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脑出血的损伤机制及治疗方向李博;王苑宇【期刊名称】《河北医科大学学报》【年(卷),期】2013(034)011【总页数】4页(P1481-1484)【关键词】脑出血;治疗;综述文献【作者】李博;王苑宇【作者单位】河北省景县人民医院外三科,河北,景县,053500;河北医科大学第二医院神经外科,河北,石家庄,050000【正文语种】中文【中图分类】R743.34脑出血是一种高致死率的卒中类疾病，通常会有严重的神经功能缺失后遗症。
全球每年约新发200万脑出血患者［1］，在北美、欧洲以及澳洲，脑出血占所有卒中的10％～15％；在亚洲则达到了20％～30％。
虽然整体人群的卒中发病率一直呈降低趋势，但是其中的脑出血发病率从1980—2008年来却没有明显变化［2］。
在过去的20年里，多项动物实验和临床试验揭示了脑出血导致的神经系统损伤的可能机制。
本文将对以往和目前有关脑出血的损伤机制和治疗方法进行综述，并讨论一些尚未用于临床的治疗指南可行性。
高血压是最常见的自发性脑出血病因（约占65％），其他病因包括脑血管淀粉样变、颅内肿瘤、动脉瘤、动静脉畸形、动静脉瘘等；部分脑出血也可表现为无明显临床症状。
研究［3］显示在健康成人中，约5％成人可能出现过这种“沉默型”的脑出血，在老年人群中可达到11.1％～23.5％。
在美国，估计每年约新发200万无症状脑出血患者，而这种无症状脑出血是否会在远期对患者的神经功能产生一定损害，目前尚无研究定论。
无症状脑出血可能会影响大脑认知功能，并可能与血管性痴呆以及阿尔茨海默病的发病有关［4-5］。
大量脑出血（＞100mL）患者预后很差，一般的出血量患者大都能度过出血时首发的超急性早期病程，但血肿形成后的二次损伤常可导致患者死亡。
20％～40％的患者血肿量会在发病1d后增多，这种情况通常预示着预后会向更差一步的方向发展［6］。
血肿周围的脑组织水肿会在出血后开始出现并迅速发展，通常在第2周时达到高峰，而血肿吸收要在水肿高峰期过后才能较为明显地观察到，并遗留脑软化灶。
脑出血后血脑屏障损伤的病理生理机制脑出血是一种严重的神经系统疾病，它可能导致持续性的神经功能损害，甚至致死。
其中一个重要的机制是血脑屏障（BBB）损伤。
针对脑出血后的BBB损伤的机制进行的研究可能有助于改善脑出血患者的预后。
血脑屏障是由在血管中缝合在一起的胶原纤维、血管内皮细胞、和组织联系蛋白组成的一种屏障，这可以阻止有害物质进入大脑，同时保护大脑细胞免受损害。
脑出血通常是由于血管张力性破裂引起，可引起BBB破坏，这可以导致大量血液和营养物质混合渗入大脑，进而引发水肿、神经炎症、氧化应激反应、和缺血再灌注损伤，从而进一步引发神经元细胞死亡，导致认知障碍、精神障碍和功能障碍。
脑出血后BBB损伤可分为两类：一类是直接性损伤，它的发生主要是由于撕裂的血管层的紧张力和血管张力，从而导致BBB的破裂；另一类是间接性损伤，它的发生主要是由于缺血再灌注（I/R）的损伤，这种损伤是BBB的破裂的间接后果，可能会在缺血再灌注后几个小时甚至几天才出现。
I/.R损伤是BBB损伤的一个重要机制，它的发生主要是由于缺血再灌注所引起的氧化应激反应，其主要机制可能是由于缺血后缺氧导致的活性氧（ROS）产生，这些氧自由基会损害BBB，从而导致血液和大脑液的混合，引起脑水肿。
