恶性高血压致血栓性微血管病合并低补体血症一例

在二价金属离子条件下一种金属蛋白酶切割vWF， 其缺乏可造成超大vWF 多聚体形成，这种金属蛋白酶即 vWFCP，vWFCP 基因定位于 9q34 (C9ORF8)，全长 37kb , 有 29 个外显子，编码 1427 个氨基酸残基的蛋白。
研究表白该蛋白为具有凝血酶敏感蛋白 1 基序的裂解 素和金属蛋白酶家族新组员（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif,ADAMT 并被命名为ADAMTS13。ADAMTS13 构造缺陷与遗传性 TTP 亲密有关，而后天取得性ADAMTS13 本身抗体则会造成 取得性TTP。取得性TTP 的发病率成人远高于小朋友，危 险原因涉及年龄、种族和性别。
◆临床体现和诊疗 进食被志贺毒素污染的食物数天后可出现剧烈腹痛、
腹泻，腹泻常为血性。胃肠道症状缓解后患者可出现血小 板降低和肾功能衰竭。急性结肠炎期可经过大便培养诊疗 志贺毒素感染，但当出现ST-HUS 时，大便培养可阴性。
◆治疗 ST-HUS 的治疗目前依然是对症支持治疗，早期主动的
水化治疗可起到保护肾脏的作用，多数ST-HUS 患者一般 需要透析。血浆置换和抗补体治疗在本病治疗中的作用还 不明确。急性期过后患者仍会出现高血压和神经系统症状， 极少数患者会出现终末期肾脏病。
◆治疗
肠胃羟钴胺是治疗婴儿钴胺C 病的主要药 物。具有上述临床体现的成年患者，假如抗补 体治疗无效，应怀疑患者细胞内代谢维生素 B12 存在缺陷，可完善某些常规检验，假如患 者有同型半胱氨酸血症、血浆蛋氨酸水平的下 降、甲基丙二酸尿症、维生素B12 水平正常应 考虑钴胺C 病，治疗上可予羟钴胺、甜菜碱和 亚叶酸治疗。
◆临床体现和诊疗

继发于药物者具有明确用药史
.
12
TMA肾损害的诊断
微血管溶血性贫血：HGB<100g/L，网织红 细胞升高，外周红细胞碎片阳性，抗人球 蛋白试验（Coombs’ test）阴性，乳酸脱 氢酶升高（>250U/L）
病程中有血小板减少，最低<20×109/L
出现肾损害：血尿、蛋白尿和（或）急性 肾衰竭
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）多见于成 人，除“三联征”外，多伴神经系统损害和发 热；预后较HUS差
.
5
1.溶血性尿毒症综合征（HUS）临床表现 分两型 典型或腹泻后（post-diarrheal，D+）型 非典型或无腹泻（non-diarrheal，D-）型 前者占90%，后者占10%
因此，表现为“三 联征”：溶血性贫 血、血小板减少、 急性肾损伤
.
肾小球和小动脉内皮 细胞损伤
血小板在肾小球毛细 血管袢、出入球小动 脉、小叶间动脉聚集
局部大量微血栓形成
急性肾 脏损伤
消耗性 血小板
减少
红细胞 机械性
破碎 4
病因和原发病不同，TMA肾损害的治疗和 预后截然不同
溶血性尿毒症综合征（HUS）在儿童和成 人均可发病，但多见于儿童；儿童预后较 好，成人较差
.
16
1.HUS诊断要点
肾脏病理：
小动脉内膜水肿、炎症细胞浸润，血管内膜细 胞增生，管壁增厚、坏死，以及管腔狭窄、闭 塞、微血栓形成
免疫荧光：纤维蛋白原/纤维蛋白，IgM和补 体C3在毛细血管壁、内皮下、系膜区和血管壁 沉积
电镜：毛细血管内皮细胞增生、肿胀并从基膜 脱落，内皮下见颗粒状电子致密物沉积，管腔 内可见红细胞碎片、血小板、凝聚的纤维素等

