原因不明长期发热77例临床分析

不明原因发热144例临床分析

目的：探讨不明原因发热（fever of unknown origin， FUO）的病因。方法：对我院2012年11月-2013年11月共144例“发热查因”患者的临床资料进行回顾性分析。结果：144例FUO患者住院期间通过各项检查及治疗，最终明确诊断122例。其中，感染性疾病52例（36.1%），自身免疫性疾病46例（31.9%），肿瘤性疾病19例（13.2%），其他类疾病7例（4.9%），20例（13.9%）患者诊断不明。结论：感染性疾病是FUO患者的首要病因，自身免疫性疾病和肿瘤性疾病在非感染性疾病中是主要病因；通过详细全面的临床资料采集并结合相关的辅助检查，大多数FUO患者是能够明确诊断的。

【Abstract】Objective： To explore the cause of fever of unknown origin（FUO）.

Methods： the clinical datas of 144 patients with FUO admitted to our hospital were

analyzed retrospectively from Novermber 2012 to November 2013. Result： 122

cases were final diagnosed in 144 patients， the diagnostic rate is 85.9%. Of them，

52 cases（36.1%） were caused by infections， 46 cases（31.9%） were caused by

autoimmune diseases， 19 cases （13.2%）were diagnosed as malignancy， 7 cases（4.9%） were due to other diseases， and 20（13.9%） cases were undiagnosed until

