药物对结肠癌细胞的应激反应

ATF4基因与肿瘤王慧;刘勤江【摘要】转录激活子4(ATF4)属于ATF/CREB家族,在缺氧、氨基酸缺失、氧化应激和内质网应激等应激反应中发挥重要作用.在多数肿瘤中ATF4表达上调,并能增强肿瘤的缺氧耐受和促进肿瘤的生长及血管生成因子的表达,进而参与调节肿瘤发生发展的相关过程.因此,ATF4可能成为肿瘤治疗领域中的潜在新靶点.本文通过复习相关文献对ATF4基因在肿瘤研究中的相关进展进行综述.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2018(015)018【总页数】4页(P36-39)【关键词】肿瘤;转录激活子4;内质网应激【作者】王慧;刘勤江【作者单位】兰州大学生命科学学院,甘肃兰州730000;甘肃省肿瘤医院头颈外科,甘肃兰州730050【正文语种】中文【中图分类】R730转录激活子 4（activatingtranscriptionfactor4，ATF4）是一种普遍的胁迫反应响应基因，被称为环腺苷酸（cAMP）连接效应元件 2（CREB2），同时也是综合应激反应途径中的重要响应器，属于激活转录因子/循环AMP反应元素结合蛋白（ATF/CREB）家族，在由缺氧、氨基酸缺失、氧化应激和内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）等应激信号诱导的反应中发挥重要作用。

近年来，许多研究发现，ATF4表达在多种肿瘤中上调，并参与调节肿瘤进展的相关过程，这提示ATF4有可能成为肿瘤治疗的潜在新靶点。

1 ATF4基因ATF4基因定位于22号染色体的q13.1，大小约2122 bp，含有3个外显子，编码蛋白包含351个氨基酸，属于ATF/CREB家族[1]。

ATF家族是一群含有碱性亮氨酸拉链区域（bZIP）的转录因子，而此区域与蛋白之间的相互作用有关，该家族成员除了ATF4外还包括 ATF1、CREB/CREM、CREB314、CREB-H、ATF2、ATF3、ATF6、ATF7、B-ATF 和 ATFX（也称为 ATF5），根据每个激活子与cAMP的结合位点不同可以区分各个成员[1]。

亚硒酸钠和硒代蛋氨酸对人结肠腺癌细胞的毒性作用覃焱，许海钊，徐境懋，顾明华，韦燕燕（广西大学农学院，广西农业环境与农产品质量安全重点实验室，广西南宁 530004）摘要：探讨两种硒化物对人结肠腺癌Caco-2细胞的毒性作用。

将Caco-2细胞暴露在不同浓度的亚硒酸钠（SeIV）和硒代蛋氨酸（SeMet）中培养24 h，用Annexin V-FITC/PI双染色法检测在同样浓度的SeIV和SeMet培养下细胞的凋亡率,并设置不做硒处理的空白对照。

用MTT法检测细胞存活率；检测细胞培养液中乳酸脱氢酶（LDH）释放率、细胞内的超氧化物歧化酶SOD活力和谷胱甘肽GSH的含量。

相同浓度时（0.8 μg Se/mL），与对照相比，SeIV诱导细胞凋亡显著率上升（p<0.05），SeMet变化不显著。

一定浓度的SeIV（≥0.4 μg Se/mL）和SeMet（≥40 μg Se/mL）与对照组相比均显著降低细胞的存活率（p<0.05）；随着Se含量的升高细胞的存活率呈下降趋势，SeIV、SeMet的IC50分别为2.56、215.55 μg Se/mL。

当SeIV浓度为≥0.8 μg Se/mL，SeMet浓度为≥40 μg Se/mL 时，细胞的LDH释放率均显著高于对照组（14.80%）（p<0.05）。

当SeIV浓度≥4 μg Se/mL，SeMet≥4 μg Se/mL时，细胞的SOD活性均显著低于对照组（56.76 U/mg prot）（p<0.05）。

当SeIV浓度≥4 μg Se/mL，SeMet浓度为160 μg Se/mL时，细胞的GSH含量均显著低于对照组（61.67 μg/mg prot）（p<0.05）。

