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多发性骨髓瘤 PPT课件

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（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊乱
骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。
- 体液免疫缺陷，反复感染 - 肾脏损害 - 淀粉样变性 - 高粘滞综合征 - 出血倾向
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（三）肾功能损害
为仅次于感染的致死原因。临床表现有蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾孟造影等引起。慢性肾衰竭的发病机制：
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（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏
2、髓外侵润
器官肿大
神经损害 :
中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓
- 外周神经系统症状：感觉异常、麻木等
POEMS综合症:多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者。
髓外骨髓瘤
浆细胞白血病系骨髓瘤细胞侵润外周血所致，浆细胞超过 2.0×109/L时即可诊断，大多属IgA型，其症状和治疗同其他急性白血病。
7
【病理生理和临床表现】
（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏
（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊乱
（三）肾功能损害
8
（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏
1、骨骼破坏骨髓瘤细胞在骨髓中增生，刺激由基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达IL-6，激活破骨细胞，导致骨质疏松及溶骨性破坏。
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诊断：实验室检查——LDH、CRP、β2M
乳酸脱氢酶，LDH - 反映肿瘤负荷
C反应蛋白，CRP
- 与IL-6相关，非感染、炎症增高时提示预后不良

多发性骨髓瘤 ppt课件

1g/24h，而正常Ig低于正常； ❖ 溶骨病变或广泛的骨质疏松。
❖ 诊断IgM型时一定要具备上述三项；仅有
①、③两项者属不分泌型；仅有①、②两
项者须除外反应性浆细胞增多及意义未明
单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。
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ppt课件
分期
❖ 血清β2微球蛋白水平与骨髓浆细胞总数密切相关，血清白蛋白浓度与骨髓瘤细胞生长因子IL-6的活性呈负相关。据此 Bataille提出简易分期如下：
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尿本-周蛋白
5900~~6100℃0℃
室温
16
50~60℃
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实验室和其他检查（四）
❖ X线检查
▪ 有四种改变： ▪ 溶骨性改变。 ▪ 弥漫性骨质疏松。 ▪ 病理性骨折。 ▪ 骨硬化，极少见。
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骨质破坏
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诊断依据
❖ 骨髓中浆细胞＞15%，常有形态异常； ❖ 血清中有大量异常M蛋白或尿中本周蛋白
▪ 游离轻链（本周蛋白）和蛋白管型损伤肾小管； ▪ 高血钙； ▪ 高尿酸血症等。
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实验室和其他检查（一）
❖血象
▪ 有正常细胞和正常色素性贫血，血涂片中红细胞有缗钱现象；血沉增快；晚期呈全血细胞减少，若血中浆细胞＞2.0×109/L，则称浆细胞白血病。
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实验室和其他检查（一）
7
ppt课件
病理生理和临床表现（一）
髓外浸润：肝、脾、淋巴结及肾脏等受累器官肿大。髓外骨髓瘤，即侵犯口腔和呼吸道等软组织。神经浸润。浆细胞白血病。
贫血表现：除因大量骨髓瘤细胞排挤正常造血组织外，还与肾功能不全、慢性病性贫血和营养因素等有关。