·论著·

作者单位:100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院感染内科通信作者:马小军,Email:mxjun@不明原因发热449例临床分析马小军　王爱霞　邓国华　盛瑞媛 【摘要】　目的　探讨不明原因发热(FUO)的原因。方法　回顾性分析2000年1月～2003年12月间在我院住院诊治的符合不明原因发热诊断标准的患者449例。结果　449例患者中经各种检查或诊断性治疗最终明确诊断者387例,确诊率为86.2%。病因包括:感染性疾病220例(56.8%),其中结核病96例,占43.6%(96/220);结缔组织病76例(19.6%),其中Still病占34.2%(26/76),系统性红斑狼疮占18.4%(14/76),血管炎占13.2%(10/76);肿瘤性疾病64例(16.5%),其中淋巴瘤占39.1%(25/64);其他疾病27例(7.0%),其中坏死性淋巴结炎占33.3%(9/27),伪热占22.2%(6/27),药物热占26%(7/27);出院时仍未确诊的62例(13.8%)。结论　感染性疾病是本组FUO患者的主要病因,结核病是其中的主要病种,结缔组织病和肿瘤性疾病在本组FUO病因中也占重要地位;大多数FUO经仔细的临床检查和分析是可以得到确诊的。【关键词】　发热,不明原因;　回顾性研究Aclinicalreviewof449caseswithfeverofunknownorigin MAXiao-jun,WANGAi-xia,DENGGuo-hua,SHENGRui-yuan.DepartmentofInfectiousDiseases,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,ChinaCorrespondingauthor:MAXiao-jun,Email:mxjun@【Abstract】　Objective　Toinvestigatethecausesoffeverofunknownorigin(FUO).Methods　TheclinicaldatawereretrospectivelyanalyzedfrompatientswithFUOhospitalizedinPekingUnionMedicalCollegeHospitalfromJanuary2000toDecember2003.Duringthatperiodoftime,449casesfulfilledthecriteriaofFUO.Results　Outofthe449FUOcases,definitediagnosiswaseventuallyachievedin387patients(86.9%).ThemostcommoncausesofFUOwereinfectiousdiseases(56.8%),withtuberculosisaccountingfor43.6%ofcasesofinfection.Seventy-sixpatientsweresufferedfromcollagenvasculardiseases(CVD):withStill′sdisease,systemiclupuserythematosusandvasculitisaccountingfor34.2%(26/76),18.4%(14/76)and13.2%(10/76)ofthethiscategory,respectively.16.5%(64/449)oftheFUOcaseswerediagnosedasmalignancy.Miscellaneouscauseswerefoundin7.0%oftheFUOcases.However,nodefinitediagnosishadbeenmadeintheremaining62(13.8%)casesuntiltheydischargedfromthehospital.Conclusions　InmostFUOcasesthecausescanbediagnosedeventuallyaftercarefulanalysisofclinicaldata.Whileinfectiousdiseases,especiallytuberculosis,werestillthemostcommoncausesofFUO,CVDandmalignancywerealsomajorcausesofFUOandtheincidenceofmalignancywereincreasedwiththetime.【Keywords】　Feverofunknownorigin;　Retrospectivestudies 不明原因发热(FUO)是内科临床常见的疑难症,其概念最早是由美国医生Petersdorf和Beeson在1961年发表的一篇文章中提出的,系指发热持续3周以上(包括1周住院时间),体温≥38.3℃,经完整的病史询问、体检和常规实验室检查仍未能明确诊断者[1]。