一定浓度的SeIV和SeMet会使Caco-2细胞产生氧化应激而导致细胞毒性，诱导细胞凋亡。

关键词：亚硒酸钠；硒代蛋氨酸；Caco-2细胞；氧化应激；细胞凋亡；细胞毒性文章篇号：1673-9078(2021)01-1-6 DOI: 10.13982/j.mfst.1673-9078.2021.1.0637 Cytotoxicity in Human Colon Adenocarcinoma Caco-2 Cell Induced bySelenite and SelenomethionineQIN Y an, XU Hai-zhao, XU Jing-mao, GU Ming-hua, WEI Y an-yan(Colleges of Guangxi Key Laboratory of Agricultural Environment and Agricultural Products Quality and Safety, GuangxiUniversity, Nanning 530004, China)Abstract: The cytotoxicity and oxidative stress which was induced by selenite (SeIV) and selenomethionine (SeMet) in Caco-2 cells was investigated.Caco-2 cells were exposed to SeIV, SeMetat the difference dose for 24 h. At the same dose of SeIV and SeMet (0.8 μg Se/mL), the apoptosis of Caco-2 cells was detected by Annexin V-FITC/PI assay. The cell viability was evaluated by MTT assay. The leakage of lactate dehydrogenase (LDH), the activity of the superoxide dismutase (SOD), the glutathione (GSH) content were detected respectively. At the dose of 0.8 μg Se/mL, SeIV increased the apoptosis of Caco-2 cells (p<0.05), but there was no change in SeMet treatment. SeIV (≥0.4 μg Se/mL), SeMet (≥40 μg Se/mL) could all decrease the cell viability in a certain dose range (p<0.05) and as their exposure concentration increased, Caco-2 cell viability was gradually decreased. The IC50 values of Caco-2 cell exposed to SeIV and SeMet for 24 h were determined to be 2.56, 215.55 μg Se/mL, respectively. SeIV≥0.8 μg Se/mL and SeMet≥40 μg Se/mL showed the higher leakage of LDH than the control group 14.80% (p<0.05). SeIV≥4 μg Se/mL and SeMet≥4 μg Se/mL could decreased the SOD activity (56.76±3.64 U/mg prot) (p<0.05). SeIV≥4 μg Se/mL and SeMet (160 μg Se/mL) could decreased the GSH contents at the same time (61.67 μg/mg prot) (p<0.05). A certain concentration of SeIV and SeMet can induce oxidative stress in Caco-2 cells, leading to cytotoxicity and inducing apoptosis.引文格式：覃焱,许海钊,徐境懋,等.亚硒酸钠和硒代蛋氨酸对人结肠腺癌细胞的毒性作用[J].现代食品科技,2021,37(1):1-6QIN Y an, XU Hai-zhao, XU Jing-mao, et al. Cytotoxicity in human colon adenocarcinoma Caco-2 cell induced by selenite and selenomethionine [J]. Modern Food Science and Technology, 2021, 37(1): 1-6收稿日期：2020-07-09基金项目：国家自然科学基金项目（41967048）；广西自然科学基金项目（2016GXNSFAA380308）；广西创新驱动重大专项（AA17202038）作者简介：覃焱（1992-），硕士研究生，研究方向：作物环境及生态通讯作者：顾明华（1962-），博士，教授，研究方向：农业资源与环境；韦燕燕（1985-），博士，副教授，研究方向：农业资源与环境1Key words: selenite; selenomethionine; Caco-2 cells; oxidative stress; apoptosis; cytotoxicity硒（Se，selenium）是一种人体必需的微量元素，是生物体内多种重要酶重要组成部分，具有抗氧化、抗衰老、提高免疫力等作用[1]，据统计，全世界有40多个国家和地区缺硒，中国是世界上缺硒最严重的地区，三分之二的地区属于缺硒地区，约站国土面积70%，其中30%为严重缺硒地区（硒含量小于或等于0.02 mg/kg），全国有72%的人口存在不同程度的硒摄入不足[2,3]，缺硒会导致大骨节病、克山病的发生，在大骨节病区人群补充硒可稳定控制病情[4]。

四川大学学报（医学版）2021，52 (1) :39-44J Sichuan Univ (Med Sci)doi: 10.12182/20210160203慢性应激与肿瘤的发生与演进’刘明心“，谢雪梅U3,李强〃，许川U3A1.电子科技大学医学院（成都610054);2.电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院胸外科中心（成都610041);3.电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院肿瘤整合医学中心&肿瘤临床研究中心（成都610041)【摘要】慢性应激是指激活经典的下丘脑-垂体-肾上腺轴神经内分泌系统和交感神经系统而引发的机体持续非特异 性适应性反应。