多发性骨髓瘤精品医学课件

多发性骨髓瘤精品医学课件
汇报人：
日期:
• 概述 • 临床表现与诊断 • 治疗策略 • 预后和生存期 • 最新研究进展 • 临床实践经验分享
01 概述
多发性骨髓瘤的定义
一种恶性浆细胞病骨髓内单克隆浆细胞异常增生
产生异常球蛋白或M蛋白
多发性骨髓瘤的发病率和死亡率
发病率
约1-3/10万
死亡率
高于其他常见恶性肿瘤
肝脾肿大多为轻至中度，质地较硬。
多发性骨髓瘤的诊断标准
01
02
03
血清M蛋白成分
多发性骨髓瘤患者血清中存在M蛋白成分，包括 IgG、IgA、轻链蛋白等。
骨髓浆细胞比例
骨髓浆细胞比例超过30% 是诊断多发性骨髓瘤的重要指标之一。
组织活检
组织活检有助于确诊多发性骨髓瘤，并排除其他肿瘤。
多发性骨髓瘤的分期和分类
THANKS 感谢观看
病例二
患者年龄52岁，男性，诊断为多发性骨髓瘤IgA-λ型，采用VAD方案化疗4个疗程后，患者获得完全缓解，但半年后出现复发，再次采用VAD方案化疗未能控制病情，后采用BD方案进行维持老年患者，尤其是存在肾功能不全的患者，采用低剂量的化疗药物进行维持治疗可能更为合适；对于复发的患者，可以考虑更换治疗方案。
02 临床表现与诊断
多发性骨髓瘤的临床表现
贫血
患者常有贫血表现，包括乏力、头晕、面色苍白等。
出血倾向
部分患者有出血倾向，如牙龈出血、鼻出血等。
骨痛
多发性骨髓瘤常引起骨痛，疼痛部位多在腰骶部、胸骨和肋骨，呈进行性加重。
感染
多发性骨髓瘤患者容易发生感染，尤其是肺炎、尿路感染和败血症等。
肝脾肿大

多发性骨髓瘤病症PPT演示课件

放疗会对周围正常组织造成一定的损伤，导致一些副作用，如疲劳、皮肤反应、口干等。医生会给予相应的对症治疗和护理。
手术和其他治疗方法
手术治疗
对于部分早期、局限性多发性骨髓瘤患者，手术是一种有效的治疗方法。通过手术切除肿瘤组织，达到根治的目的。
免疫治疗
利用人体自身的免疫系统来攻击癌细胞。通过激活或增强免疫细胞的功能，使其能够识别和杀死癌细胞。
感染
由于免疫系统受损，多发性骨髓瘤患者容易感染。预防感染的措施包括保持良好的个人卫生，避免接触感染源，以及及时接种疫苗。
风险评估和监测
疾病分期和预后评估
根据多发性骨髓瘤的分期和预后评估，可以预测患者发生并发症的风险。常用的评估工具包括国际分期系统和预后评分系统。
实验室检查
定期进行血液学、生物化学和免疫学检查，以监测疾病活动和并发症的发生。这些检查可以帮助及时发现并处理潜在的问题。
虽然现有的治疗方法可以延长患者的生存期，但仍然存在许多挑战，例如疾病的复发和耐药性的出现。因此，需要开发更有效的治疗方法来提高患者的生存率和生活质量。
多发性骨髓瘤患者需要接受长期的治疗和管理，因此需要加强患者教育和心理支持，帮助患者更好地应对疾病和治疗带来的挑战。
对患者和社会的意义和影响
副作用，如恶心、呕吐、脱发、免疫力下降等。医生会采取相应的措施
来减轻患者的痛苦。
放疗
放疗原理
利用高能射线或粒子束照射肿瘤部位，破坏癌细胞的DNA结构，使其失去增殖能力，从而达到治
疗目的。
放疗方式
根据肿瘤的大小、位置和患者的身体状况，医生会选择不同的放疗方式，如外部照射、内部照射等。
放疗副作用
影像学检查
X线检查