他们的研究发现,FUO患者中1/3与感染性疾病(大部分是结核病,尤其是肺外结核病)有关,1/3与肿瘤性疾病有关,而结缔组织病在全部FUO病例中占1/5[2]。秦树林等[3]在1998年报道了不明原因长期发热110例临床分析,对1995～1996年间在我院感染科住院治疗的FUO病例进行了总结。本研究对近4年来在我院就诊的FUO患者进行回顾性分析,对FUO病种分布的变化、诊断以及如何避免漏诊进行讨论。临床资料1.病例来源:2000年1月～2003年12月期间,以发热(热程3周～14个月余)为主症入住我院的病例中符合FUO诊断标准者449例作为研究对象。2.一般情况:449例中,男210例,女239例;年·682·中华内科杂志2004年9月第43卷第9期　ChinJInternMed,September2004,Vol43,No.9龄14～80岁,平均年龄38岁。3.确诊方式:有387例患者获得确诊。诊断方法可分为以下几类:(1)血清学和(或)细菌学:134例,占34.6%;(2)体液或骨髓检查:48例,占12.4%;(3)影像学:38例,占9.8%;(4)组织活检、手术探查或尸检:68例,占17.6%;(5)临床经过和(或)诊断性治疗效果:99例,占25.6%。4.病种分布(表1):在确诊的387例中,感染性疾病占56.8%,非感染性疾病占43.2%。在感染性疾病中,细菌感染者169例,结核病96例,占43.6%(96/220),在FUO病因中仍占第一位,其次是病毒表1　449例FUO病因分类病因病例数病因病例数感染性疾病220 念珠菌脑脓肿2　细菌性感染169 青霉菌感染1 结核病96 放线菌感染1 肺结核14 其他类6 胸膜炎6 阿米巴肝脓肿3 脑膜炎12 莱姆病1 肝结核3 川崎病2 腹膜炎6结缔组织病76 腰椎结核4　Still病26 附睾结核4　SLE14 淋巴结核10　血管炎10 其他部位34　多肌炎/皮肌炎4 NTM感染3　类风湿关节炎5 感染性心内膜炎10　干燥综合征6 败血症12　强直性脊柱炎1 伤寒/副伤寒11　脂膜炎2 斑疹伤寒4　白塞病1 肺部感染8　反应性关节炎3 泌尿系感染11　其他4 腹膜炎5肿瘤性疾病64 腹腔脓肿6　淋巴瘤25 布氏杆菌病4　恶性组织细胞病4 丹毒2　急性白血病10　病毒性感染37　肺癌8 EB病毒感染8　肾癌6 巨细胞病毒感染8　其他11 脑膜炎4其他疾病27 脑炎1　坏死性淋巴结炎9 肝炎2　药物热7 其他14　伪热6　真菌性感染8　克隆病2 隐球菌脑膜炎3　其他3 隐球菌脑脓肿1病因未明62 注:NTM:非结核性分支杆菌(3例患者均为病理学诊断)和真菌等病原体引起的感染性疾病。结核病患者中有34例是依靠诊断性抗结核治疗有效确诊的(全部患者在诊断性治疗观察期内体温渐至正常,且在其后的门诊随访中,体温维持正常,无复发),在全部结核病例中占35.4%(34/96),在结核病所至的FUO病种占第一位,不同于以往的研究结果[3]。病毒感染者中,有14例是临床诊断,他们的共同特征是虽有自限性的特点但病程迁延(5～8周),血白细胞变化特点是计数轻微升高或正常而淋巴细胞比例显著增加,有肝功能异常等多脏器受累的表现,严重者甚至出现横纹肌溶解、肾功能异常。外周血淋巴细胞亚群检测发现其中11例出现不同程度的CD+4/CD+8比例下降(0.6±0.3,正常值:1.1～3.5)和CD8异常激活(即表达CD28、CD38、HLADR的CD8细胞比例增加)。非感染性疾病所致FUO病例中,结缔组织病(CVD)76例,占19.6%(76/387)。其中,Still病26例,占第一位,其他依次为系统性红斑狼疮(SLE,14例)、血管炎(10例)、干燥综合征(6例)、类风湿关节炎(RA,5例)、多肌炎或皮肌炎(4例)等。Still病患者除高热外,还表现为不同程度的关节痛或肌痛、肝脾及淋巴结肿大,仅10例出现皮疹,辅助检查发现白细胞升高、血沉增快及铁蛋白升高。其中有6例患者初步诊断为结核病,终因诊断性抗结核治疗失败改为糖皮质激素和(或)非甾体类抗炎药治疗有效而获得确诊。血管炎患者中1例经肾穿刺,另1例经尸检确诊为结节性多动脉炎,而早先的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)为阴性,曾经诊断性抗结核治疗失败。64例肿瘤性疾病导致FUO病例中,血液系统恶性疾病39例(全部为组织、病理学诊断病例),占60.9%(39/64),肺癌(8/64)、肾癌(6/64)等实体性肿瘤25例,占39.1%(25/64)。在39例血液系统恶性疾病中,淋巴瘤25例(病理诊断)占第一位(64.1%),年龄(39±24)岁,男16例,女9例。其中,曾接受诊断性抗结核治疗的14例,至少2次以上淋巴结活检或骨髓穿刺/活检确诊的10例,占40.0%(10/25)。导致FUO的其他疾病共27例,其中,坏死性淋巴结炎、药物热、伪热分别有9例、7例和6例。