TMA的病因和发病机制
损伤因素 • 主要损害肾小球毛细血管内皮细胞，致使血小板聚积 • 使纤维蛋白在损伤部位沉积，形成纤维蛋白网 • 红细胞和血小板在流经肾脏毛细血管时因机械损伤而破
裂，引起微血管性溶血性贫血和血小板减少。 • 肾脏毛细血管内皮细胞肿胀引起广泛的肾内微血管的血
栓栓塞，导致ARF
病
Stx相关的HUS
HUS成人及小儿均可见，但主要发生于婴幼儿和儿童， 也称之为腹泻相关的HUS
多与大肠杆菌O157：H7感染有关。其他如O111、O26： HII、或O103：H2也可能是致病因素。
夏季为发病高峰。感染后1~8天（平均3天）出现症状。
Stx相关的HUS
在散发地区3%~7%O157感染病人可发展至HUS，而在 局部流行地区则约为20%。
Proposed Mechanisms of Platelet–Fibrin Formation in the HUS
Relation between Defects in Plasma vWF–Cleaving Metalloprotease, ADAMTS 13, and TTP.
TMA的病因和发病机制
神经氨酸酶 肺炎双球菌感染可产生神经氨酸酶 使肾脏内皮细胞、红细胞和血小板膜上的Thomsen-
Friedene rich抗原（T抗原）暴露，致使出现抗T抗原 的IgM抗体，相互作用后聚集于毛细血管损害处而致细 胞损伤
TMA的病因和发病机制
免疫复合物 肾活检可见IgG和IgM及纤维蛋白沉积 HUS/TTP可见于SLE及抗心磷脂抗体综合
有几位作者报道因子H的点突变（C→G）可能与HUS有 关。
HUS为常染色体隐性遗传，偶为显性遗传。
TMA的病因和发病机制

HELLP综合征的诊断与鉴别诊断
基本概述
HELLP综合征是 指妊娠高血压综合征伴有
溶血（Hemolysis）、 肝酶升高(Elevated liver function)以及 血小板减少（ Low platelet count）的一组临床综合征，为
严重并发症。 国内报道重度子痫前期患者HELLP综合征的发病率约2．7％，国 外为4％～16％，多见于经产妇及25岁以上者。 一旦发生HELLP综合征，孕产妇病死率为3.4%--24.2%，围生儿 死亡率为7.7%--60.0%。
治疗
消除病因和诱因 输注血浆 血浆置换:血浆置换有确定的效果，使病死率降低至10％～20％，目
前已成为TTP最主要的治疗措施。 糖皮质激素治疗 使用抗血小板药物：血浆置换后血小板数上升时可考虑适当应用此类
药物，可以预防TTP复发，特别是妊娠的患者。 脾切除:不再是一线治疗。但对于TTP血浆置换后没有反应或者置换后
病原学检查
典型HUS虽有致病性大肠杆菌引起腹泻的前驱病史，但因病原在体内 可能很快被清除，大便培养常阴性
无腹泻前驱史或肺炎链球菌感染的患儿，应尽早进行非典型HUS的评 估，这些病人有复发的风险、预后较差且治疗措施也有所不同
肾活检病理检查
有助于明确诊断并可估计预后 急性期有血小板减少和出血倾向，宜在急性期过后病情缓解时进行 肾活检病理表现为肾脏微血管病变、微血管栓塞
间接胆红素增高 ，网织红细胞增 多，外周血涂片 见破碎红细胞， 有核红细胞易见 。多数患者有不 同程度的贫血。
患者均有不同程 度的意识紊乱， 表现多变，如头 痛、意识障碍、 神志模糊、瘫痪 、抽搐，昏迷等 。与大脑皮质或 脑干小血管的病 变有关。
约85％的患者有 蛋白尿、血尿及管 型尿的表现，少数 可发生肾皮质坏死 导致急性肾衰。

血栓性 血小板降低性紫癜
TTP
1、遗传性ADAMTS 13缺乏
➢临床特点:婴儿期即可出现血小板降低，输注血浆后病情好转，发 烧、感染、腹泻、手术、妊娠等原因可诱发 ➢发病机制:编码ADAMTS 13基因突变，致ADAMTS 13缺乏，vWF多聚体 形成，粘附于细胞表面，使血小板粘附、 汇集，血栓形成
非经典HUS旳治疗
肾移植或肝肾联合移植： a、单纯肾移植后轻易复发，50%复发，90%旳复发病人移植失败 （1）复发旳风险取决于异常旳补体。 补体H、B、C3突变——复发风险高（肝脏合成） MCP突变——复发风险低（仅在肾内合成） （2）复发旳病人，依库丽单抗能够成功治疗。对于复发高危患者应在肾移植同步 予以涉及血浆治疗或依库珠单抗旳预防性治疗。
(Fhemolytic Uremic Syndrome, HUS)
➢ 临床体现 （三联征）
✓ 微血管病性溶血性贫血 ✓ 血小板降低 ✓ 急性肾衰竭
血栓血性栓血性小血板小降板低降性低紫性癜紫癜
(thrombotic thromboeytopenic purpura,TTP)
➢ 临床体现 （五联征）
✓ 血小板降低 ✓ 微血管病性溶血 ✓ 神经系统症状 ✓ 急性肾衰竭 ✓ 发烧源自发病机制溶血性 尿毒症综合征
HUS
1、产志贺毒素旳大肠埃希杆菌（STEC）
➢临床特点:经典HUS，主要为O157：H7血清型，小朋友多见，占全部HUS 90%，预后 好。 ➢发病机制:人摄入被污染旳食物或水而感染，志贺毒素与肠粘膜内皮旳特异性受体 Gb4结合，进一步增殖，造成细胞死亡，出现恶心呕吐、腹痛、腹泻甚至血便。当毒 素进入血液循环后，与靶器官旳特异性受体Gb3结合，造成靶器官旳损伤，肾小球内 皮细胞上高度体现Gb3受体，所以，肾脏最轻易受累。

