仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准(暂行)

总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）颁布时间:20170825为做好仿制药质量和疗效一致性评价工作（以下简称一致性评价），现就有关事宜公告如下：一、为便于企业选择参比制剂，国家食品药品监督管理总局将把《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）所附289个品种的原研企业药品列出清单并向社会公布，供企业选择参比制剂时参考。

清单分为已在中国境内上市和未在中国境内上市两类。

建议企业按以下顺序选择其一作为参比制剂备案：（一）原研药品：进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原研药品；（二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制剂地位的药品。

对国家食品药品监督管理总局已公布的参比制剂，建议企业按照公布的参比制剂开展研究，未备案的无需再备案；对已公布的参比制剂存疑的，可向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提出异议并说明理由，国家食品药品监督管理总局召开专家咨询委员会会议公开审议，并公开审议结果。

二、企业报国家食品药品监督管理总局备案的参比制剂全部向社会公开。

对国家食品药品监督管理总局未公布参比制剂的品种，由国家食品药品监督管理总局组织专家咨询委员会讨论后区别情况提出如下指导性意见：（一）可以确认符合参比制剂条件的；（二）存疑的；（三）明显不符合条件的。

对于（二）（三）两种情况是否继续进行研究或重新选择参比制剂，由企业自主决定并承担相应的责任。

三、企业自行从境外采购的参比制剂产品，在提交一致性评价资料时需提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明所用参比制剂是标明企业的产品。

企业发现所使用的参比制剂产品为假冒产品的，应终止正在进行的研究工作，已申报的，应及时向国家食品药品监督管理总局药品审评中心报告并撤回一致性评价申请，视情况免于责任；监管部门发现企业使用的参比制剂产品为假冒产品的，应及时通报相关企业，终止审评审批；已批准上市的要撤销批准文件并向社会公开信息，责成企业作出解释并根据情况立案调查。

化学药口服仿制药一致性评价申报资料要求1.药物成分及品质控制药物成分是估计仿制药与原研药是否一致的关键因素之一、因此，需要提供仿制药与原研药的药物成分分析结果。

该分析结果应包括药物的主要成分、杂质水平和纯度等信息。

同时，还需要提供药物的生产工艺和质量控制流程等相关数据。

2.体内生物等效性研究体内生物等效性研究是评价仿制药与原研药在体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面是否一致的重要手段。

申报资料中需要提供针对仿制药和原研药的体内生物等效性研究的结果。

该结果应包括药物的血药浓度时间曲线和主要药代动力学参数等信息。

3.临床效果评价临床效果评价是评价仿制药与原研药在临床上治疗效果是否一致的重要手段。

申报资料中需要提供针对仿制药和原研药的临床研究结果。

该结果应包括药物在临床试验中的安全性、疗效和不良反应等信息。

同时，还需要提供与仿制药和原研药相关的其他临床数据，例如在真实世界中的使用情况和后续研究的结果等。

4.质量控制与生产技术仿制药的质量和生产技术是确保与原研药一致性的重要因素之一、在申报资料中，需要提供仿制药所采用的质量控制体系和生产技术。

该资料应包括药物的原料药选择、工艺流程、生产设备和生产环境等信息。

5.不良反应和风险评估仿制药的不良反应和风险评估是对药物安全性的重要考量。

在申报资料中，需要提供对仿制药和原研药的不良反应和风险评估结果。

此外，还需要提供仿制药在上市后的监测结果和安全性评估等信息。

以上是化学药口服仿制药一致性评价申报资料的一般要求，具体要求可能会根据不同国家或地区的法规和指导文件而有所不同。

因此，在进行申报时，还需根据具体要求进行相应的准备和提交。

附件2化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求一、申报资料项目（一）概要1.历史沿革2.批准及上市情况3.自评估报告4.临床信息及不良反应5.最终确定的处方组成及生产工艺情况6.参比制剂6.1参比制剂的选择说明参比制剂的遴选和确认情况，并根据查阅文献或专利信息资料，提供参比制剂处方组成以及生产工艺概述（尽可能了解其特殊的、关键的工艺技术）、辅料与直接接触药品的包装材料和容器情况，以及对参比制剂的考察等。

