肿瘤免疫疫苗对于血液实体肿瘤探究进展课件

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《肿瘤免疫》PPT课件

肿瘤特异性抗原：（Tumor specific antigen , TSA) 肿瘤细胞特有，正常细胞不存在
肿瘤相关抗原：（Tumor associated antigen , TAA)
正常细胞组织也存在，但肿瘤细
胞中含量明显增高
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6
（二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类 1. 理化因素诱发的肿瘤抗原
16
（三）非特异性免疫 1. NK细胞
不依赖抗体或补体、不需预先活化、无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别
特异性免疫应答的效应阶段（ADCC）
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2、 T细胞 3、自然细胞毒细胞
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4. 巨噬细胞作为APC，激活T 活化的Th1分泌CK可促进巨噬细胞
治
肿瘤细胞如何逃逸免疫监视疗
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4
一. 肿瘤抗原
定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度表达的抗原物质的总称
产生机制
新的蛋白质
蛋白的特殊降解产物
基因突变或重排使蛋白结构发生改变
隐蔽的抗原表位暴露
多种膜蛋白分子的异常聚集
胚胎抗原或分化抗原的异常高表达
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5
（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类
巨噬细胞杀伤肿瘤：吞噬、ADCC、分泌TNF、NO间接杀伤
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三. 肿瘤免疫逃逸机制（一）与肿瘤有关的因素
1. 抗原缺失或抗原调变
遗传不稳定性
突变或丢失
免疫原性极弱
抗原调变( antigenic modulation )
免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗

肿瘤免疫幻灯课件

人类 T 细胞白细胞病毒 I（HTLV-1）与成人T细胞淋巴瘤和白血病有关。
病毒诱发肿瘤的特点
( 1)．病毒主要通过其DNA或RNA整合到宿主细胞DNA中，使细胞发生恶性转化并表达肿瘤抗原。恶性细胞的抗原保留病毒核酸的遗传信息。
(2)．由同一病毒诱发的肿瘤，不论其动物种属及组织来源如何，均表达相同的肿瘤抗
带瘤宿主的免疫系统不能识别其为外来物，故不具有免疫原性。但TAA在异种动物具有很强的免疫原性，可用其制备异种抗血清来检测带瘤宿主的肿瘤细胞或血清中的这类物质。
1 胚胎性抗原
胚胎抗原（fetal antigen）在正常情况下仅出现在胚胎组织中，胎儿出生后逐渐减少或消失。
细胞发生恶性转化时相应编码基因可被激活呈异常表达，出现在细胞质、膜表面或分泌在血流中，其含量与细胞的恶性程度往往呈正相关。
• 20世纪70年代，通过对RNA肿瘤病毒的深入研究，证实了病毒癌基因的存在，至今已鉴定出30余种病毒癌基因。
• 在20世纪80年代，应用分子杂交等技术，发现在动物和人类细胞的基因组中存在与病毒癌基因同源的序列，参与细胞的生长和分化发育，在正常情况下低表达或不表达，被激活后高表达引起细胞癌变，称这种基因为细胞癌基因。由于细胞癌基因在正常细胞内以非激活状态存在，故又称为原癌基因。
胞的恶性转化密切相关，是T细胞识别的特异性肿瘤抗原。
4 正常静止基因表达的肿瘤抗原
瘤细胞中某些被T细胞所识别的抗原往往由正常状态下的静止基因（ silent genes）所表达，除人的正常睾丸细胞外，这些基因一般只在恶性细胞中被激活而呈异常表达。
• 从人黑色素瘤、肺癌和乳腺癌等肿瘤已发现多种这类基因，例如黑色素瘤抗原编码基因（melanoma antigen-encoding gene, MAGE）。已知MAGE家族至少有12个成员（MAGE-1－－ MAGE-12），MAGE家庭成员在不同肿瘤中有不同程度的表达，多个成员也可在同一肿瘤中表达。