全部坏死性淋巴结炎病例均为淋巴结活检的病理结果,临床表现为高热、多发淋巴结肿痛(2组以上,特别是颈部淋巴结)、白细胞总数正常或偏低而淋巴细胞比例升高、糖皮质激素治疗有特效。6例伪热患者中,5例为女性,仅1例为男性,年龄(15±2)岁。·683·中华内科杂志2004年9月第43卷第9期　ChinJInternMed,September2004,Vol43,No.97例药物热患者服用的药物分别为氨苄西林和多烯环素各2例、甲氰咪胍、头孢拉啶和阿司匹林各1例。原因未明的FUO患者62例,51例转归不明,其余11例死于住院期间。其中,6例疑为恶性淋巴瘤,3例疑为恶性组织细胞病,2例疑为恶性肿瘤。5.预后:449例中住院期间死亡29例,病死率为6.5%。其中,恶性组织细胞病4例,淋巴瘤6例,急性白血病2例,肺癌2例,SLE2例,血管炎2例,原因未明者11例。讨论本组确诊的387例FUO病因中,感染性疾病占56.8%,结核病96例,在感染性疾病中占43.6%(96/220),在本组FUO病因中仍占第一位;在结核病患者中以肺外结核病最多,共73例,其中34例是依靠诊断性抗结核治疗有效确诊的,在全部结核病例中占35.4%(34/96),在结核病所至的FUO病种占第一位。因此,肺外结核是诊断FUO的重点、难点。本组资料中,这样的患者除长期发热外(特别是午后、傍晚发热,其中23例患者表现为不规则高热),常有乏力、盗汗、消瘦、口腔溃疡等。辅助检查缺乏特征性,可以表现为血沉增快,γ球蛋白比例升高,血小板总数及纤维蛋白原含量增加。PPD强阳性(特别是有水泡出现),对诊断的阳性预测值很高,即使阴性也不除外感染结核菌的可能。因此,诊断性抗结核治疗依旧是目前诊断肺外结核的主要方法。值得注意的是,这些患者接受抗结核治疗(至少3种药物)后体温开始下降的时间为(21±12)d,最短7d(1例),最长57d(1例),中位时间为18d。鉴于本组资料中有2例患者体温开始下降的时间超过了8周,我们的经验是:对结核病高度可疑病例的诊断性抗结核治疗观察时间放宽到8周,较广为采用的期限4～6周为宜。同时,应当明确仍存在其他疾病的可能,应密切关注患者症状、体征的变化,重复重要的辅助检查,以期及时发现重要诊断线索。本组资料中,即有14例疑为结核病而进行抗结核治疗的病例最终经骨髓检查、组织和(或)淋巴结活检确诊为淋巴瘤;另有1例最终诊为白塞病。本组资料显示,Still病在引起FUO的CVD中占第一位。虽然有很多线索提示本病的可能,到目前为止仍缺乏特异诊断指标,依赖排除其他疾病而诊断。陈维政等曾经报道了6例初诊为Still,以后发展为恶性组织细胞病、淋巴瘤、慢性活动性肝炎、SLE、皮肌炎和风湿热。因此,对诊为本病的患者必须进行长期随访。本组中有2例结节性多动脉炎患者,年龄均超过70岁,1例经肾穿刺,另1例经尸检确诊,都曾因X线胸片发现陈旧结核病灶而进行诊断性抗结核治疗,而且早先的ANCA为阴性,但都有明确的贫血、以中性粒细胞升高为主的白细胞计数增加、抗核抗体低滴度阳性、血沉增快、C反应蛋白增高、尿中间段出现异常形态为主的红细胞以及程度不同的蛋白尿。因此,对于有类似特点的患者应进行必要的创伤性检查如肾穿刺或血管活检。本组39例血液系统恶性疾病中,淋巴瘤25例,占第一位(64.1%)。其中,曾接受诊断性抗结核治疗的14例,是较多与肺外结核混淆的FUO病因。由于本病诊断依赖病理结果,因此,必须对患者进行仔细体检,以期发现肿大的表浅淋巴结进行活检,对仅有肝脾肿大或影像学检查发现腹腔多发肿大淋巴结高度怀疑的病例应当进行剖腹探查。即使1次病理结果为阴性,也不应轻易放弃,本组中至少2次以上淋巴结活检或骨髓穿刺/活检确诊的有10例,占40.0%(10/25)。坏死性淋巴结炎作为病理诊断是可靠的,多见于年轻女性,常有高热并多发淋巴结肿痛(特别是颈部淋巴结),病程自限,大多1～3个月,也有长达半年者[3]。对糖皮质激素治疗反应良好。病因多为感染(如病毒、布氏杆菌等),但也可以是某些结缔组织病的表现之一,本组中即有1例初诊为本病的患者最终确诊为干燥综合征。Dorfman和Berry[4]在对坏死性淋巴结炎病例进行分析时发现,误诊率高达30%～40%。因此,不能满足于本病的诊断,而应对患者进行充分的鉴别诊断。目前,国外一些学者建议将FUO病因分为4类:经典型、院内获得型、免疫缺陷型和人类免疫缺陷病毒相关型[5]。其优点在于通过这样的分型便于展开诊断线索的收集及必要时进行除诊断性抗结核治疗以外的其他经验性治疗和针对性检查(如对细胞免疫功能受损的病例进行巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫、弓形体等检查),从而使临床工作更加符合患者的利益及药效-经济学。显然本研究探讨的FUO病因属于上述经典型范畴,虽然有一定局限,但更适合目前我们的临床需要。对患者免疫功能进行正确评价毕竟不是很多医院都能进行的。而且,其中绝大多数疾病可以经仔细的病史询问、细致的·684·中华内科杂志2004年9月第43卷第9期　ChinJInternMed,September2004,Vol43,No.9

