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肿瘤免疫治疗引起免疫相关不良反应的若干思考周毅;孙建国【摘要】免疫检查点抑制剂(ICIs)在治疗多种晚期恶性肿瘤中获得引人注目的临床疗效,同时也伴随一系列免疫相关不良反应(irAEs).欧洲、美国和中国都制定了相关指南对irAEs进行监测、分级、治疗等全程管理,但仍有许多未能涉及或存在争议的话题.该文将从irAEs的分类、机制、治疗、生物标志物等方面谈谈几点思考.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)008【总页数】5页(P1003-1007)【关键词】肿瘤免疫治疗;免疫检查点抑制剂;免疫相关不良反应;作用机制;生物标志物【作者】周毅;孙建国【作者单位】陆军军医大学第二附属医院肿瘤科,重庆 400037;陆军军医大学第二附属医院肿瘤科,重庆 400037【正文语种】中文【中图分类】R979.1近年来，已经获批的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)，包括CTLA-4抑制剂(如：Ipilimumab)、PD-1单抗(如：Nivolumab，Pembro lizumab)及PD-L1单抗(如：Atezolizumab，Durvalumab)等，已经在肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈部肿瘤、结直肠癌等多种恶性肿瘤中取得令人瞩目的临床疗效，成为继手术、化学治疗(化疗)、放射治疗(放疗)和靶向治疗后的重要手段。
与此同时，这些药物不可避免地带来免疫相关不良反应(immue-related adverse events，irAEs)，虽然大多数irAEs为1或2级，但仍有0.5%～18.0%的3级以上的不良反应发生并可能导致患者死亡[1]。
针对irAEs的监测、分级、治疗等全程管理，欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，EMSO)[2]、美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)[3]、美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)以及中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)都已制定各自的指南。
分子生物学技术在肿瘤早期诊断方面新进展近年来，随着分子生物学技术的不断发展和完善，人们在肿瘤早期诊断方面取得了一系列新的进展。
这些技术在肿瘤的早期发现、鉴定和个性化治疗方面发挥着重要作用。
本文将介绍一些分子生物学技术在肿瘤早期诊断方面的新进展，以及它们在临床实践中的应用。
一、循环肿瘤DNA循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）指的是肿瘤患者血液中可检测到的肿瘤源性DNA片段。
由于肿瘤细胞的死亡和分解，这些DNA片段会释放入血液中。
通过检测和分析ctDNA，可以实现对肿瘤患者的早期诊断和治疗监测。
近期研究发现，ctDNA在肿瘤早期诊断中具有很高的敏感性和特异性，可以提供关于肿瘤发生、发展、转移和耐药机制的重要信息。
二、循环肿瘤细胞循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）是在肿瘤转移过程中脱落和进入体液的恶性肿瘤细胞，在血液或体液中具有极低的浓度。
目前，通过分子生物学技术，可以从血液或体液中检测到极低数量的CTCs，并进行进一步的鉴定和分析。
CTCs的检测可以用于肿瘤的早期诊断和预后判断，并可作为监测治疗效果和药物耐药性的指标。
三、微小RNA微小RNA（microRNA，miRNA）是一类长度为18-25个核苷酸的非编码RNA分子，可以通过抑制特定基因的翻译和调节特定基因的表达来影响细胞的功能。
研究发现，肿瘤细胞中的miRNA与正常组织相比存在差异，这些差异可用于肿瘤的早期诊断和预后判断。
通过分子生物学技术，可以从血液、尿液等体液中检测和分析miRNA的表达水平，为肿瘤的早期筛查和个体化治疗提供重要依据。
四、基因组学基因组学是研究基因组结构、组成、功能和调控等方面的学科，通过分析肿瘤细胞基因组的变化，可以揭示肿瘤的发生机制和演化过程。