肿瘤免疫治疗临床应用及进展 ppt课件

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治疗转移性肾癌（I/II期临床）
病人：转移性肾癌 15例
方法：肿瘤细胞溶解物冲击的DC 3.95×106 淋巴结内注射
副作用：无明显的毒副作用
结果：7例进展，7例稳定，1例部分退缩 (14.4×106细胞 )
结论：肿瘤细胞溶解物冲击的DC，即使在有大
负荷肿瘤时也有效，在大剂量使用时更有效，
ppt课件9ຫໍສະໝຸດ 动物试验：应用基因工程技术，将IL-12基因导入肿瘤细胞、树突细胞、成纤维细胞等，制成肿瘤疫苗，使IL12在局部分泌，诱发机体的抗肿瘤免疫。
临床试验：
重组人(rHu)IL-12治疗慢性乙型肝炎，效应与剂
量相关，但较大剂量较易有不良反应，
IL-12能恢复由实体瘤转移患者PBMC获得的NK细胞活性，
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Dendritic cells
connect innate immunity and adaptive immunity
人DC至少有三条来自于不同前体细胞的发育途径：
1）CD34+细胞分化为DC
2）外周血单核细胞分化为DC
3）淋巴样DC前体细胞分化途径
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临床应用—治疗恶性淋巴瘤
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1)、提高机体抗肿瘤能力
将外源基因导入免疫细胞，其表达产物作用于免疫细胞，促进免疫细胞生长、分化，从而提高机体的抗肿瘤能力。
目前研究较多的是细胞因子基因的转导，如IL-2、 IL-4、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、IFN-γ以及GMCSF等。
实验显示，在各种细胞因子中，以GM－CSF基因修饰的肿瘤细胞疫苗效果最好，这与其诱导DC成熟有关。

PD1PDL1肿瘤免疫疫苗 ppt课件

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1
• 近年来，在肿瘤治疗领域最被寄予厚望的当属免疫疗法。肿瘤免疫治疗是利用人体的免疫机制，通过主动或被动的方法来增强患者免疫功能，达到杀伤肿瘤细胞的目的。医学界普遍认为，肿瘤免疫治疗在继手术、化疗、放疗、靶向治疗后将为肿瘤治疗领域带来一场全新的技术革新。在肿瘤免疫治疗中，最引人瞩目的便是PD1/PDL1免疫检查点抑制剂，抗PD类的药物为肿瘤免疫治疗开辟了全新的治疗思课件
8
PD1/PDL1除了药物还有强效肿瘤疫苗
• 长期以来，在肿瘤免疫治疗领域共有三个非常重要的研究方向。第一是过继性T 细胞疗法，即将患者自身具有抗肿瘤活性的免疫细胞在体外培养、扩增后再转输入体内，使其在体内直接发挥抗肿瘤作用。第二是肿瘤疫苗，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质，诱导机体产生特异性的细胞免疫和体液免疫反应并形成免疫记忆，为机体建立长期的抗肿瘤免疫能力。第三就是免疫检查点阻断疗法。T细胞疗法对肿瘤具有杀伤性强、快速精准的特性，肿瘤疫苗在恢复免疫功能上具有安全、长期的特性，免疫检查点阻断技术具有解除免疫抑制、防止肿瘤通过免疫逃逸复发和转移的特性，如果能将这三者有机结合、优势互补，势必会比单独使用作用更强、效果更好。
恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌等的临床治疗，其卓越的治疗效果和广泛的应用前景吸引了众多医药及商业巨头的参与。
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• 不过随着PD1/PDL1抑制剂的广泛应用，其作为药物的局限性正开始逐步显现。首先药物会给部分患者带来严重的副反应，包括甲状腺炎症、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎，严重时会导致患者致命的事故发生。其次，药物在人体中存在自然代谢的问题，不但影响了部分药效的发挥，还需要通过持续补充才能达到长久的抗癌效果。那么，除了药物的形式，如何才能让免疫检查点阻断原理发挥更大的价值和作用呢？

