小的囊泡 , 粒径约 5～50μm。与普通脂质体相 比 , MLV 由于具有较大的内水相空间 , 对亲水性药 物有很高的包封率 。小囊泡中药物的释放 , 须穿越 几层脂质双层的阻碍 ; 脂质层的非同心结构使脂质 体的稳定性增加 , 当其中某个囊泡破裂时 , 其他囊 泡中的药物仍然可以保持原状 , 因而有很好的缓释 效应 [ 6 ] 。
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稀释倍数等因素均可影响脂质体的粒径及包封率 。 与脂质体相比 , 前体脂质体的制法简单 、稳定性大 大提高 , 是中药实现缓控释给药的较有前景的途径 之一 。
杨明华等 [ 31 ] 采用冷冻干燥法研制了丹参酮前 体脂质体 , 考察了蔗糖 、葡萄糖和甘露醇 3种常用 冻干保护剂对丹参酮脂质体的保护效果 , 发现蔗糖 防止脂质体聚集和融合的效果最好 。重建后的脂质 体为椭圆型 , 粒度分布均匀 , 6个月后 , 仍呈疏松 、 均匀 、饱满状 , 加入水轻摇即可良好分散 。杨立 平 [ 32 ]采用冷冻干燥法研制 α细辛脑前体脂质体 , 做成鼻黏膜给药制剂 。肖衍宇等 [ 33 ] 采用薄膜载体 沉积法制备水飞蓟素前体脂质体用于口服给药 , 并 通过恒温加速试验考察水飞蓟素前体脂质体的稳定 性 , 结果前体脂质体包封率可达 90%以上 , 平均粒 径为 23818nm , 稳定性较好 , 在体内吸收较快 , 生 物利用度较高 。