无菌药品生产过程中的污染与控制

1无菌药品生产过程中的污染与控制

1程秀温

chengxiuwen@sina.com

2014年7月8日提纲

1无菌药品生产简述

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无菌药品生产的控制措施无菌药品生产的污染源

一、无菌药品生产简述

无菌的定义：无菌指没有活的微生物。

无菌技术的定义：保持无菌物品、无菌区域不被污染、防

止病原微生物侵入人体的一系列操作技术。

无菌物品的定义：经过物理或化学方法灭菌后，未被污染

的物品

3的物品。

无菌保证水平的定义：无菌保证水平，即SAL，Sterility

Assurance Level，又称微生物存活概率。

对于每一种需要灭菌的药品、器械而言，无论其能否被认

为是无菌的，我们都必须按照无菌可能性去衡量它。为此

对无菌保证进行数学性评估而提出了“无菌保证水平，

SAL”。通常SAL要求为10-6 ，即一百万件产品中可能存在

活微生物的几率为1。一、无菌药品生产简述

无菌药品定义：

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目

的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。

（2010版GMP无菌药品附录）

常用的无菌药品

－大、小容量注射剂

－无菌粉针

－冻干粉针

－无菌眼药水

－无菌混悬剂

－无菌原料

－等

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2一、无菌药品生产简述

无菌生产工艺的基本特点

无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试。

取样检查不能保证支支的合格

概率上的“无菌”

理论上：无菌=没有任何活的微生物

实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在

5实际我们无法明产品中没有活微物存在

无法对整批产品进行100%检验

无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断。

操作者对机器运行的干扰

房间内的状况(各种活动)样品

好

不好一般取样数量是20个

一个批次可包含10万支一、无菌药品生产简述

无菌制剂的生产工艺：

－采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；

－部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终

灭菌产品。

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一、无菌药品生产简述

最终灭菌与非最终灭菌有着本质的区别

最终灭菌：

通常是在高质量的环境条件下进行灌装和密封产

7品容器。产品在这类环境下灌装和封口是要最大

限度减少生产中间产品的细菌和微粒量，以保证

随后的灭菌过程能够达到良好的效果。在大多数

情况下，产品、容器和密封件的微生物量是很低

的，但不是无菌的。然后在最终容器的产品再经

灭菌过程，例如加热或辐射等。一、无菌药品生产简述

非最终灭菌的产品：

在无菌生产工艺中，药品，容器及密封件首先要分别灭菌，

然后把其组装起来。由于在最终容器的产品不再经过灭菌

处理，所以容器灌装及封口要在非常高质量的环境下进行。

无菌生产加工较最终灭菌方法有更多的变数。

8在无菌组装成最终产品前，保证最终产品的各构成部分一

般是经不同灭菌方法处理的。例如，玻璃容器是干热处理

的；橡胶密封件是湿热处理的；液体剂型是用除菌过滤方

法的。每一生产工艺都需要验证和控制管理。每种生产过

程都可引入差错，并最终导致污染产品的销售。

在无菌组装前或组装期间，对灭菌的药品，组分，容器或

密封件的任何手工或机械操作都会造成污染的风险，所以

需要仔细地控制管理。

3一、无菌药品生产简述

无菌产品生产涉及的内容示意图

最终灭菌硬件厂房设施

空调净化系统设备、仪器

生产管理制约用水系统

工艺用气系统

9无

菌

产

品

非最终灭菌软件

人员质量管理物料无菌转运

物料称量

配制/过滤

无菌连接/灌装

冻干/压塞

轧盖

灭菌

清洁消毒质量体系

环境监控

验证

QC文件一、无菌药品生产简述

控制生产过程中质量风险的目标：

最终灭菌制剂：

－灭菌前控制和最大程度减少产品的生物负荷

－无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6

非最终灭菌制剂

10非最终灭菌制剂:

－非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置

信限下的污染概率<0.1%。

－非最终灭菌产品：以培养基灌装零污染为目标，实际污

染率低于1/5000

－A级洁净区的微生物限度<1CFU/米³与灭菌制剂10-6无菌

保证水平处于同一水平

一、无菌药品生产简述

实施GMP管理是无菌药品质量保证的基础

确保持续稳定地生产出合格的药品

–适用于预定用途

–符合注册要求

11–不仅限于质量标准

最大限度减少药品生产过程中的风险

–污染

–交叉污染

–混淆

–差错交叉污染！二、无菌药品生产的污染源

无菌药品GMP管理的基本原则

2010版GMP无菌药品附录基本要求：

第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，

应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产

人员的技能所接受的培训及其工作态度是达到上述目标

12人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标

的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经

验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不

能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检

查）。

4二、无菌药品生产的污染源

危害：

微生物的危害：微生物中也有一部分能引起人及动、植物

发生病害，这些具有致病性的微生物，称为病原微生物。

如人类的许多传染病（感冒、伤寒、痢疾、结核、脊髄灰

质炎病毒性肝炎等）均是由病原微生物引起的质炎、病毒性肝炎等），均是由病原微生物引起的。

微粒的危害：二十世纪的六十到七十年代，微粒造成临床

危害的现象，已被先进国家医药界普遍接受。研究人员为

其定出正式名称--不溶性微粒。这些在生产或操作过程中

从各种途径进入药液的，直径在2-50微米之间，肉眼看不

见、会移动、不能在体内代谢的有害微粒进入血管会导致

急性、亚急性、慢性输液污染病。

残留物的危害：过敏、中毒甚至死亡。

13二、无菌药品生产的污染源

什么是微生物

微生物的定义：

微生物是绝大多数肉眼看不见或看不清的微小生物，个体

微小，结构简单，通常要用光学显微镜和电子显微镜才能

看清楚的生物，统称为微生物。（但有些微生物是可以

看见的，像属于真菌的蘑菇、灵芝等。）

微生物的分类：

微生物类群十分庞杂，划分为以下8大类：细菌、病毒、

真菌（霉菌、酵母菌）、放线菌、立克次体、支原体、衣

原体、螺旋体。

二、无菌药品生产的污染源

几种微生物的比较：

类型真菌细菌立克次体衣原体枝原体病毒

15直径

（μm）1~30.00.25~8.00.2~0.50.2~0.30.2~0.25<0.3

可见性光镜光镜光镜光镜

勉强可见光镜

勉强可见电镜二、无菌药品生产的污染源

微生物的存在

水

土壤

空气

嘴

头发

皮肤

衣服

地板

海水

油膜

废水

排水口

洗手池

汽油罐鼻子

肠道

食物

昆虫

动物

南极(<00C)

火山口(>2500C)

5二、无菌药品生产的污染源

微生物五大共性：

体积小，面积大；

吸收多，转化快；

生长旺繁殖快；增殖时间为每代20分钟时，微生物繁殖图解

生长旺，繁殖快；

适应强，易变异；

分布广，种类多。

17二、无菌药品生产的污染源

4、微生物在显微镜下的形态：

常见的细菌

二、无菌药品生产的污染源

常见的真菌

常见的病毒二、无菌药品生产的污染源

微生物的菌落形态

细菌霉菌酵母菌

20铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌阴沟肠杆菌

6二、无菌药品生产的污染源

微生物生长的营养因素

微生物生长繁殖所需的营养物质主要有水、碳源、氮源

、无机盐和生长因子等。

（1）水

（2）碳源

（3）氮源

（4）无机盐类

（5）生长因子

（6）氢离子浓度(pH)二、无菌药品生产的污染源

微生物的杀灭

（1）物理消毒灭菌法

物理灭菌法是利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的

特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物。

该技术包括干热灭菌、湿热灭菌、除菌过滤法和辐射灭菌

等。

A、热力灭菌法

B、滤过除菌法

C、辐射灭菌法

二、无菌药品生产的污染源

（2）化学消毒、灭菌法

许多化学药物能影响微生物的化学组成、物理结构和生理

活性，从而发挥防腐、消毒及灭菌的作用。

常用消毒剂的种类和用途

类别作用机制常用种类用途

酚类蛋白变性，细胞膜损伤石炭酸地面、器具表面、皮肤消毒

醇类蛋白变性乙醇皮肤、体温计消毒

氧化剂氧化、蛋白沉淀高锰酸钾皮肤、尿道、蔬菜、水果消

毒

重金属盐氧化、蛋白酶变性红汞、硫柳汞皮肤、粘膜、小创伤消毒

氧化剂氧化、蛋白沉淀过氧乙酸、碘酒塑料、玻璃器材、皮肤消毒

表面活性剂蛋白变性，细胞膜损伤新洁而灭手术洗手、浸泡手术器械二、无菌药品生产的污染源

药品生产需控制微生物

从药品生产的卫生学而言，微生物对药品的原料

、生产环境和成品的污染是造成生产失败、成品

不合格的重要因素。

在药品生产过程中，根据GMP中洁净度级别要求

以及产品质量标准要求，对物料、产品、生产环

境需进行控制，防止污染。

微生物主要为：细菌和真菌（霉菌、酵母菌）。

中国药典规定了药品微生物、可见异物和不溶性

微粒的强制性标准，就是为了保证药品质量。

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