多发性骨髓瘤的科普知识PPT

多发性骨髓瘤的预防措施
多发性骨髓瘤的预防措施
避免暴露于有害物质：尽量避免暴露在有害化学物质和辐射中。健康生活方式：保持良好的饮食、适量运动、戒烟限酒等，可减少患病风险。
多发性骨髓瘤的预防措施
定期体检：定期体检可以早期发现疾病迹象，及早治疗。
谢谢您的观赏聆听
多发性骨髓瘤的症状
多发性骨髓瘤的症状
骨痛：多数患者会出现骨痛，尤其是脊柱、胸骨和骨盆区域。骨折：恶性细胞侵蚀骨骼，使骨骼容易发生骨折。
多发性骨髓瘤的症状
贫血：恶性细胞占据正常造血细胞的空间，导致贫血。免疫功能下降：多发性骨髓瘤会影响免疫系统的功能，导致易感染。
多发性骨髓瘤的诊断和治疗
质量
Hale Waihona Puke 多发性骨髓瘤的预后和生活质量
预后因患者年龄、治疗效果和其他因素而异。定期随访：患者需要定期进行随访，以监测病情和及时调整治疗方案。
多发性骨髓瘤的预后和生活质量
生活护理：患者需要注意饮食、锻炼和避免感染等，保持良好的生活习惯。心理支持：患者和家人可以通过心理咨询和支持团体来缓解心理压力。
多发性骨髓瘤的科普知识 PPT
目录了解多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤的症状多发性骨髓瘤的诊断和治疗多发性骨髓瘤的预后和生活质量多发性骨髓瘤的预防措施
了解多发性骨髓瘤
了解多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤是一种恶性血液肿瘤。它主要发生在骨髓中的浆细胞。
了解多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤会导致骨髓中的恶性细胞过度增生。这些恶性细胞会占据正常造血细胞的空间，导致贫血和免疫系统功能下降。
多发性骨髓瘤的诊断和治疗
检查和检测：通过骨髓活检、血液检查、影像学检查等来进行确诊。化疗和靶向治疗：化疗药物和靶向药物可用于控制多发性骨髓瘤的细胞增殖。

多发性骨髓瘤课件

多发性骨髓瘤预后
预后因素
年龄：年龄越大，预后越差
并发症：并发症的发生和严重程度对预后有重要影响
疾病分期：分期越晚，预后越差
患者身体状况：患者的身体状况和免疫力对预后有重要影响
治疗方案：治疗方案的选择和实施对预后有重要影响
心理状态：患者的心理状态和应对疾病的能力对预后有重要影响
02
骨髓检查：骨髓穿刺、骨髓活检等
03
影像学检查： X线、CT、 MRI等
04
免疫学检查：免疫球蛋白、免疫细胞等
05
基因检测：基因突变、基因表达等
06
病理学检查：组织病理、细胞病理等
鉴别诊断
浆细胞白血病：骨髓中原始浆细胞比例较高，但无骨髓瘤细胞
反应性浆细胞增多症：血清M蛋白水平较低，无骨髓瘤细胞
药物治疗
蛋白酶体抑制剂：如硼替佐米、卡非佐米等，可抑制肿瘤细胞
生长
细胞因子：如白细胞介素-2、干扰素等，可调节免疫细胞功能，
增强抗肿瘤效果
免疫调节剂：如沙利度胺、来那度胺等，可调节免疫系统功能
化疗药物：如环磷酰胺、阿霉素等，可杀死肿瘤细胞，但副作
用较大
单克隆抗体：如达雷木单抗、伊沙佐米等，可靶向肿瘤细胞进行
04
骨髓活检：确诊骨髓瘤细胞
05
临床症状：贫血、骨痛、肾功能不
全等
06
免疫球蛋白定量：检测免疫球蛋白
水平
07
基因检测：发现基因突变或异常
08
影像学检查：发现骨骼、骨髓等
病变
09
病理检查：确诊骨髓瘤细胞
10
综合诊断：结合临床症状、实验室检查和影像学