临床医学中2024年肿瘤科学的最新研究进展培训课件

，为靶向治疗提供了更多的选择。
靶向治疗具有高度的特异性和低毒性的特点，已成为肿瘤治疗的重要手段之一
。
细胞免疫治疗
细胞免疫治疗是一种利用人体自身免疫系统来攻击肿瘤的治疗方法，通过激活或调节免疫细胞，
增强其对肿瘤细胞的杀伤力。
目前，细胞免疫治疗主要包括过继性细胞免疫治疗和免疫检查点
抑制剂治疗。
肿瘤的分类
肿瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，良性肿瘤通常生长缓慢，呈膨胀性生长，而恶性肿瘤则生长迅速，具有浸润和转移的能力。
肿瘤的发病机制
01
02
03
遗传因素
肿瘤的发生与遗传因素密切相关，一些基因的突变可以增加个体患肿瘤的风险。
环境因素
环境中的致癌物质、辐射、慢性炎症等都可能诱发肿瘤的发生。
伦理审查
确保试验符合伦理原则，保护受试者的权益和安全。
知情同意
确保受试者充分了解试验内容、风险和权益，自愿参与并签署知情同意书。
不良事件处理
对试验过程中出现的不良事件进行及时处理和报告，确保受试者的安全和健康。
05 肿瘤科学未来展望
肿瘤免疫治疗的前景
01
02
03Leabharlann 04肿瘤免疫治疗是一种利用人体免疫系统来攻击肿瘤的方法，近年来取得了显著的进展。
免疫因素
免疫系统的异常也可能导致肿瘤的发生和发展。
肿瘤的预防与控制
预防
通过避免接触致癌物质、保持健康的生活方式、定期体检等方式可以有效预防肿瘤的发生。
控制
对于已经发生的肿瘤，通过早期发现、规范治疗和康复护理等方式可以有效控制病情的发展，提高患者的生存率和生活质量。
02 肿瘤研究最新进展

《肿瘤免疫治疗PPT课件》

CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法是一种创新的个体化免疫治疗方法，通过改造患者自身的T细胞，使其能够识别和攻击肿瘤细胞，取得显著的治疗效果。
个体化免疫治疗的前景
个体化免疫治疗是未来肿瘤治疗的重要方向之一，通过根据患者的个体特征和肿瘤的遗传变异实现精确治疗，提高疗效和生存率。
肿瘤免疫治疗的挑战和未来发展
肿瘤免疫治疗的分类
免疫检查点抑制剂
这种治疗方法通过阻断免疫细胞上的抑制性受体，使免疫细胞恢复活力，增强抗肿瘤免疫应答。
CAR-T细胞疗法
该疗法利用改造的T细胞，使其能够直接识别和攻击肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。
个体化免疫治疗
根据患者的个体特征和肿瘤基因变异，设计并应用特异性免疫治疗方案，提高治疗效果。
耐药性
肿瘤细胞可以通过多种途径逃避免疫监视，导致治疗耐药性的发生。
疗效评估
目前还需要进一步完善肿瘤免疫治疗的疗效评估方法，以便更好地指导治疗策略的选择。
副作用
一些免疫治疗方法可能会引起免疫系统过度激活，导致严重的副作用。
技术发展
随着技术的进步，肿瘤免疫治疗将迎来更多机会和挑战，带来更好的治疗效果。
肿瘤免疫治疗的研究进展
1
靶向免疫细胞
研究人员正在寻找更精准的方法来激活和引导特定免疫细胞的攻击能力。
2
克服免疫逃逸
通过了解肿瘤细胞逃避免疫监视的机制，研究人员希望开发出针对性的免疫治疗策略。
3
多模式联合治疗
结合不同的免疫治疗方法，可以提高疗效并减少耐药性。
免疫检查点抑制剂的应用
免疫检查点抑制剂是最常用的免疫治疗方法之一，通过阻断T细胞上的抑制受体，提高T细胞的活性和抗肿瘤作用。