分泌shiga toxin
经白细胞转运进入血流
粘附在高亲和力的酰 基鞘鞍醇三己糖-3受 体
内皮细胞损伤
激活血小板、白细胞 和凝血反应
酰基鞘鞍醇三己糖-3受体 在肾小球内皮细胞高表达
aHUS 的常见基因突变
Autoimmune forms of thrombotic micorangiopathy and membranoproliferative glomerulonephritis: Indications for a disease spectrum and common pathogenic principles
• Complement dysregulation
• Genetic • Acquired
• ADAMTS13 protease deficiency
• Genetic • Acquired (including ticlopidine噻氯匹啶)
• Defective cobalamin (B12) metabolism • Quinine奎宁
Nephrol Dial Transplant (2012) 27: 2673–2685
TMA相关的药物和其它外源性物质
抗肿瘤药 • 丝裂霉素C • 贝伐单抗 • 5-氟尿嘧啶 • 阿糖胞苷 • 氯脲菌素 • 顺铂 • 柔红霉素 • 脱氧柯福霉素 • 2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷 • 羟基脲
免疫抑制剂 • 环孢霉素
不确定
遗传性 获得性（抗CFH）（少 见）
奎宁接触史
HIV感染、SLE/APLAS 妊娠、恶性肿瘤、药物
多因素 特发性 ADAMTS13缺乏
不确定
遗传性 获得性
BMT HIV感染、SLE、妊娠

