无菌原料药生产过程控制措施

药品生产质量管理规范(新版GMP)附录：无菌药品

第一章 范围

第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。

第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

第二章 原则

第三条

无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。

第四条

无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。

第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。

第七条

应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

第三章洁净度级别及监测

第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：

A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s(指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。

四川德阳华美制药有限公司

无菌室无菌操作保证方案

方案1：

修改相关管理制度及操作SOP，严格控制操作人员进出流程，检验时候增加相应空白验证，保证检验结果真实可靠。

方案2：

1、将原无菌检验室隔墙拆除，按照相应功能分区设计施工，保证净化面积及级别与公司生产规模、工艺要求相适应。

2、室内夹层设小型风管机1台，恒温恒湿净化送风系统1套，保证室内净化级别达到设计要求。

3、室内隔墙采用50mm彩钢夹芯板，门采用900*1900mm标准门，门上安装密封观察窗。

4、照明采用LED三防净化日光灯，照度≥300Lux，根据室内操作布局相应设备电源。

5、施工完成后，经具有合法资质的第三方检测机构检测合格并经主管部门确认后投入使用。

6、本方案投入费用约12—15万元。

1无菌药品生产过程中的污染与控制

1程秀温

chengxiuwen@

2014年7月8日提纲

1无菌药品生产简述

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无菌药品生产的控制措施无菌药品生产的污染源

一、无菌药品生产简述

无菌的定义：无菌指没有活的微生物。

无菌技术的定义：保持无菌物品、无菌区域不被污染、防

止病原微生物侵入人体的一系列操作技术。

无菌物品的定义：经过物理或化学方法灭菌后，未被污染

的物品

3的物品。

无菌保证水平的定义：无菌保证水平，即SAL，Sterility

Assurance Level，又称微生物存活概率。

对于每一种需要灭菌的药品、器械而言，无论其能否被认

为是无菌的，我们都必须按照无菌可能性去衡量它。为此

对无菌保证进行数学性评估而提出了“无菌保证水平，

SAL”。通常SAL要求为10-6 ，即一百万件产品中可能存在

活微生物的几率为1。一、无菌药品生产简述

无菌药品定义：

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目

的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。

（2010版GMP无菌药品附录）

常用的无菌药品

－大、小容量注射剂

－无菌粉针

－冻干粉针

－无菌眼药水

－无菌混悬剂

－无菌原料

－等

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2一、无菌药品生产简述

无菌生产工艺的基本特点

无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试。

取样检查不能保证支支的合格

概率上的“无菌”

理论上：无菌=没有任何活的微生物

实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在

5实际我们无法明产品中没有活微物存在

无法对整批产品进行100%检验

无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断。

操作者对机器运行的干扰

房间内的状况(各种活动)样品

好

不好一般取样数量是20个

一个批次可包含10万支一、无菌药品生产简述

无菌制剂的生产工艺：

－采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；

－部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终

灭菌产品。

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一、无菌药品生产简述

最终灭菌与非最终灭菌有着本质的区别

最终灭菌：

通常是在高质量的环境条件下进行灌装和密封产

1 无菌药品生产工艺布局：始于设计，贯穿于生产

无菌药品质量事关患者生命安全，因为药品通过注射或创口直接给药，虽然疗效快但风险较大。因此，无菌药品专家表示，无菌药品的生产必须要严格设计并按照验证的方法及规程进行，无菌及质量控制必须始于设计，贯穿于生产全过程。

无菌药品按生产工艺可分为终灭菌产品和非终灭菌产品，后者生产过程的控制其实更加严格。因此，在软件和硬件上，无菌药品都要按照GMP要求去生产。

硬件方面，无菌厂房设计除应该具有医药洁净厂房设计的通则外，还必须兼备无菌制剂厂房所具有的不同产品的特点要求。车间的硬件设施是为生产服务，生产符合质量要求的药品，而生产过程则是由人来控制，所以布局方面应以方便为原则。

另外，无菌药物生产车间必须理顺人流、物料并按工艺流程合理布局，人员、物料必须经过必要的净化程序进入相应洁净等级的生产区，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。

软件方面，工艺规程执行和质量标准的监控主要是防止差错混淆的发生，清洗、消毒灭菌等卫生规程的执行主要是避免污染和交叉污染的发生。制药企业在日常操作和生产中要制定和遵循严密的制度，认证操作，严格把关及稳定洁净生产环境。

以病毒类无菌疫苗的生产工艺为例，病毒类疫苗的生产流程一般分为6个阶段：细胞复苏培养及扩增，该生产过程为无毒生产过程;细胞扩增到一定程度后进行细胞洗涤，并加入病毒液接种，然后带毒培养，并不断洗涤;细胞培养好后，收集疫苗液;如果制作灭活疫苗则需要进行病毒灭活、制作过程，如果生产活疫苗则不需要;配置疫苗原液;分装入库。

在硬件方面，病毒类生物疫苗的原液生产工艺主要包括转瓶培养、细胞工厂培养以及生物反应器培养(罐培养)等。生物反应器培养技术作为现代比较先进的一种 2 技术，与传统的转瓶培养技术以及细胞工厂培养技术相比，有以下几个优点：

，单位体积内的有效工作细胞数量增加;第二，全密闭、管道化的系统生产流程及过程自动化监控、控制技术，不仅减少了污染细胞的可能性，还减轻了劳动力强度，减少了认为误操作因素的影响;生物反应器溶剂的扩大，提升了终端产品的均一性，结合后期纯化工艺，不但产品产量有所提高，质量也获得提升;生产疫苗所用的硬件设备比如车间、能源等成本远远低于传统方式。