多发性骨髓瘤健康宣教PPT课件

心理支持
心理健康同样重要，患者及家属应寻求心理支持。
参与支持小组和心理咨询可以缓解焦虑和压力。
谢谢观看
病因
具体病因尚不完全清楚，但可能与遗传因素、环境因素及年龄有关。
一些研究显示，接触某些化学物质可能增加风险。
什么是多发性骨髓瘤？流行病学
多发性骨髓瘤在老年人中较为常见，男性发病率高于女性。
每年约有3万人在美国被诊断为此病。
多发性骨髓瘤的症状
多发性骨髓瘤的症状
常见症状
患者可能出现骨痛、疲劳、贫血、感染频发等症状。
多发性骨髓瘤健康宣教
演讲人：
目录
1. 什么是多发性骨髓瘤？ 2. 多发性骨髓瘤的症状 3. 如何治疗多发性骨髓瘤？ 4. 预防与健康管理
什么是多发性骨髓瘤？
什么是多发性骨髓瘤？
定义
多发性骨髓瘤是一种血液癌症，主要影响骨髓中的浆细胞。
其特征是异常浆细胞的增殖，常导致骨骼损伤和免疫功能下降。
什么是多发性骨髓瘤？
如何治疗多发性骨髓瘤？
如何治疗多发性骨髓瘤？治疗方案
治疗通常包括化疗、靶向治疗、干细胞移植等。
治疗方案需根据患者的具体情况制定。
如何治疗多发性骨髓瘤？支持治疗
除了主要治疗外，还需进行症状管理和康复支持。
如疼痛管理、营养支持和心理辅导等。
如何治疗多发性骨髓瘤？随访与监测
定期随访和监测病情变化是治疗的重要组成部分。
早期发现复发或并发症能够及时调整治疗方案。
预防与健康管理
预防与健康管理生活方式调整
保持健康的生活方式有助于增强免疫力，降低复发风险。
包括均衡饮食、适量运动和良好的睡眠。
预防与健康管理定期体检

《多发骨髓瘤》课件

《多发骨髓瘤》PPT课件
目录
• 多发骨髓瘤概述 • 多发骨髓瘤的症状与诊断 • 多发骨髓瘤的治疗 • 多发骨髓瘤的预防与护理 • 多发骨髓瘤的案例分析 • 多发骨髓瘤的未来研究方向
01
多发骨髓瘤概述
定义与特点
定义
多发骨髓瘤是一种恶性肿瘤，起源于骨髓浆细胞，通常表现为单克隆免疫球蛋白或其片段的过度产生。
详细描述
多发骨髓瘤的发病机制复杂，与遗传、环境等多种因素相关。通过预防策略的优化，可以针对这些危险因素进行早期干预，降低多发骨髓瘤的发病率。同时，对于已经患病的患者，预防并发症的发生和复发也是重要的研究方向。通过优化预防策略，可以提高患者的生存质量和延长生存期。
THANKS
感谢观看
康复指导
运动康复
在医生建议下进行适当的运动锻炼，有助于提高身体机能和免疫
力，促进康复。
饮食调理
根据患者的具体情况，制定个性化的饮食方案，保证营养摄入充
足、均衡。
定期复查
多发骨髓瘤患者在治疗结束后应定期进行复查，以便及时发现复
发或转移的迹象。
05
多发骨髓瘤的案例分析
案例一：典型病例介绍
患者基本信息
护理方法
心理护理
多发骨髓瘤患者常常面临较大的心理压力，护理人员应关注患者的心理状态，提供必要的心理支持和疏导。
疼痛护理
预防感染
多发骨髓瘤患者免疫功能低下，容易感染，护理人员应采取措施预防感染，如保持室内空气清新、注意个人卫生等。
多发骨髓瘤患者可能出现骨痛等症状，护理人员应评估患者的疼痛程度，采取适当的疼痛控制措施。
并发症
移植后可能出现的并发症，如感染、移植物抗宿主病等。