6.2参比制剂基本信息7.上市许可人信息8.药品说明书、起草说明及相关参考文献：包括按有关规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明、相关文献。

9.包装、标签设计样稿。

（二）药学研究资料10.药学研究信息汇总表11.药学申报资料（三）非临床研究资料12.非临床研究信息汇总表13.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料。

14.其他非临床研究资料（四）临床试验资料15.临床试验信息汇总表16.临床试验资料二、申报资料项目说明（一）概要第1—5项及6.2项资料参照《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》（2016年第120号）相关要求整理。

第7项资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）及相关要求整理。

（二）药学研究资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）第二部分注册分类4和5.2类相关要求整理。

（三）非临床研究资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）相关要求整理。

第13项适用于处方有改变的品种。

如无，注明不适用。

第14项适用于特殊注射剂等需要提供其他非临床研究资料的品种。

如无，注明不适用。

（四）临床试验资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）相关要求整理。

如无，注明不适用。

附件3化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。

特殊注射剂化学仿制药原则上应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，本文件系在此基础上的补充，旨在提出特殊注射剂仿制药研发的整体思路和一般原则，为特殊注射剂仿制药的研发提供技术指导。

一、总体考虑对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。

若药学研究和/或非临床研究结果提示受试制剂与参比制剂不一致，申请人应考虑对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究。

二、药学研究根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，特殊注射剂一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA 发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。

建议关注以下问题：（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。

特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。

注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。

注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。

（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状，黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。

化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）一、申报资料项目（一）概要1.历史沿革2.批准及上市情况3.自评估报告4.临床信息及不良反应5.最终确定的处方组成及生产工艺情况6.生物药剂学分类（二）药学研究资料7.（2.3.P，注：括号内为CTD格式的编号，以下同）制剂药学研究信息汇总表8.（3.2.P）制剂药学申报资料8.1.（3.2.P.1）剂型与产品组成8.2.（3.2.P.2）产品再评价研究8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂再研发（适用于处方、工艺有改变的品种）8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）工艺再研发8.3.（3.2.P.3）生产信息8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方8.3.3.（3.2.P.3.3）生产工艺和工艺控制8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）8.3.6.（3.2.P.3.6）临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况8.4.（3.2.P.4）原辅料的控制8.5.（3.2.P.5）制剂的质量控制8.5.1.（3.2.P.5.1）质量标准8.5.2.（3.2.P.5.2）分析方法8.5.3.（3.2.P.5.3）分析方法的验证8.5.4.（3.2.P.5.4）批检验报告8.5.5.（3.2.P.5.5）杂质谱分析8.5.6.（3.2.P.5.6）质量标准制定依据8.6.（3.2.P.6）对照品8.7.（3.2.P.7）包装材料8.8.（3.2.P.8）稳定性8.8.1.（3.2.P.8.1）稳定性总结8.8.2.（3.2.P.8.2）后续稳定性承诺和稳定性方案（适用于处方、工艺有改变的品种）8.8.3.（3.2.P.8.3）稳定性数据（三）体外评价9.参比制剂9.1.参比制剂的选择9.2.基本信息9.3.质量考察9.4.溶出曲线考察9.5.溶出曲线稳定性考察（适用于理化性质不稳定品种）10.质量一致性评价10.1.国内外质量标准收载情况比较10.2.关键质量属性研究10.3.参比制剂与被评价制剂的检验结果11.溶出曲线相似性评价11.1.建立体外溶出试验方法11.2.批内与批间差异考察11.3.溶出曲线相似性比较结果（四）体内评价12.（2.5. P）制剂临床试验信息汇总表13.制剂临床试验申报资料13.1.（5.2）临床试验项目汇总表13.2.（5.3）生物等效性试验报告13.2.1.（5.3.1.2.1）空腹生物等效性试验报告13.2.2.（5.3.1.2.2）餐后生物等效性试验报告13.2.3.（5.3.1.4）方法学验证及生物样品分析报告13.3.（5.3.5.4）其他临床试验报告14.参考文献及相关实验数据研究资料二、申报资料项目说明（一）概要1.历史沿革说明同品种原研产品上市背景信息，包括品种治疗领域、国内外上市情况。