此外，还有一些炎症因子和降糖因子也可能是BBB损伤的原因，特别是凋亡因子，例如活性氧，氧化应激反应和炎症因子，缺氧和缺血都会导致血管内皮细胞凋亡，从而影响BBB的完整性。
此外，另一个对BBB损伤有重要影响的因素是纤维蛋白原，它是一种血脑屏障中重要的组成部分，缺血后它会聚集在破裂的血管内，减少通透性，影响BBB的完整性。
有研究表明，纤维蛋白原的激活可能是血脑屏障损伤的一个重要原因，它可以调节血管内皮细胞的活动，导致血管紊乱，促进血管炎症反应，从而导致血脑屏障损伤。
总而言之，脑出血后血脑屏障（BBB）损伤可以归结为直接性损伤，即血管张力性破裂，以及间接性损伤，即缺血再灌注引起的氧化应激反应、炎症因子的改变以及纤维蛋白原的改变。
脑出血后血脑屏障损伤的病理生理机制脑出血是危及生命的重大疾病，它可能会损伤脑组织，通过改变血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）的功能导致慢性脑损伤。
血脑屏障是维持脑室内环境和保护脑免受外界有害物质侵害的重要结构。
它由毛细血管的上皮细胞所构成的“黏膜”，形成一个有效的渗透屏障，阻止了神经毒性物质、体液、其他微粒和抗原物质的通道。
自然界中，血脑屏障已成为一种综合性结构。
它可以控制脑室内环境的稳定性，抵御外界有害物质的侵害，维持脑胶质细胞的正常功能，并保护脑免受损伤，以确保机体的生命安全。
但是，一旦血脑屏障受到损伤，它就会失去抵御外界有害物质的作用。
在脑出血之后，出血点的胶质细胞受到大量的毒性物质的影响，导致血脑屏障的功能发生改变。
由于血脑屏障受损，外界的有害物质，如乙酰胆碱，可以通过血清因子进入脑室，扰乱脑室内环境，影响神经元的活动，从而引发各种神经病理反应，如感觉、记忆、运动等功能的障碍。
关于脑出血后血脑屏障损伤的病理生理机制，近年来也有不少研究正在进行。
研究发现，血脑屏障损伤可能与脑出血后各种改变相关，如脑血管紧张性变化、炎症反应、免疫反应等。
研究者们发现，炎症反应和血脑屏障损伤之间存在着相互作用，它们可能对脑室内环境状态产生重大影响。
具体而言，血脑屏障损伤可能会导致脑出血后炎症反应的延长，从而增加慢性脑损伤的可能性。
研究发现，脑出血后可能会引发神经紊乱，如非水肿性神经功能障碍，神经毒性变化等，这些变化是由血脑屏障破坏导致脑室内环境被损害后发生的。
此外，血脑屏障损伤也可以导致脑细胞病理变化，如神经元凋亡和聚积，从而导致炎症性损伤的发生。
因此，研究者认为，血脑屏障受损伤可能会改变脑室内环境，并参与脑出血后慢性神经损伤的发生。
脑出血后血脑屏障的损伤对于脑病的治疗具有重要意义，因此，开展更多有关血脑屏障损伤的研究，确定血脑屏障损伤的病理生理机制，有助于提出有针对性的治疗方案，从而为患者提供有效的诊断和治疗手段。
脑出血的病理损伤机制与治疗进展泸州医学院附属医院神经内科李小刚脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是指原发性非外伤性脑实质内出血，约占所有脑卒中病人的20％～30％，其病死率及致残率很高，目前尚无明确有效的治疗方法，但近年来，随着影像学的发展及对脑出血病理损伤机制研究的深入，新的治疗方法正不断出现。
