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4 烷基化反应定义：一般而言，有机分子中的氢原子(包括某些官能团上的，如羟基和氨基等)被烷基取代，可称为烷基化反应。
意义：在药物分子中引入烷基可增加其脂溶性，或形成新的官能团赋予药物以特殊性能。
如丁卡因药效为普鲁卡因的10倍。
本章内容：醇、酚的氧烷化，胺的氮烷化，活泼亚甲基及芳烃的碳烷化等反应。
4.1 氧原子上的烷基化反应在氧原子上烷基化是获得醚，尤其是不对称醚的通用方法。
4.1.1 以卤代烃为烷基化试剂醇、酚的钠盐或醇、酚在碱(钠、氢氧化钠以及氢氧化钾等)的存在下与卤代烷生成醚的反应称为Williamson反应，是合成不对称醚的最常用方法。
(1) 反应机理Williamson反应是典型的SN2反应。
此外，醇、酚与卤代烷的反应也可按SN1机理进行。
(2) 影响因素底物的影响：①伯卤代烷一般为SN2机理；叔卤代烷一般为SN1机理；而仲卤代烷可SN1也可SN2。
②由于芳环的吸电子作用，使得酚的活性一般弱于醇。
③底物的空间位阻对反应速率影响较大。
溶剂的影响：极性溶剂可促进反应。
SN2反应一般在碱性条件下进行；而SN1反应一般在酸性或近中性(可为弱碱性)条件下进行。
(3) 反应示例①苯海拉明的合成反应机理：双分子亲核取代(SN2)。
②糖环6-伯羟基的保护在极性溶剂中，Ph3CCl可形成非常稳定的碳正离子Ph3C+，此步为控制步骤，该碳正离子形成后迅速与伯羟基结合，生成醚。
反应机理：碳正离子历程(SN1)。
③卤代烃为芳卤的情况：对硝基苯乙醚(非那西丁中间体)的合成反应机理：加成-消除机理。
反应活性：I<Br<Cl<F；芳环上一定要有吸电子基。
4.1.2 以芳磺酸酯为烷基化试剂氧原子的吸电子作用使得芳磺酸酯成为很好的离去基团，当与其相连的碳原子受到醇的进攻时，芳磺酸基很容易离去。
常见的芳磺酸酯包括苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、对卤苯磺酸酯以及对三氟甲基苯磺酸酯等。
反应示例：鲨肝醇的合成(SN2反应)。
烷基化反应有机化合物分子中连在碳、氧和氮上的氢原子被烷基所取代的反应。
碳原子上的烷基化①羰基的a碳上氢的烷基化。
羰基的a碳上的氢呈弱酸性，羰基的a碳原子在强碱（如氨基钠、氢化钠）的作用下，能与卤代烷发生烷基化反应，生成a碳烷基化产物：酮和酯的直接烷基化会发生自身缩合；也会发生多烷基化反应。
要获得a-碳单烷基化产物，可用四氢吡咯、吗啉等仲胺制成烯胺，再与活泼的卤代烷(碘甲烷、卤代苄等)反应，生成取代的烯胺，经水解即得烷基化的羰基化合物：②活泼亚甲基的烷基化。
处于两个活性基团之间的亚甲基比较活泼，在醇钠作用下容易烷基化。
活性基团可以是硝基、羰基、酯基或氰基等。
例如取代的丙二酸酯合成法和乙酰乙酸酯合成法：H2C(COOC2H5)2＋C2H5O-Na+CH(COOC2H5)2-Na+＋C2H5OHCH(COOC2H5)2-Na＋RXRCH(COOC2H5)2＋NaXCH3COCH2COOC2H5＋C2H5O-Na+(CH3COCHCOOC2H5)-Na+＋C2H5OH式中R为烷基；X为卤素。
取代的丙二酸酯、乙酰乙酸酯水解后容易脱羧、分解成取代乙酸或酮，此反应广泛用于有机合成。
这些烷基化反应都是在无水条件下进行的。
③相转移催化的烷基化。
利用相转移催化剂使处于两个互不相溶的液相系统中的反应物进行反应。
无需在无水条件下操作，可以用浓氢氧化钠水溶液代替无水醇钠。
反应条件温和，操作简便。
常用的催化剂有四级铵盐(Q+X-)，如（n－C4H9）4N+HSO4-、四级磷盐[(C2H5)3P+CH2C6H5]Cl-或冠醚等。
反应物于界面处与碱作用，生成负碳离子。
后者与四级铵盐正离子形成离子对，转移到有机相中，与卤代烷进行烷基化反应。
例如：氧原子上的烷基化醇钠与卤代烷反应生成醚，这是合成不对称醚的重要方法：RONa＋R′XROR′＋NaX酚的酸性较醇强，采用氢氧化钠可生成芳香氧负离子，然后进行烷基化。
例如：硫酸二酯类也是常用的烷基化试剂，其活性比卤代烷高，反应条件温和，一般只有一个烷基参加反应。