现已证实，慢性应激可诱发肿瘤发生并促进肿瘤演进，特别是对机体的免疫功能和肿瘤微环境的重塑具 有重要影响。

然而，由于慢性应激自身机制复杂，个体耐受差异较大，导致其在肿瘤发生与演进中的研究证据尚不确切。

因此，本文就慢性应激与肿瘤发生、演进的相关性研究进行综述，重点解析慢性应激促进肿瘤发生发展的分子机制，抑制 机体免疫反应、重塑肿瘤免疫微环境的作用及机制，探讨健康人群与肿瘤患者的应激管理方案，以期为靶向慢性应激逆转 肿瘤的新策略研究提供新的线索与方向。

我们认为，靶向环磷酸腺苷/蛋白激酶A/环磷腺苷效应元件结合蛋白（CAMP/ PKA/CREB)信号通路逆转肿瘤发生的治疗策略，应激、炎症与免疫以及肿瘤之间的关系，p受体拮抗剂的“抑癌”活性及其 机制以及与不同联合治疗方案的选择，仍需进一步探索。

健康的生活方式、积极的生活态度与专业的应激管理指导对肿 瘤的防治来说至关重要。

【关键词】慢性应激肿瘤演进免疫功能免疫微环境应激管理A Review of C hronic Stress and the Initiation and Evolution of C ancer LIU M ing-xin1’2, XIE X ue-m ei1' LI Qicmg12, X U ChuanU A•1. M e d ic a l S c h o o l o f th e U n iv e r s ity o f E le c tr o n ic S c ie n c e a n d T e c h n o lo g y o f C h in a,Chengdu 610054, China;2. D e p a r tm e n t o f T h o ra cic S u rgery, S ich u an C a n c e r H o sp ita l & I n s titu te, S ich u a n C a n ce r C e n ter, S ch o o l o f M edicine^U n iversity o f E lectron ic Science a n d T echnology o f C h in a, Chengdu 610041, China; 3. In teg ra tive C a n cer C e n ter & C an cerC lin ica l R esearch Center^ S ichuan C an cer H o sp ita l & In stitu te, Sich u an C a n cer Center^ School o f M e d ic in e U n iversity o fE lectronic Science a n d Technology o f C hina, Chengdu 610041, ChinaACorrespondingauthor,E-mail:******************【Abstract】Chronic stress activates the typical neuroendocrine system, hypothalamus pituitary adrenal axis and sympathetic nervous system, and leads to a sustained non-specific adaptive response. It has been proved that chronic stress can promote tumor initiation and induce tumor evolution, especially in immune function and remodeling of tumor microenvironment. However, due to the complex mechanism of chronic stress and the great difference in individual tolerance, the research evidence of chronic stress in tumor genesis and progression is still unclear. Therefore, in this paper, we review the research on the relationship between chronic stress and tumor initiation and evolution, focusing on the molecular mechanism of chronic stress promoting tumor occurrence and development, inhibiting immune response and remodeling tumor immune microenvironment, and exploring the stress management program of healthy people and cancer patients, so as to provide clues for exploring new strategies of cancer prevention and treatment. In our opinion, targeting the cAMP/PKA/CREB signaling pathway to reverse tumor treatment strategy, the relationship between the tumor and stress, inflammation, immunity, the suppressor activity of (3 receptor antagonist and its mechanism as well as associated with different treatment options, still need to be further explored. A healthy lifestyle, positive life attitudes and professional stress management guidance are essential for the prevention and treatment of cancer.【Keywords】Chronic stress Tumor initiation Immune function Immune microenvironment Stress management慢性应激(chronic stress)已被证实可以削弱心理或 生理健康，促使疾病恶化，特别是对恶性肿瘤的演进和肿 瘤微环境的重塑具有严重不良影响|121。

人参皂苷减轻结肠癌化疗副反应机制的研究进展王启龙; 张春泽; 张伟华【期刊名称】《《中医药信息》》【年(卷),期】2019(036)005【总页数】4页(P128-131)【关键词】人参皂苷; 化疗副反应; 结肠癌; 细胞焦亡; 细胞凋亡; 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶【作者】王启龙; 张春泽; 张伟华【作者单位】天津中医药大学天津 300049; 天津市人民医院天津 300121【正文语种】中文【中图分类】R285.6结肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，发病率位于胃肠道肿瘤的第3位。