(一) 脑出血的病理损伤机制1. 早期血肿扩大传统认为，活动性脑出血是一次性的，其血肿的形成是一短促的过程。
但近年来，随着CT和MRI的广泛应用，人们发现许多病情进行性加重的脑出血病人在病后有血肿的扩大，因此，目前认为脑出血患者在发病后仍有继续出血的危险。
早期血肿扩大主要发生在病后24h内，而绝大多数在6h内，极少数发生在2～14d。
血肿扩大多与早期病情恶化有关。
早期血肿扩大常发生于以下情况：①年龄较轻；②血压未能得到有效控制，当收缩压在200～250mmHg时，其血肿扩大的发生率为17％；③有凝血功能障碍或病前服用阿斯匹林及其他抗血小板药；④血肿部位靠近中线(如丘脑、壳核、脑干)，这是因脑室压力低于周围脑实质压力，血肿容易向脑室扩展；⑤急性过度脱水，造成脑组织的移位、牵拉；⑥不规则或分隔型血肿。
脑出血血肿的形成和扩大不仅造成脑组织的急性膨胀，颅内压增高，机械性压迫，脑组织移位，而且继发脑水肿、血肿周边脑组织缺血、血管运动麻痹、血脑屏障受损、代谢功能紊乱及血液分解产物释放多种生物活性物质对脑组织损害，甚至因脑疝而死亡。
2. 局部脑血流量的变化近年来，人们注意到大约有1／3的脑出血患者在病后一段时间内仍出现进行性神经功能恶化，既使早期手术清除血肿，也不能显著改善患者的预后。
这表明脑出血除了引起急性神经组织损害外，可能在血肿周边存在有继发性损害。
动物实验表明，脑出血后血肿周边和远隔部位可出现不同程度的局部脑血流量(rCBF)下降，这可能是导致脑出血后继发性神经损害的一个重要原因。
rCBF下降程度可能与血肿的大小、部位及出血时间有关。
一般来讲，血肿越大，rCBF下降越明显，尤其是额区和运动区。
不同部位的出血，rCBF下降程度和范围不同，丘脑出血rCBF下降程度比壳核出血更明显，基底节出血除血肿区rCBF下降外，常引起双侧半球rCBF下降，且持续时间长，这表明出血部位越靠近中线，rCBF下降越明显。
rCBF下降常在发病1h后开始，其后有数次波动，但下降高峰期在15d以后，1月左右达到最低点，并持续一段时间后恢复。
脑出血后周边局部脑血流量下降的原因：①血肿占位压迫周边脑组织，造成微循环障碍，这是引起继发性脑缺血的主要原因；②血液成分及活性物质的释放，引起血管痉挛，导致脑缺血加重；③再灌注期的“不再流”现象，也就是说，在缺血区由于白细胞的浸润，血浆中水分子和离子移出血管外，导致血管腔狭窄和血流阻塞；④脑出血引起颅内压增高、脑水肿形成，造成血管自动凋节功能障碍，加重脑缺血，形成恶性循环。
尽管目前认为脑出血后rCBF下降对血肿周边组织水肿的形成、组织功能的维持、临床症状的演变及患者的预后均有重要影响，但缺血不等于梗死，梗死的出现主要还取决于缺血程度和持续时间，目前动物实验和临床研究还没有确切证据证明脑出后继发缺血性损害，今后研究的主要方向需要进一步明确脑出血后rCBF下降的程度、分布的范围、持续的时间、演变的结果以及与其他病理损害的相互关系。
才能在恰当的时机，选择正确的治疗方法进行干预，改善脑出血病人的预后。
3. 脑水肿的形成脑出血后脑水肿的形成机制十分复杂，涉及诸多因素。
既往认为，脑出血后脑水肿的形成主要是由于血肿周围局部缺血所引起的，近年来的研究更多地集中在脑出血后局部血肿在脑水肿形成中的作用，其中凝血过程所产生的各种酶及血肿自身释放的各种活性物质在脑水肿形成中起关键作用。