目前，高通量测序技术和基因编辑技术的发展使得我们可以更加全面和深入地研究肿瘤的基因组学特征。
通过分析肿瘤细胞中的基因突变、拷贝数变异和染色体重排等，可以实现对肿瘤的早期诊断和个性化治疗的精准定位。
肿瘤细胞的部分分子生物学问题与抗肿瘤策略探索张海鹏1，张力2，李新兵1，李玉清1，刘庆梅1，张效云3，赵红珊4，杨子军1，杨明川5（1. 涿鹿县医院神经外科，075600河北涿鹿；2. 河北北方学院药学系，075000张家口；3.河北北方学院生物化学教研室，075000张家口；4.北京大学医学遗传学系人类疾病基因研究中心，100191北京；5.河北省涿鹿县中医院普外科，075600河北涿鹿）[提要]本文提出机体细胞个体恶变为肿瘤细胞而“独立”于机体的细胞求生现象；多细胞真核生物起源于肿瘤细胞。
提出激活有氧呼吸相关线粒体蛋白、调节因子基因之表达的抑制肿瘤甚至促进肿瘤细胞分化的治疗策略，应用维生素B1、辅酶Q10衍生物等等辅助治疗。
[关键词] 肿瘤；细胞，真核；进化；基因，线粒体；自噬；肌萎缩侧索硬化肿瘤的细胞生物学、分子生物学对生命科学是十分重要的，也是临床抗肿瘤治疗的科学基础。
本文从进化生物学角度，探讨肿瘤细胞的部分分子生物学问题与相应的抗肿瘤策略。
1.肿瘤细胞生物学在进化生物学上的意义作为真核细胞的肿瘤（指恶性肿瘤）细胞却以糖酵解为主要供能方式[1,2]，这有力地提示高等动植物肿瘤细胞与原核细胞、生物的亲缘性（这也是肿瘤细胞与机体正常细胞的在细胞生物学上的主要区别，这一点虽然早在1956年就由Warburg提出[1]，但以此用于临床有效治疗的文献很少）。
而实验研究已发现，在心肌急性梗死中，心室肌细胞（已高度分化的细胞）糖酵解的关键酶类上调（而有氧代谢的关键酶下调）[3]。
这无疑是一种细胞求生的本能调节和适应。
我们初步推测，肿瘤细胞在细胞生物学上可能是：当有毒物质尚未达到致死剂量时，其通过“独立”于（“叛逆”）机体而实现求生本能的现象（而多数有毒物质可能有潜在的致瘤性）。
也因此，既有偶然性（单基因突变尚不发生肿瘤）又有必然性（细胞求生的本能）的肿瘤细胞的发生，在进化生物学上具有十分重要的意义。
机体细胞个体恶变为肿瘤细胞而“独立”于机体的细胞求生现象，说明肿瘤细胞要比一般真核细胞生命力强特别是增殖传代的能力强，这在真核生物起源、进化史上极其重要，因此我们初步推测多细胞的真核生物可能起源于肿瘤细胞！实验研究已发现，小鼠红白血病细胞株FBL-3（肿瘤细胞）约0.64%自然分化为正常的单核细胞[4]，此有力地支持上述假说；而经检索，植物机体同样存在肿瘤现象[5]，此更有力地支持多细胞的真核生物可能起源于对环境适应力更强的肿瘤细胞。
分子生物学技术在肿瘤基因诊断和治疗中的应用在现代医学中，分子生物学技术的应用越来越广泛，特别是在肿瘤基因诊断和治疗中的应用更是引起了人们的广泛关注。
通过对肿瘤的基因信息进行分析，可以为医生提供更准确的诊断和治疗方案，从而提高治疗效果和患者的生存率。
一、基因诊断分子生物学技术在肿瘤基因诊断中的应用主要包括PCR技术、FISH技术、CGH技术和基因芯片技术。
其中，PCR技术是常见技术之一，通过扩增肿瘤细胞的基因特征片段，从而可以检测出肿瘤细胞中的突变、拷贝数变异等信息，进而判断肿瘤的类型、分级和预后。
FISH技术则可以在细胞水平上探测染色体的异常，例如肿瘤细胞中的染色体重排和拷贝数变异。
CGH技术则可以全基因组扫描，检测出它们的基因组重排和拷贝数变异。
基因芯片技术则可以通过检测大量的基因表达情况，来确定患者肿瘤的类型和预后。
二、基因治疗除了基因诊断，分子生物学技术在肿瘤基因治疗中也有着广泛的应用。
已经有多种基因治疗方法被提出，例如基因敲除、基因替换、RNA干扰及基因表达修饰等。
其中，基因敲除是通过RNA干扰技术针对癌细胞中表达的抗凋亡蛋白进行靶向敲除，从而降低癌细胞的生存能力。
以目前的研究为例，许多研究人员已经成功地利用RNA干扰技术下调了多个癌细胞中抗凋亡蛋白的表达，并且这种方法的疗效优于传统的抗癌药物治疗。
此外，在基因替换方面，已经有许多研究人员通过介导肿瘤细胞和正常细胞间的相互作用来降低肿瘤细胞的增殖和生存能力。
例如，利用OncoVEX GM-CSF病毒载体抑制的肿瘤细胞没有实现完全消灭，但已经证明它对于辅助治疗是有效的。
三、基因修饰基因表达修饰也是一种常见的基因治疗方法。
这种方法通过调节患者体内特定基因的表达水平，从而调节肿瘤细胞的增殖和生存能力。