我国结肠癌发病率呈逐年上升趋势，严重危害了人们的生命健康。

目前临床上对结肠癌的治疗常以手术、化疗以及中药辅助化疗的方法。

化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一，但是许多化疗药物对正常组织具有严重细胞毒性和刺激性，最新研究表明，肿瘤患者化疗过程中的毒副作用主要是化疗药物通过半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase-3)和gasdermin E(GSDME)介导正常细胞的焦亡过程实现的[1]。

但是大部分化疗的不良反应和毒副作用是可逆的，通过使用一些人参皂苷类药物可以控制或者减轻化疗的毒副作用。

目前人参皂苷的药理活性备受关注，本文将对细胞焦亡机制和人参皂苷的药理作用机制进行综述。

1 细胞焦亡细胞焦亡是近年来新发现的一种有别于凋亡和坏死的具有促炎作用的细胞死亡方式，细胞凋亡涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程；而细胞焦亡是一种程序性细胞死亡[2]，可激活强烈的炎症反应，在炎性反应与免疫防御方面起到重要的作用。

1.1 细胞焦亡特性发生焦亡的细胞会出现细胞核浓缩、染色质DNA断裂、TUNEL染色阳性、Annexin V染色阳性。

炎症性Caspase是天然免疫防御的关键。

Caspase过度活化能导致许多自身炎症、自身免疫甚至代谢疾病[3]。

1.2 GSDMD研究发现的GSDMD，可由经典炎性通路激活Caspase,诱导细胞焦亡的进行。

生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 1 期 77 ~ 82Current Biotechnology ISSN 2095‑2341进展评述Reviews雷公藤红素抗肿瘤作用及机制研究进展董立强 ， 王斌 ， 苏适 ， 刘东琦绥化学院，黑龙江 绥化 152061摘 要：雷公藤红素是我国传统中药雷公藤中的天然活性成分，具有抗类风湿、抗炎、抗肿瘤等多种生物学活性。

近年来，雷公藤红素由于低毒、多靶点、广谱性等优势，在抗肿瘤治疗中备受关注。

雷公藤红素可以通过调控PI3K/AKT 、NF -κB 、MAPK 和STAT3等多种信号通路抑制肿瘤增殖、侵袭和转移，诱导肿瘤细胞凋亡。

综述了雷公藤红素的抗肿瘤作用及机制，以期促进雷公藤红素的深入研究与应用。

关键词：雷公藤红素；细胞凋亡；信号通路；抗肿瘤DOI ：10.19586/j.2095⁃2341.2022.0167 中图分类号：R284.1 文献标志码：AProgress on Celastrol in Anti -tumor Effects and MechanismDONG Liqiang ， WANG Bin ， SU Shi ， LIU DongqiSuihua University ， Heilongjiang Suihua 152061， ChinaAbstract ：Celastrol is one of the natural active ingredient in traditional Chinese medicine Tripterygium wilfordii ， which has many biological activities such as anti -rheumatoid ， anti -inflammatory ， anti -tumor and so on. In recent years ， celastrol has attracted much attention in anti -tumor therapy due to its advantages of low toxicity ， multiple targets and broad spectrum. Celastrol can in‐hibit tumor proliferation ， invasion and metastasis ， and induce tumor cell apoptosis via regulating various signaling pathwayssuch as PI3K/AKT ， NF -κB ， MAPK and STAT3 pathway. This paper summarized the anti -tumor effects and mechanism of celas‐trol ， in order to provide reference for the future research.Key words ：celastrol ； apoptosis ； signaling pathway ； anti -tumor雷公藤红素（celastrol ）属于五环三萜类化合物，分离自传统中药雷公藤或南蛇藤的根皮、茎和叶，分子量为450.61，易溶于乙醇、三氯甲烷、二甲基亚砜等有机溶剂［1］。

谷氨酰胺对重症患者术后应激反应和免疫功能的调节作用郑毅;刘俊【期刊名称】《上海医学》【年(卷),期】2004(27)10【摘要】目的探讨谷氨酰胺对重症患者术后应激反应和免疫系统的调节功能。

方法把经手术治疗进入外科重症监护病房 (SICU)的危重患者随机分为常规全肠道外营养 (TPN)组 (对照组 )和谷氨酰胺加强的TPN组 (谷氨酰胺组 ) ,观察两组的术后应激反应情况和免疫学指标变化情况。

结果术后谷氨酰胺组患者的白细胞、C反应蛋白 (CRP)、皮质醇和高密度脂蛋白的下降速度较对照组快 (P <0 .0 5 ) ;两组的胆固醇含量均于术后第 3天上升 ,至第 7天下降 ,以谷氨酰胺组下降速度为快(P <0 .0 5 ) ;两组儿茶酚胺的浓度均下降 ,但差异无显著性。