在脑出血后不同时期，脑水肿的形成机制目前主要集中在以下几个方面：①在脑出血后的数小时，由于血肿腔内大量的蛋白及大分子物质渗入到血肿周边脑组织间隙，导致渗透压升高，同时血凝块的回缩，引起血肿腔内静脉压的降低，促使血液中的水渗入脑组织内，这是脑出血后早期脑水肿形成的一个主要原因；②脑出血后血块中释放大量的凝血酶，引起神经元去极化、细胞毒性作用和血脑屏障的破坏，因此，目前认为凝血酶是导致脑出血后中期脑水肿形成的一个关键因素；③脑出血后补体系统的激活，通过形成膜攻击复合物，引起红细胞溶解、血红蛋白释放及代谢产物的毒性作用，导致脑出血后迟发性脑水肿的形成；④脑出血后脑细胞间可存在高浓度的细胞间质金属蛋白酶，它与纤溶酶原激活因子一起，可损伤血管的基底膜，使血管通透性增加，导致血管源性脑水肿；⑤脑出血患者存在血管加压素(A VP)与心房利纳肽(ANP)的水平失衡，尿中白细胞三烯(cyc-LT)含量升高，可加重脑水肿的形成。
此外，血肿周边缺血再灌注损伤是早期脑水肿的形成的原因之一。
4. 血脑屏障的破坏实验研究表明，脑出血血肿形成24h后，同侧大脑半球血脑屏障的渗透性明显增高。
正常动物注入凝血酶可产生程度相同的血脑屏障破坏，提示凝血酶在血脑屏障破坏中起直接作用。
目前凝血酶破坏血脑屏障的确切机制尚不清楚，最近研究显示脑血管内皮细胞缺乏密集的凝血酶受体，这可能与受体介导的途径无明显关系。
此外，脑出血后4h即可出现脑水肿，而此时血脑屏障的破坏尚不明显。
因此，脑出血后早期(24h内)脑水肿的形成是由于凝血酶对脑细胞毒性作用所致，而后期(24h后)脑水肿的形成是凝血酶破坏血脑屏障所致。
5. 白细胞浸润实验研究发现，脑出血后血肿周边有明显的白细胞聚集，构成一条反应带，这种现象在病后2～3d达到高峰，白细胞的浸润促使脑组织损伤的加重。
主要表现在：①白细胞阻塞毛细血管或释放内皮素等血管收缩物质，使局部脑血流进一步受阻；②白细胞损伤血管壁，增加血管通透性，破坏血脑屏障，加重脑水肿；③白细胞产生自由基、神经毒素或释放蛋白水解酶、脂类物质、氧化产物等活性物质损害脑组织；④白细胞通过细胞因子诱导或促使血肿周边细胞凋亡的发生。
因此，使用抗炎药物可减轻脑组织损害。
6. 凝血纤溶系统的变化脑出血急性期脑组织损伤后释放组织凝血活酶使血中凝血活性升高，抗凝血酶消耗性降低，纤溶活性代偿性升高。
7. 血肿周边代谢变化’组织学和PET研究发现，脑出血血肿周边水肿区存在有明显的组织代谢紊乱，主要特点是局部代谢减慢，氧和糖的利用率下降，表现在局部糖原、葡萄糖、磷酸肌酸含量有不同程度的增加，磷酸果糖激酶的活性降低，乳酸含量明显增加。
目前认为，局部能量利用障碍与血肿成分，诸如凝血酶、白蛋白、谷氨酸等的毒性作用有关。
而血肿周边区乳酸含量增加的原因不明，可能与糖无氧酵解和有氧糖酵解启动有关。
综上情况，脑出血后早期血肿的扩大、出血性脑水肿的形成对脑出血病人预后的影响至关重要。
而脑内血肿成份和继发性缺血性损害在出血性脑水肿形成过程中起决定性作用。
因此，针对脑出血病理生理学及影像学的改变，选择合理的个体化治疗方法，有助于病人的恢复。
(二) 脑出血的治疗1. 手术治疗(1) 手术目的：①尽早的清除血肿，防止血肿及血肿扩大对脑组织的直接损伤；②减轻血肿内有毒物质所引起的脑水肿及继发性脑损伤。
(2) 手术方法最理想的手术方法是无创、快速、彻底清除血肿。