例如，已经有研究人员发现通过将外源microRNA引入癌细胞可以有效地抑制癌细胞的增殖，从而降低肿瘤在患者身上的复发率。
总之，分子生物学技术在肿瘤基因诊断和治疗中的应用，为医生和患者提供了更加准确和可靠的治疗方案，特别是在传统治疗难以有效的病例中，拥有更为突出的优势和作用。
肿瘤免疫治疗技术的研究及进展肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病，而癌症是其中最为致命的一种类型。
长期以来，传统的癌症治疗方法主要基于放射疗法、化疗和手术切除等。
然而，随着科学技术的不断发展，肿瘤免疫治疗技术得以成功研发并应用于现实生活中，成为了一种重要的治疗手段。
本文将分别从肿瘤免疫治疗技术的原理、方法及其研究进展等方面对此领域的发展进行探讨。
一、肿瘤免疫治疗技术的原理肿瘤免疫治疗技术是建立在对免疫、肿瘤免疫及免疫逃逸的理解上的。
从原理上来说，肿瘤免疫治疗技术通过调节患者自身免疫系统，刺激信号转导、增强免疫活力等手段来治疗肿瘤。
在此过程中，免疫治疗会使用药物、生物制品、免疫细胞疗法等多种手段，从而减少或消除肿瘤细胞。
二、肿瘤免疫治疗技术的方法肿瘤免疫治疗技术主要可以分为以下几个方面：1. 膜离子通道调控法膜离子通道调控法是一种利用电场控制的技术，所涉及的离子通道主要包括钙通道、钾通道和钠通道等。
这种技术可以通过对肿瘤细胞的离子通道进行调节，从而改变其内部电场状态，进而影响肿瘤细胞的增殖与凋亡。
2. 宿主免疫增强法宿主免疫增强法主要包括介白质干扰素(IFN-α、IFN-β)、白细胞介素(IL-2、IL-12)、激活淋巴细胞等方法。
这种技术不仅可以提高机体免疫力，增强人体对肿瘤的抵抗能力，而且还可以促进免疫细胞在体内的分泌和活动。
3. 共刺激信号调节法共刺激信号调节法主要是通过激活或抑制肿瘤细胞表面分子与淋巴细胞的相互作用来调节肿瘤细胞的生长。
此类技术主要包括抑制T细胞调节信息分子(CTLA-4)和抑制PD-1 和PD-L1的相互作用等。
4. 基因治疗技术基因治疗技术可以通过基因操作来调节肿瘤细胞的生长，促进其凋亡。
比较常见的技术包括体外针对基因的编辑、锚定基因介导的切除和基因静态调整等。
三、肿瘤免疫治疗技术的研究进展自上世纪90年代以来，肿瘤免疫治疗技术得到了快速的发展与普及。
如今，免疫治疗方法已经成为了临床上治疗癌症病人的常规之一。
项目名称：肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子干预首席科学家：詹启敏中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所起止年限：2009.1至2013.8依托部门：教育部一、研究内容1．细胞周期调控异常与肿瘤恶性增殖、侵袭相关分子机理肿瘤是一种“细胞转导通路异常”性疾病,我们将通过分子生物学、细胞生物学、和动物模型相结合的研究技术，重点研究抑癌基因p53、BRCA1、Gadd45介导的信号通路与细胞周期蛋白Aurora-A、Cyclin B1、Plk1的相互作用，以及在细胞周期调控和肿瘤恶性表型形成中的生物学功能和分子机制。
从而揭示细胞增殖失调与肿瘤侵袭转移的内在联系。
2．细胞凋亡和分化异常与肿瘤侵袭性生长的关系细胞凋亡调控机制的异常与侵袭特性生长密切相关。
促进细胞死亡的机制失活和抑制凋亡的分子的大量表达使癌症细胞存活延长，使基因突变的积累和癌变机会的增加，同时凋亡机制的异常导致肿瘤细胞具有抗药性。
通过对细胞死亡新机制、肿瘤干细胞凋亡相关研究、细胞信号转导与凋亡调控等研究，深入探讨侵袭性生长的机制。
3．肿瘤干细胞和肿瘤微环境与肿瘤转移的内在关系以恶性肿瘤干细胞特异性表型为突破口，从白血病干细胞延伸至实体瘤干细胞，研究其自我更新和分化的特性，探讨肿瘤转移的起始因素和关键分子生物学性质，认别恶性肿瘤干细胞与微环境或肿瘤“基质”间的相互作用机制,从而为特异性打击肿瘤干细胞作为彻底消除肿瘤转移潜能的一种新策略提供重要的理论基础。
4. 肿瘤血管和淋巴管新生介导的肿瘤转移机制已鉴定肿瘤组织中血管表达Tim-3和淋巴管表达Sema4c等是沉默抗肿瘤免疫的重要活性分子，能通过与淋巴细胞的对话，诱导机体对肿瘤的免疫耐受，是新发现的肿瘤免疫逃避机制。
在本项目中我们拟进一步研究血管和淋巴管促肿瘤转移的动力学，应用切片流式细胞仪等最新一代高通量组织和细胞分析平台，确定血管和淋巴管中预示早期肿瘤转移的始动免疫分子和对其进行靶向干预策略的有效性。