术后谷氨酰胺组CD3和CD4 /CD8比值较对照组上升快 (P <0 .0 5 ) ;两组IgG和IgA水平均上升 ,但谷氨酰胺组上升较慢 (P <0 .0 5 ) ;谷氨酰胺组CD2 5上升缓慢 ,而对照组于术后第3天急速上升后又迅速下降 (P <0 .0 5 ) ;两组自然杀伤 (NK)细胞含量均下降 ,以谷氨酰胺组下降更快 (P <0 .0 5 ) ;两组IgM于术后第 7天均稍上升 ,但差异无显著性。

结论谷氨酰胺能减轻重症患者术后的应激反应并能调节危重患者术后早期紊乱的免疫功能。

【总页数】3页(P753-755)【关键词】谷氨酰胺;重症患者;术后;应激反应;免疫功能;调节作用【作者】郑毅;刘俊【作者单位】上海交通大学附属第一人民医院普外科【正文语种】中文【中图分类】R392.3【相关文献】1.谷氨酰胺联合ω-3不饱和脂肪酸对脓毒症患者炎症反应和免疫功能的调节作用[J], 李小悦;陈娟;吴荣耀;管向东2.谷氨酰胺对严重创伤手术后患者应激反应和免疫功能的影响 [J], 舒晓亮;曹翔;耿珊珊;施尧;蔡东联3.丙氨酰-谷氨酰胺强化肠外营养对结肠癌合并肠梗阻患者炎症反应及免疫功能的调节作用 [J], 程学远;黄忠4.手术时机对急性重症胆囊炎患者术后应激反应及免疫功能影响 [J], 周文星;张文;宋超;戴发祥5.谷氨酰胺肠内营养联合低分子肝素对老年慢性阻塞性肺疾病并发重症肺部感染患者炎症与氧化应激反应的影响 [J], 连晓峰;韩鹏;李永锋;许志强因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

穿心莲内酯的药理作用和应用研究进展谢璇;任莹璐;张惠敏;柳金英;王伟;郭淑贞【摘要】分析穿心莲内酯的研究现状,介绍穿心莲内酯抗菌、抗炎、抗病毒、免疫调节、治疗心脑血管疾病、保肝利胆等药理作用,指出穿心莲内酯直接的作用机制靶点和机制尚未完全阐释清楚,需要更多的实验研究跟进.【期刊名称】《中西医结合心脑血管病杂志》【年(卷),期】2018(016)019【总页数】4页(P2809-2812)【关键词】穿心莲内酯;爵床科;药理活性;临床应用;解热;抗炎抗菌;心血管疾病;抗肿瘤【作者】谢璇;任莹璐;张惠敏;柳金英;王伟;郭淑贞【作者单位】北京中医药大学中医学院北京100029;北京中医药大学中医学院北京100029;北京中医药大学中医学院北京100029;北京中医药大学中医学院北京100029;北京中医药大学中医学院北京100029;北京中医药大学中医学院北京100029【正文语种】中文【中图分类】R289.5中药穿心莲为天然爵床科植物穿心莲的干燥部分，具有祛热解毒、消炎止痛之功效。

穿心莲内酯是穿心莲的主要有效成分之一，具有解热、抗病原微生物、抗炎抗菌、抗心血管疾病、抗肿瘤、抗生育、抗蛇毒、保肝利胆、抗氧化和增强免疫等多种作用。

对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效，被誉为天然抗生素药物。

由于其难溶于水，通常仅能口服给药，但口服生物利用度极低，味苦，口服时极易致呕吐，病人使用的顺从性差[1]。

目前应用于临床的口服品种有穿心莲内酯分散片、穿心莲内酯滴丸、穿心莲内酯胶囊等，注射品种有喜炎平、炎琥宁、穿琥宁等，利用在分子结构中引入亲水基团以增加水溶性以达到注射给药的目的[2]。

本研究就穿心莲内酯的药理作用及临床应用做一综述。

1 解热穿心莲内酯拥有降低和减缓肺炎双球菌和溶血性乙型链球菌所引起的体温升高作用。

对于伤寒、副伤寒菌苗所引起发热家兔或者由2，4-二硝基苯酚所致的发热大鼠具有一定的解热效果，对同时感染肺炎双球菌和溶血性链球菌培养物所致的发热家兔有减低体温上升时间、降低体温上升程度作用。