肿瘤免疫抗体治疗进展ppt课件

Keytruda和化疗联合四个周期，Keytruda剂量200mg，单药维持或者同时也有培美曲塞的维持治疗
联合治疗的有效率是55%，稳定不进展的比例是33%，所以总的疾病控制率是 88%;单药化疗的有效率是 29%，稳定不进展的比例是41%，总的疾病控制率是70%。
MAPK通路的激活与或 PTEN表达的缺失而引起的 PI3K通路的增强 WNT/β-catenin信号通路的持续表达肿瘤上PD-L1的高表达 IFNγ信号通路的缺失缺少肿瘤抗原，从而导致T 细胞无法激活抗原提呈机制存在缺陷存在一系列特定innate anti-PD-1 resistance signature 基因的表达
肿瘤免疫抗体治疗进展
抑制免疫检查点在抗肿瘤免疫治疗中取最显著的治疗效果
Agent
NSCLC Nivolumab1
N
RR N (%)
129
22 (17)
MK-34752,3
MPDL3280A4 BMS 9365595 MEDI-47366
33 129
53 49 6
7 (21) 25 (19)
12 (23) 5 (10) 3/6 (50)
PD-1抗体与化疗药物联用有效地提高抗肿瘤治疗效果
A组：鳞癌和腺癌混合的患者25人，接受Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉醇治疗
B组是非鳞癌的患者25人，接受 Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉醇+贝伐单抗治疗;
C组是非鳞癌患者24人，接受 Keytruda联合卡铂AUC 5+培美曲塞、
三期临床试验
免疫检查点抑制治疗的挑战
导致原发性/继发性耐药
单药使用有效率低耐药复发

肿瘤免疫治疗临床研究进展课件

RR(%)
9.9
11.4
Median Survival(m)
12.8
11.5
1-year Survival(%)
55
47
抗体
小分子药物
细胞、核酸、细胞因子
靶向治疗
免疫治疗
生物治疗
肿瘤免疫治疗的发展历程
细胞免疫治疗策略
细胞因子肿瘤疫苗活化免疫系统
过继性免疫治疗扩增原有的抗肿瘤淋巴细胞
抗体等调节免疫微环境，松开免疫系统刹车
免疫治疗药物
细胞因子疫苗淋巴细胞输注单克隆抗体 4.1 阻断免疫抑制分子的抗体 4.2 增敏免疫效应细胞的抗体
MDX-1105临床疗效
N
RR（%）
6个月PFS（%）
黑色素瘤
52
17
42
肾细胞癌
17
12
53
非小细胞肺癌
62
7
39
卵巢癌
17
6
22
拖尾现象
靶向PD-1和PD-L1抗体的临床疗效
有效： -NSCLC -黑色素瘤 -大肠癌 -肾细胞癌 -卵巢癌 -胰腺 -淋巴瘤
无效： -胃癌 -乳腺癌 -前列腺癌
ipilimumab
ipilimumab+gp100
gp100
N
137
403
136
PFS(m)
2.9
2.8
2.8
DCR(%)
28.5
20.1
11
OS(m)
10.1
10
6.4
Hodi FS. N Engl J Med 2010；363(8):711-23
Atkins MB, JCO. 1999;17:2105-2116.

肿瘤免疫PPT精选课件

此类抗原只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性。胚胎抗原（fetal antigen）是其中的典型代表。
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（二）根据肿瘤发生情况的分类 1．化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
特异性高而抗原性弱具有明显的个体特异性肿瘤抗原间很少出现交叉反应
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2．病毒诱发的肿瘤抗原同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且抗原性较强。因为此类抗原是由病毒基因编码，因此称之为病毒肿瘤相关抗原。
29
MHC I分子表达低下
30
缺乏协同刺激分子
31
4．肿瘤细胞导致的免疫抑制：肿瘤细胞可通过分泌TGF-b、IL-10等抑制性细胞因
子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞（包括树突状细胞）、T细胞和固有免疫细胞（包括NK细胞）的功能。某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子，诱导肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生调节性T细胞（Treg）和Gr-1+CD11b+髓系来源的抑制性细胞而抑制免疫应答。（myeloid-derived suppressor cells, MDSC）
4
一、肿瘤抗原产生的分子机理
细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子（Her2/neu）
由于基因突变或重排等使正常蛋白质分子的结构发生改变(p53、 Ras蛋白)
由于糖基正常情况致癌病毒化等原因下处于隐表达的肿导致异常蔽状态的瘤抗原的细胞蛋抗原表位（人乳头白及其产暴露出来。瘤病毒物（神经（MAGE） E6、E7) 节苷脂 GM2和GD2）
的类似于化学诱发的肿瘤的抗原，也有的类似于病毒诱发的肿瘤。如：Ras突变蛋白10%的肿瘤病人表达，乳腺癌表达的Her2/neu等。