目前常用的手术方法：①开颅血肿清除术，其优点是充分暴露血肿，血肿清除完全，止血可靠，减压效果好，但操作复杂，手术时间长，对脑组织损伤大，常用于皮质和脑叶的血肿。
②立体定向血肿清除术，即应用CT或MRI引导的立体定向技术和特制导管或设备(包括射流血肿消除器、改进的套管内Archimedes螺旋杆、超声吸引器、双轨道吸引器及特制的内镜等)。
这些改良的手术方法具有操作简便、准确、迅速、创伤小、疗效确切等优点，但止血效果差，抽吸血肿不完全，常配合溶栓剂的使用，适用于任何部位的脑出血，特别是深部的血肿，现已广泛使用。
(3) 手术适应症高血压脑出血的手术适应症迄今尚无统一标准，但有几项观点基本一致：①小脑出血直径>3cm，症状持续恶化者应尽早手术；②脑叶出血≥50ml，症状持续恶化的年轻患者；③丘脑出血15～30ml，症状持续恶化，但脑干无严重受压者；④脑出血伴有明确动脉瘤、血管畸形等病变，且部位适于手术者；⑤开颅手术主要适用于大的脑叶血肿，立体定向手术主要适用于中度脑内血肿。
(4) 手术时机选择手术时机分为超早期(<6h)、早期(6~72h)、延期(>72h)。
目前国内外学者普遍认为对高血压脑出血应采用超早期手术治疗，但仍有再出血的危险性。
(5) 手术疗效的评价手术治疗的预后是否明显优于内科治疗一直存在争议，从理论上说，手术不但能清除血肿，预防脑出血早期阶段血肿进一步扩大造成的脑组织直接损伤，而且还可以预防血肿自身释放的各种毒性物质引起脑水肿所造成的间接损害，降低脑出血的死亡率和致残率。
有文献报道，手术治疗对大血肿可改善生命预后，却无助于功能恢复，对小血肿虽可改善存活者生活质量，却无助于生命预后；开颅手术增加了脑出血的死亡率和致残率，而立体定向手术则可降低脑出血的死亡率和致残率。
但遗憾的是，目前还没有足够的临床随机试验来证明其疗效，今后需要解决的问题是：①脑出血手术治疗除了本身的价值外，是否比内科治疗更有效；②开展各种手术治疗系列对不同部位、不同出血量、不同治疗时窗和不同液化剂之间的多中心随机对照试验；③应用临床和实验手段对各种手术治疗方法进行基础理论和功能评估，针对不同的病情和病程，建立规范化和程序化的治疗模式；④开展新的神经毒性物质拮抗剂、血肿液化剂、血肿穿刺仪器的研究，以最小的损伤、最大限度的清除血肿，保护脑组织，降低死亡率和致残率。
2. 药物治疗(1) 凝血酶抑制剂近年来，在脑出血后脑水肿形成的机制研究中，凝血酶成为人们最为关注的一个焦点，目前普遍共识，脑出血后凝血级联反应生成的凝血酶是一种重要的神经毒性介质。
大量凝血酶不仅直接参与并介导组氨酸引起的神经元损伤及神经元和胶质细胞突起的退性性改变，而且通过诱导白细胞趋化，细胞因子释放，血小板聚集、调节细胞粘附分子表达等机制，破坏血脑屏障，降低rCBF，导致脑水肿形成。
动物实验表明，使用凝血酶特异性抑制剂(水蛭素或α-NAPAP)能明显减轻脑水肿及神经元损伤。
此外，有研究发现，脑组织的胞外基质中含有一种新的内源性凝血酶抑制因子(蛋白酶nexin-1)，调节这种因子的合成和释放，同样可以减轻凝血酶对脑组织的损伤。
目前从天然水蛭中提取的水蛭素肽I已进入临床试验阶段，人工合成的多种作用于凝血酶催化位点的抑制剂(如PPACK、α-NAPAP和MD-805)正处在实验当中。
应用寡核苷酸抑制凝血酶受体的表达，在体内外动物实验中均取得了初步的结果。