・ -!Q・
R I<9./0A S46A: ’/67;9A673& T0AE "*& I0E *& U53E !##$
血栓性微血管病的肾脏损害
— — —附 !% 例临床病理分析
李世军& 刘志红& 陈惠萍& 曾彩虹& 王庆文& 黎磊石
& & 摘& 要& 目的： 分析血栓性微血管病 （ ’()） 肾脏损害临床及病理特点， 探讨临床及病理改变与预后的关系。 & 方法： !% 例临床及肾活检明确诊断的 ’() 患者， 男性 "! 例， 女性 "* 例， 年龄 "! + *, 岁。分析其病因、 临床表 现、 实验室检查特点、 病理改变特征及预后。& 结果： 起病诱因： - 例有明确腹泻史； , 例有丝裂霉素化疗史； ! 例妊 娠后起病； ! 例食物中毒史； " 例蛇咬伤， "* 例未发现明确病因。临床均有贫血； 外周血红细胞碎片阳性； 乳酸脱氢 酶升高； 血小板减少； 肾功能不全； !" 例患者需行肾脏替代治疗； !" 例有明显高血压， 其中 $ 例达到恶性高血压。 有 * 例患者病程中出现神经或精神症状。肾脏组织学改变主要有二种类型： "- 例病变以间质血管变为主， 病变在 小叶间动脉和入球动脉， 表现为内膜增生、 增厚， 粘液性水肿， 血栓形成， 血管腔明显狭窄、 闭锁， 肾小球明显缺血性 皱缩， 其中 ! 例为肾皮质坏死。 ", 例以肾小球病变为主， 病变主要在肾小球和入球动脉， 肾小球内皮细胞肿胀， 与 基膜分离， 内皮下增宽， 分层。随访 " 年， $ 例患者肾功能完全恢复正常， "" 例患者进入终末期肾功能衰竭， 其余 "# 例患者仍持续慢性肾功能不全。& 结论： ’() 的病因复杂， 典型腹泻相关的溶血性尿毒症综合征少见， 多数患者 病因并不明确。’() 患者的肾脏损害重， 预后差， 近半数患者 " 年左右进入终末期肾衰。 ’() 预后与病因及间质 血管病变的轻重有关。 关键词& 血栓性微血管病& 病理& 预后 !"#$#%&’()*+&"&,#%)" %+)-)%*.-#/*#%/ )$0 &1*%&2. &3 ()*#.$*/ 4#*+ *+-&25&*#% 2#%-&)$,#&()*+6 !" #$%&’(， !") *$%$+(,， -./0 .’%1%(,， */02 -3%$+(,， 4502 6%(,78(， !" !8%9$% :898;<$ "(9=%=’=8 +> 081$;+?+,@， A%(?%(, .+91%=3?， 03(&%(, )(%B8;9%=@ #<$++? +> C8D%<%(8， 03(&%(, !"###! ， -$%(3 789:;7!:< =5>.%*#?.： ’./0120345 145/067840963.:（ ’() ）4; 5.6/653</4=<> 2: 3.< 3/46> 0? 145/067840963.45 .<@ 10A:345 67<146，3./01205:309<746，67> 65B3< /<76A ?64AB/<，C.45. 4; 6 ;</40B;，900/A: B7></;300> >4;<6;< C43. 6 .48. 67> D6/462A< 10/36A43:E F< ;3B>4<> ><108/69.45，5A47456A，.4;30A08456A，67> 3/<631<73 D6/462A<;，/<A63<> 3.<1 30 0B3501<E & @.*+&0&"&,6： ’C<73:@;<D<7 56;<; C</< <7/0AA<> 47 3.4; ;3B>:，C.0 6>1433<> 47 0B/ G<;<6/5. H7;343B3< 0? I<9./0A08: ?0/ ’() >B/478 3.< 9</40> ?/01 "JJ* 30 !##- ，6AA 0? 3.<1 .6D478 .6> 6 /<76A 2409;:，67> 3.< ;9<541<7; C</< 676A:=<> 203. 5A47456AA: 67> 963.0A08456AA:E ’.<4/ 5A47456A，240A08456A，67> .4;30A08456A >636 C</< 47D<;34863<>E & ;./1"*/： ’.<: C</< "! 16A<; 67> "* ?<16A<;，1<67 68<（ ,"K % L ",K J ） :<6/; 0A>E ’.< 02;</D<> <340A0845 673<5<><73; 0? ’() C</< >46//.<6 9/0@ >/01< 47 - 56;<;，90;3@96/3B1 47 ! 56;<;，14301:547 47 , 56;<;，?00> 904;07478 47 ! 56;<;，;76M<243< 47 " 56;< 67> B7@ M70C7 47 "* 56;<;E )AA 9634<73; 9/<;<73<> 3./01205:309<746，67<146，.:9</3<7;407 67> /<76A ?64AB/<E )1078 3.<1， !" 56@ ;<; C</< /<NB4/<> .<10>46A:;4; ;B990/3 07 6>14;;407E H7 .4;30A08456A <O614763407;，9/<>0147673 6/3</40A6/ 47D0AD<1<73， C43. 473416A 9/0A4?</63407 67> .:9</9A6;46，67> ;<507>6/: 8A01</BA6/ 4;5.<146 67> 50AA69;< C</< ?/<NB<73A: ?0B7> 47 "- 96@ 34<73;，61078 3.<1，50/3456A 7<5/0;4; C6; ?0B7> 47 ! 56;<;E P/<>0147673A: 8A01</BA6/ 47D0AD<1<73 C6; ?0B7> 47 ", 56;<;E ’.< 9/0870;4; 0? 3.<;< 9634<73; C6; 900/，07A: ;4O 9634<73; C43. 9/<>0147673A: 8A01</BA6/ 47D0AD<1<73，/<50D</<> 5019A<3<@ A:E ’<7 ;B/D4D0/; 5B//<73A: .6D< 5./0745 /<76A ?64AB/<，67> <A<D<7 9634<73; ><D<A09<> <7> ;368< /<76A >4;<6;<E & !&$%"1’ /#&$： ’.< /<;BA3 0? 0B/ ;3B>: ;B88<;3<> 3.63 43 4; D</: >4??45BA3 30 9/<>453 3.< 0B3501< 0? ’() 26;<> 07 3.< 5A47456A ?47>478; 6A07<，3.< >4;<6;< 4; 1B5. 10/< ;<D</< 47 3.0;< 9634<73; C43. 9/<>0147673A: ;<D</< D6;5BA6/ >6168<E & & A.6 4&-0/< 3./0120345 145/067840963.:& 963.0A08456A >6168<& 0B3501<