肿瘤免疫疗法的新发展培训ppt课件

临床实践中的成功案例
CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中的成功应用
CAR-T细胞疗法通过改造患者自身的T细胞，使其能够特异性识别并攻击肿瘤细胞，已经在某些血液肿瘤（如急性淋巴性白血病）的治疗中取得了显著成效。
PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌中的疗效
PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断肿瘤细胞与T细胞之间的相互作用，恢复T细胞的抗肿瘤活性，已经在非小细胞肺癌等多种实体瘤中展现出良好的治疗效果。
市场现状与前景分析
市场规模
全球肿瘤免疫疗法市场规模逐年增长，预计未来几年将持续扩大。
市场份额
当前，PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫疗法市场中占据主导地位，未来其他新型免疫疗法药物有望获得更多市场份额。
市场前景
随着研发技术的不断进步和新型免疫疗法药物的陆续上市，肿瘤免疫疗法市场前景广阔。源自产业机遇与挑战政策环境
各国政府对肿瘤免疫疗法的研发和应用给予高度关注，纷纷出台相关政策措施推动产业发展。
发展趋势
随着基因测序、生物信息学等技术的不断进步，肿瘤免疫疗法将实现更加精准的治疗。此外，人工智能、大数据等技术的应用也将为肿瘤免疫疗法的发展带来新的机遇。
建议与措施
为推动肿瘤免疫疗法的进一步发展，需要加强国际合作与交流，加大研发投入和人才培养力度，同时加强监管和规范市场秩序。
通过基因工程技术改造T细胞，使其表达能够识别肿瘤细胞的嵌合抗原
受体（CAR），从而实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。
02
TCR-T细胞疗法
利用T细胞受体（TCR）的特异性识别能力，将能够识别肿瘤特异性抗
原的TCR基因转入T细胞，从而赋予T细胞对肿瘤的特异性杀伤能力。
03
NK细胞疗法