《多发性骨髓瘤》课件

《多发性骨髓瘤》PPT课件
多发性骨髓瘤是一种血液系统的恶性肿瘤，严重影响患者的生活质量和寿命。在本课件中，我们将探讨多发性骨髓瘤的各个方面，包括病因、诊断、治疗等，以期提供更全面的信息和知识。
什么是多发性骨髓瘤？
定义
多发性骨髓瘤是一种骨髓细胞异常增生的恶性肿瘤，会导致破坏性骨病变和各种系统基因突变、异常免疫反应和骨髓微环境的异常相互作用密切相关。
发病率
多发性骨髓瘤是成年人中最常见的骨髓恶性肿瘤之一，发病率随年龄增加而增加。
多发性骨髓瘤症状及诊断
1 常见症状
多发性骨髓瘤的常见症状包括骨痛、疲劳、贫血、感染和肾功能损害。
2 诊断方法
诊断多发性骨髓瘤通常通过血液和骨髓检查、影像学检查以及特定蛋白质的检测。
使用患者自身的干细胞进行移植治疗，可用于重建和恢复骨髓功能。
2
异体造血干细胞移植
使用供体的干细胞进行移植治疗，在特定情况下可以提供更好的治疗效果。
3
应用范围
移植治疗通常在化疗后或疾病复发时考虑，可以作为一种有效的治疗选择。
维持治疗的作用和策略
维持治疗的作用
维持治疗可以帮助控制疾病的进展，并延长患者的无疾病生存时间。
化疗方案选择和治疗效果评价
化疗方案选择
根据患者的年龄、身体状况和病情综合评估，选择适合的化疗方案。
治疗效果评价
通过临床检查和相关检查手段评估治疗的效果，以指导后续治疗策略的调整。
多学科团队合作
化疗方案的选择和治疗效果的评价需要多学科团队的协作和合作。
移植治疗的类型和应用
1
自体造血干细胞移植
策略选择
根据患者的病情和治疗效果选择合适的维持治疗策略，包括药物治疗和免疫疗法等。

多发性骨髓瘤PPT课件

（三）肾功能损害
+ （一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织 8 器官的浸润与破坏
1、骨骼破坏骨髓瘤细胞在骨髓中增生，刺激由基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达IL-6，激活破骨细胞，导致骨质疏松及溶骨性破坏
骨痛为常见症状，随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部，其次为胸廓和肢体。活动或扭伤后剧痛者有自发性骨折的可能，多发生在肋骨、锁骨、下胸椎和上腰椎。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润引起胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病的特征之一，如浸润骨髓可引起骨髓病性贫血。单个骨骼损害称为孤立性骨髓瘤
M蛋白：即单克隆免疫球蛋白，是指理化性质十分均一,无与抗源结合的免疫活性(无完整结构,无活性)的免疫球蛋白
本周氏蛋白(Berce—Jones)——游离的免疫球蛋白轻链异常浆细胞合成的M蛋白的多肽链亚单位(轻链)，因轻链为小分子可经肾小球滤过排除，这种轻链在尿中以凝溶蛋白的形式排出体外（酸性尿加热至40-60℃时发生凝固，90-100℃时可再溶解，当温度低值56℃左右，又可重新凝固，见于MM、巨球蛋白血症、原发性淀粉样变）
3.出血倾向鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。出血的机制：①血小板减少，且M蛋白包在血小板表面，影响血小板的功能；②凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影响因子Ⅷ的活性；③血管壁因素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。
4.淀粉样变性和雷诺现象少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，常见舌肥大、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻便秘、皮肤苔藓样变、外周神经病变以及肝肾功能损害等。如M蛋白为冷球蛋白，则引起雷诺现象。
+ （三）肾功能损害
11
为仅次于感染的致死原因。临床表现有蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾孟造影等引起。慢性肾衰竭的发病机制：

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• 治疗：万珂1.75mg+地塞米松40mg （d1,4,8,11），并予沙利度胺75mg qd口服。
Questions
1
为什么诊断为多发性骨髓瘤II期A组（不分泌型）？
2 介入治疗是否有据可循？
浆细胞瘤（plasmocytoma）
病因
常见症状
起源于骨髓的一种原发性的和全身性的恶性肿瘤，来源于B淋巴细胞，具有向浆细胞分化的性质。
多发性骨髓瘤2016-02
Contents
1
Case
2
Questions
3