Ｃ ｏ ｏ ｍ ｂ ｓ 试验均呈阴性 ，伴肾脏体积增大及 肾功能不全 ，有血尿及尿蛋 白，网织红细胞 （ Ｒ ｅ ｔ ） 计数均有升高 ，并出现贫血 、血小板减少等症
状 。经治疗 ，３ ３ 例有所 好转 ，其中 ４ 例痊愈 ，实验室检查及 肾脏检查各项均恢复正常 ； １ ２ 例有 肾功能不全但无需 肾替代治疗 ； １ ３ 例仍需要 肾替代治疗 ； ４ 例需继 续维持性血液净化治疗 ； ３ 例死亡 ，死亡原因为多器官功能衰竭 。结论 ：分析研究血栓性微血管病 引起 的肾损害病例 ，
碎片的微血管溶血性贫血 、血小板减少为三联征表现 的溶血 乳 酸脱氢 酶 （ Ｌ Ｄ Ｈ） 、胆红 素 、血 清肌 酐 （ Ｓ ｃ ｒ ） 、内生 肌酐
性 尿毒症综合征 （ Ｈ Ｕ Ｓ ） 这两类 圆 。Ｔ Ｍ Ａ发病原 因和机制至
清除率 （ Ｃ ｃ ｒ ） 等；免疫检查包括 自身抗体、抗心磷脂抗体
饱满 ，双 肾长径 ＞ １ １ ｃ ｍ为肾脏体积增大的标准 ；血细胞分析 包括血 红蛋 白 （ Ｈ ｂ） （ 以女性 Ｈ ｂ ＜ ｌ ｌ ０马 门 Ｌ 及 男性 Ｈ ｂ ＜ １ ２ ０ ｇ 门 Ｌ 为贫血 的标准 ） 、血小板 （ Ｐ Ｌ Ｔ） （ 减少以 ＜ ９ ０Ｘ １ ０ ９ ／ Ｌ为标准 ） 、 白细胞 、网织红 细胞 等 ；生 化检 查包 括血 尿素 氮 （ Ｂ Ｕ Ｎ） 、
今仍没有完全 明确 ，可能 由恶性高血压 、移植 、药物 、免疫 （ Ａ Ｃ Ｌ） 、抗 内皮细胞 抗体及补 体 （ Ａ Ｅ Ｃ Ａ、Ｃ ３ 、Ｃ ４） ； Ｃ ｏ ｏ ｍｂ
疾病 、妊娠 相关 肾病等疾病 造成 。此外 仍有很 多病例未 试验 以及出凝血检查等 。 发现 明确病 因，且 Ｔ ＭＡ临床表 现多样 ，极 易造成 误诊 、漏 １ ． ５ 观察指标 收集并 记录患 者的性别 、年龄 、主诉 、并

相关概念
高血压血栓性微血管病（ＨＴＭ） ✓ ＨＴＭ是指出现血压显著升高，伴有Ｃｏｏｍｂｓ试验阴性的溶血
（乳酸脱氢酶水平升高，结合珠蛋白降低或检测不到，可见破碎红细 胞）及血小板减少；降压治疗可使上述相应症状有所改善时，应考虑 此病。
2021/7/31
相关概念
高血压亚急症与高血压危象 ✓ 高血压亚急症曾被用来描述血压＞１８０／１１０ｍｍＨｇ，需要接
2021/7/31
不同病因致高血压急症降压原则与药物选择
2021/7/31
部分静脉降压药物的使用方法、起效时间、持续时间及常见副反应
2021/7/31
小结
✓ 高血压急症病死率、致残率很高。 ✓ 早期快速、合理、安全、控制性降压是改善预后的基础。 ✓ 高血压急症不同疾病类型的降压策略有所不同，但所有的高血压急症
高血压急症的流行病学特点
2021/7/31
高血压急症的流行病学特点
✓ 在过去２０年中，欧美国家中每２００例急诊就诊患者中，就有１例 疑似高血压急症，且这一比例始终没有太大改变；在我国，成人高血 压患病率为２５.２％（预测人数为２.７亿），其中１％～２％高血 压患者可发生高血压急症。
✓ 高血压急症患者急性期病死率达６.９％，发病后９０天病死率和再住 院率达１１％，其中约１／４是反复出现血压突然和显著升高；部分 严重的高血压急症患者１２个月内病死率可达５０％。
①在保障患者安全的前提下，测量患者平卧和站立两种姿势下的血压，以评估 患者容量状态；
②双上臂血压差异明显需警惕大血管病变，如主动脉夹层或大动脉炎； ③循环系统查体侧重于心力衰竭的判定，如颈静脉怒张、双肺湿啰音、病理性
第三心音或奔马律； ④神经系统查体注意评估意识状态、脑膜刺激征、视野改变及病理征等； ⑤眼底镜检查发现新发的出血、渗出、视神经乳头水肿均提示高血压急症可能。