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肿瘤免疫疫苗对于血液实体肿瘤探究进展
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• 由美国贝勒医学院和美国南加州大学Noriss综合癌症中心研制的抗PD-L1强效肿瘤疫苗（iPD-L1-Vax）为治愈实体肿瘤带来新的希望！与CAR-T对T细胞进行基因改造不同，抗PD-L1强效肿瘤疫苗技术通过采集患者外周血，与全球最先进的肿瘤特异性抗原样本库进行比对，从中分离出对肿瘤细胞有特异性识别和杀伤能力的CTL细胞（对肿瘤有特异性识别和杀伤作用的T细胞），这些细胞是人体自身免疫系统活化产生的，可以精准识别和清除肿瘤细胞的杀伤性免疫细胞，虽然在人体中数量稀少但是功能强大，通过对这些免疫细胞的扩增和回输，可以极大的提高人体自身肿瘤杀伤能力。由于使用的是未经改造的自体细胞，所以保证了治疗的安全性，不会像CAR-T引发严重的治疗副作用。
肿瘤免疫疫苗对于血液实体肿瘤探究进展
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肿瘤免疫疫苗对于血液实体肿瘤探究进展
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肿瘤免疫疫苗对于血液实体肿瘤探究进展
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CAR-T治疗为血液肿瘤带来治愈曙光
肿瘤免疫疫苗对于血液实体肿瘤探究进展
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• 2017年7月12日，FDA肿瘤药物专家咨询委员会以10:0投票结果一致推荐批准瑞士诺华公司CAR-T疗法CTL-019上市。 2017年8月30日，FDA正式批准诺华（Novartis）的CAR-T 疗法上市，用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B细胞急性淋巴性白血病。同年10月18日，FDA批准全球第2款 CAR-T疗法KTE-C10上市，用于治疗复发性或难治性的特定类型成人大B细胞淋巴瘤。
Cart肿瘤免疫疫苗对于血液实体肿瘤研究进展
----抗PD-L1强效肿瘤疫苗（iPDL1-Vax）与肿瘤特异性抗原T细胞
治疗（naCTL）
肿瘤免疫疫苗对于血液实体肿瘤探究进展
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• 治愈癌症——这是千百年来全球医学界追求的目标。如今，攻克血液肿瘤已经初现曙光。2010年一位罹患B细胞急性淋巴性白血病的小女孩艾米丽，在接受了16个月化疗后复发，她的父母被医生告知只有最后几个月的生命时光。艾米丽的父母找到了从事免疫治疗研究的美国宾夕法尼亚大学医学院病理系终身教授卡尔•朱恩（Carl June），并自愿接受一种名为CAR-T技术的试验治疗。
肿瘤免疫疫苗对于血液实体肿瘤探究进展
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肿瘤免疫疫苗对于血液实体肿瘤探究进展
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• 2012年4月艾米丽成为世界首位接受CAR-T治疗的白血病患者，并在治疗后病情得到痊愈。如今6年过去，得到治愈的艾米丽一直健康成长，像其他孩子一样过上健康快乐的童年生活。卡尔博士表示，一直以来，医学界做出了很多医治肿瘤的承诺，现在，CAR-T治疗正在将这些承诺变成现实，细胞免疫治疗正在为肿瘤治疗带来翻天覆地的变革。
肿瘤免疫疫苗对于血液实体肿瘤探究进展
பைடு நூலகம்
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肿瘤免疫疫苗对于血液实体肿瘤探究进展
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• 人体中的T淋巴细胞是肿瘤细胞的“天敌”，在肿瘤免疫反应中起到重要的作用，对肿瘤细胞具有极强的杀伤作用。在正常的生理环境下，T淋巴细胞想要对肿瘤细胞进行杀伤，必须经过抗原呈递、MHC识别、共刺激分子参与等一系列复杂的过程，肿瘤细胞正是利用了的这些环节的“漏洞”，通过自身基因的突变，获得了可以躲避T细胞攻击的能力。而CAR-T治疗是通过基因工程技术对T细胞进行人为改造，简化了T细胞的攻击流程，直接赋予T细胞对肿瘤的靶向性、更强的杀伤活性和持久的杀伤力，达到高效识别和杀死肿瘤细胞的效果。
肿瘤免疫疫苗对于血液实体肿瘤探究进展
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肿瘤免疫疫苗对于血液实体肿瘤探究进展
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• CAR-T治疗血液肿瘤疗效显著，但由于其技术实现的特点存在两个重大局限：CAR-T治疗只能局限在血液肿瘤方面，对于肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等常见的实体肿瘤的治疗仍无突破性进展。此外， CAR-T疗法对T细胞进行了基因修饰的人为改造，使得CAR-T在安全性上正面临一些不容忽视的问题，包括容易引发细胞因子突释综合征、神经毒性、脑水肿、脱靶效应等，这些副作用严重时会危及患者生命。除了CAR-T疗法，数量更大、比例更高、威胁更大的实体肿瘤有没有更加安全、有效的治疗方案呢？
• 此前FDA对外发布的审评文件显示，Study B2202研究入组的88例患者中有63例在美国完成的CAR-T制备和输注，其中52例实现免疫应答，40例在输注后的前3个月内观察到肿瘤完全消失。令人激动的实验结果不但加速了CAR-T疗法的上市审批，也让以CAR-T为代表的细胞疗法成为当今全球最为炙手可热的医药研发方向之一。医学界甚至将2017 年命名为CAR-T元年，认为其是肿瘤治疗史上的重大突破，是细胞免疫治疗领域中里程碑式的发展。