不明原因发热的当代诊断思路

中国医学科学院北京协和医院感染内科 刘正印

发热是机体对致热因子作用的一种调节性体温升高反应，基本机制是下丘脑体温调节中枢的体温调定点水平升高，导致机体散热减少而产热增加。晨起静息时体温超过正常体温范围，或一日之间体温相差在1℃以上时，称为发热。1961年，Petersdorf和Beeson提出了不明原因发热（FUO）的概念，定义为肛温＞38.3℃至少3周，并且经过＞3 d住院或至少3次门诊就诊的详细检查评估均未找到发热原因。针对这类患者的诊治，如何找线索明确病因需要探讨和交流。

与多疾病相关 依病因和时程归类

概念 并不是所有发热都称之为FUO。1999年，“全国发热性疾病学术研讨会”将FUO定义为：发热持续3周以上，体温38.5℃以上，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。这样定义初步排除以下几种发热：（1）可确诊的某些病毒感染；（2）病因较明确，诊断较容易的短期发热，如肺炎、泌尿系统感染等；（3）短期内可自愈的原因不明发热，多为病毒性感染；（4）表现为低热的功能性发热。

疾病相关性 发热与许多疾病相关，包括感染性和非感染性疾病。感染性疾病是FUO的主要原因，几乎占临床发热病因的一半以上。2009年发表的一项研究报道入选了1854例FUO患者，其中感染性疾病所占比例为62.73%。

感染性疾病根据感染病原体可分为病毒感染、细菌感染、真菌感染、非典型病原体感染、特殊病原体感染等，根据感染病灶可分为局灶感染和全身多系统感染。感染性疾病的发热根据发热时程分为短期发热（＜4周）、中长期发热（＞4周）。欧洲近期报道，FUO患者中感染性疾病仅占15%~30%，包括肿瘤在内的非感染性疾病占10%~30%，结缔组织病占33%~40%，其他疾病（如药物热、甲状腺功能亢进症、人工热）占5%~14%，最终仍诊断不明者占20%~30%。

抓住非典型症状 寻求诊断关键要素

87例感染性不明原因发热病例的临床分析

目的 总结感染性不明原因发热（FUO）患者的特点,以利于明确感染性FUO的病因。方法 对确诊的87例感染性FUO患者的病因和检查结果进行回顾性分析。结果 87例感染性FUO患者中,细菌性感染65例（74.7%）、病毒性感染15例（17.2%）、真菌性感染7例（8.0%）;经血清学或细菌学检查，明确诊断者47例（54.4%）,经支气管镜检查明确诊断者9例（10.3%），影像学检查明确诊断8例（9.2%）,组织病理检查明确诊断1例（1.1%）,临床综合诊断、经验性治疗明确诊断14例（16.1%）。结论 感染性FUO病因谱中，结核病是主要病因，有30例,占34.5%,诊断性抗结核治疗仍是诊断结核的主要手段,支气管镜在诊断感染性疾病中有重要作用。诊断性治疗需综合评估后运用。

标签： 不明原因发热； 诊断； 治疗

The clinical review of 87 cases of unknown origin caused by infection with fever

XU Wen.The Public Health Clinic of Nantong University of Jiangsu Province,

Nantong 226019，China

【Abstract】 Objective To evaluation patient characteristics,to clarify the

etiologies of FUO caused by infection .Methods Etiologies and results of diagnostic

tests were retrospectively analysised in 87 patients of fever of unknown origin caused

by infection.Results Etiologies of FUO were as follows: bacterial infections 65 cases