Literature review
4
Prospects
Case
• 男，75岁，因“双下肢疼痛麻木伴活动障碍半月”入院
• 心脏早搏史，高血压，胆囊切除术后
• 双下肢肌力3级，膝盖以下麻木感
2015-11-26 江苏省中医院
胸8椎体病变。
肿瘤指标示： CEA、 CA724、 CA125、 CA199、 AFP、NSE、 TPSA、 FPSA均未见异常。
PET/CT：T9 椎体及左侧附件、左侧第9 肋头局部破坏，软组织密度影形成，代谢稍高，考虑恶性病变。
血液科
• 诊断：多发性骨髓瘤II期A组（不分泌型）
Literature review：Vertebroplasty for Vertebral Fractures
N Engl J Med 2009;361:569-79.
Literature review：Vertebroplasty for Vertebral Fractures
Eur J Radiol 2012;81:4083-86.
按重链按轻链
IgA型
分型
IgD型
IgM型
λ型
IgE型
κ型 IgG型
不分泌型
双克隆型
轻链型
中华内科杂志，2013，52：791-795
分期
中华内科杂志，2013，52：791-795
Literature review：Vertebroplasty for Vertebral Fractures
（2）血清和(或)尿出现单克隆M蛋白
（3）骨髓瘤相关靶器官损害(至少一项或多项)：校正血清钙>2．65 mmol/L，肾功能损害(肌酐>177μmol/L)，贫
血(血红蛋白低于正常下限20/L或<100 g/L)，溶骨性破坏，严重的骨质疏松或病理性骨折，其他类型的终末器官损害也偶有发生；若经过治疗，证实这些脏器的损害与骨髓瘤
相关可进一步支持诊断。
满足全部3条标准中华内科杂志，2013，52：791-795
诊断标准
无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）（1）血清单克隆M蛋白I>30 g／L，和(或)；
（2）骨髓单克隆浆细胞比例≥10％；（3）无相关器官及组织的损害(无终末器官损害，包括
溶骨改变)。
中华内科杂志，2013，52：791-795
Prospects
只查腰椎够吗？
诊断足够明确吗？
介入治疗的优
势
高质量临床研究的需要
能否给予局部动脉栓塞？
。。。。。。
Thank You！
24
保险理赔其实很简单
关于寿险
Q：寿险的保额是否越高越好？
Treatment of MM-associated spinal fracture with percutaneous vertebroplasty (PVP) and chemotherapy
Pain reduction after percutaneous vertebroplasty for myeloma-associated vertebral fractures
A Randomized Trial of Vertebroplasty N Engl J Med 2009;361:557-68. for Painful Osteoporotic Vertebral
Fractures
N Engl J Med 2009;361:569-79. A Randomized Trial of Vertebroplasty for Osteoporotic Spinal Fractures
2015-12-17
2015-12-18
2015-12-21
南京脑科医院江苏省肿瘤医院南京鼓楼医院
头颅MR平扫腰 L度 L轻35腰L度L轻椎膨度//534S椎膨度//椎M出突14S椎椎出突M1R间，出椎R平间间，出盘。L平间扫4盘盘。L轻/扫4盘5：轻/、5：、+MM8病待 M椎头RRC变排AT平体颅，除平+扫及及胸转。扫：附颈椎移胸：胸件部瘤部
Literature review：Vertebroplasty for Vertebral Fractures
Eur Spine J 2012;21:912–19.
Literature review：Vertebroplasty for Vertebral Fractures
Dan Med J 2014;61(12):A4945.
Eur J Radiol 2012;81:4083-86.
Percutaneous vertebroplasty: Multicentric results from EVEREST experience in large cohort of patients
Eur Spine J 2012;21:912–19. Dan Med J 2014;61(12):A4945.
骨痛体质虚弱体重下降轻度贫血
浆细胞瘤的分类
髓外浆细胞瘤（EMP）骨的孤立性浆细胞瘤多发性骨髓瘤（MM）浆母细胞瘤
浆细胞瘤
多发性骨髓瘤（multiple myeloma）
临床表现
骨骼症状免疫力下降贫血高钙血症肾功能损害高黏滞综合征
其他
诊断标准
有症状骨髓瘤
（1）骨髓单克隆浆细胞比例≥10％和(或)组织活检证明有浆细胞瘤
Literature review：Vertebroplasty for Vertebral Fractures
N Engl J Med 2009;361:557-68.
Literature review：Vertebroplasty for Vertebral Fractures
N Engl J Med 2009;361:569-79.