国家食品药品监督管理总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4个指导原则的通告【法规类别】药品管理【发文字号】国家食品药品监督管理总局通告2017年第77号【发布部门】国家食品药品监督管理总局【发布日期】2017.05.16【实施日期】2017.05.16【时效性】现行有效【效力级别】部门规范性文件国家食品药品监督管理总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4个指导原则的通告（国家食品药品监督管理总局通告2017年第77号）为落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）、《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第106号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查指导原则》《仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则》《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查指导原则》《仿制药质量和疗效一致性评价有因检查指导原则》，现予发布。

特此通告。

附件：1.仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则2.仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则3.仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查指导原则4.仿制药质量和疗效一致性评价有因检查指导原则国家食品药品监督管理总局2017年5月16日附件1仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）申请的研制现场核查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。

一、目的一致性评价研制现场核查主要是对药学研究情况（包括处方与工艺研究、样品试制、体外评价等）进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、一致性和数据可靠性，以及研制过程合规性的过程。

一致性评价申报资料立卷自查暨审查工作用表填写说明一、品种综合信息1、批准信息（1.1-1.6）应按照申报资料信息填写药品通用名称、商品名、批准文号（包括历年的批准文号）、规格、执行标准、药品有效期。

2、申报概况（1.7-1.12）根据《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求》中概要部分内容填写：药品注册及变更批准证明性文件是否提供、临床信息和不良反应是否提供、再评价品种处方工艺是否变更、自评估报告是否提供、是否按照CTD格式提交资料等信息。

3、检验报告（1.13）根据（3.2.P.5.4）批检验报告部分内容填写1.13检验报告部分。

二、原研产品及参比制剂信息1、原研产品信息（2.1）根据原研产品上市情况填写相关信息。

2、参比制剂信息（2.2）按照总局2017年第100号公告以及《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》等规定的要求，选择和确定参比制剂。

申报资料应明确注明参比制剂信息，并提供所用参比制剂来源证明资料；凡是采用非总局公布目录产品作为参比制剂的，2.2.1项应选择“其他说明”，同时填写生产企业名称及产品相关信息；如提供了参比品标签/样品照片/说明书中的任意一项，则在相应栏目选“提供”；三项均未提供，选“未提供”。

说明书采用网络版本（如PDF格式）打印件，不认可。

每个规格原则上应提供3批（至少1批）参比制剂的考察数据，考察与一致性评价紧密相关的关键质量属性，例如性状、溶出度/释放度、含量、有关物质等（检验报告可列为附件）。

每个规格的参比制剂原则上应提供3批样品的溶出曲线考察数据，以考察其溶出行为的批内和批间均一性。

对有文献报道或者研究资料表明有光照、高湿、高温、氧化等条件下不稳定的品种，建议考察参比制剂溶出曲线稳定性，为实验室复核结果的重复性提供支持。

三、产品研究信息1、处方组成1.1、原料药及辅料（3.1.1-2）：应提供原料药及辅料的批准证明文件、质量标准、检验报告、BSE/TSE风险声明等资料制剂可能含有一个或多个原料药，含有多个原料药的可能存在既有国产来源的原料药也有进口原料药，应根据申报品种处方及提供的证明资料如实填写。

化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。

二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。

三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。

辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。

如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。

申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。

辅料的浓度或用量需符合FDA IID 数据库限度要求，或提供充分依据。

过量投料建议参考ICH Q8 相关要求。

（二）生产工艺1.工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/ 无菌工艺相关的指导原则进行。

按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。

注意以下方面：（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。

（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。

根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。

（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。

2.工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：•药品终端灭菌工艺验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。

对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：•除菌工艺的细菌截留验证；•如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；•直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。