Mannich reaction曼尼希反应

第15 卷第1期2000 年 2 月浅谈曼尼奇反应及其在有机合成中的应用路军白银娟米春喜马怀让西北大学化学系西安710069 摘要介绍了曼尼奇Mannich 反应及Mannich 碱盐在有机合成中的应用。

酮的羰基位氢原子在酸催化下与甲醛和氨胺缩合失去水分子得到氨胺甲基酮这一缩合反应称Mannich 曼尼奇反应: O O O R2 H or OH- N R2 HNR2 1 H H 1 R R R2 Mannich 反应是一类非常重要的有机合成反应在有机合成上用来制备C 氨基化产物并取代、作为中间体通过消除、环化等反应制备一般方法难以合成的化合物因此目还原加成、前使用的有机化学教课书都对这一反应进行了介绍。

由于教材中涉及的该反应比较简单在实际教学中存在许多问题为此本文拟就Mannich 反应作一讨论。

1 Mannich 反应曼尼奇反应Mannich Reaction 亦称胺甲基化反应Aminomethylat ion 是从本世纪初逐步发展起来的一个重要有机反应它是以德国化学家Carl Ulvich Franz Mannich 简称 C. Mannich1877 1947 的名字而命名的。

由于此反应在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值因而引起了合成化学家的极大重视研究论文竟相发表1 4 。

Mannich 反应由三个部分组成分醛别为含有活泼氢的化合物如酮、常用甲醛以及碱性氨胺。

一般认为甲醛与胺在酸催化下首先缩合失水得到亚甲胺碳正离子然后再与酮进行亲电加成而得到氨基酮类化合物常称为Mannich 盐或Mannich 碱: H HCHO HNR2 H 2 C N R2 H2C NR2 H2C N R2 - H2 O OH OH OH O H - H H H2C NR2 R2 CH CR1 R2 C C R1 R2 C C R1 CH 2 NR2 CH2 NR2 醇或醋酸溶液中进行甲醛可以用甲醛溶液或三多聚一般情况下Mannich 反应是在水、甲醛胺一般用游离胺、胺的水溶液、胺乙醇溶液或胺的盐酸盐。

Mannich 反应在本学期的《药物合成反应》中，我学到了许多单元反应，了解了这些反应的机理，还学到了这些反应在实际药物合成中的应用，在这些反应中，我对Mannich 反应印象最深。

下面，我就Mannich 反应详细的说说我所学到的。

摘要：本文简单的概述了曼尼希反应的发现历史，反应的机理，在药物合成中的应用。

很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的，它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。

正是Mannich 反应反应原料的多变性，以及它在药物合成中的广泛应用，使我对它产生了浓厚的兴趣。

关键词：Mannich 反应；机理；应用0 引言Mannich 反应，亦称α-氨烷基化反应，是具有活性氢的化合物与甲醛（或其他醛）、胺进行反应，生成氨甲基衍生物的反应，得到的 -氨基酮类化合物常称为Mannich碱。

1 Mannich 反应的历史早在1895年便有人发现以酚作酸组分的曼尼希碱，并申请了专利。

之后，Tollens、L. Henry、Duden、Franchimont等人发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但都没有意识到这些反应所具有的普遍意义。

1912年，卡尔·曼尼希用沙利比林和乌洛托品反应，得到了一个难溶于水的沉淀。

此产物的结构在一年内得到了解释，促使了他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼希反应的基础。

很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的。

托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子，被认为是全合成中的经典反应之一。

1901年，Willstätter首先合成了这个化合物，用的是环庚酮作原料，通过14步反应，总产率仅为0.75%。

1917年，罗伯特·鲁宾逊以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用了曼尼希反应，仅通过一步反应便得到了托品酮。

反应的初始产率为17%，后经改进可增至90%。

Methods in recent years
Asymmetric Vinylogous Mannich Reaction of Silyloxy Furans with NtertButanesulfinyl Ketimines
V. U. Bhaskara Rao, Amol P. Jadhav, Dnyaneshwar Garad, and Ravi P. Singh Org. Lett. 2014, 16, 648−651
Illustration
By ChemBio3D
Thank You
List.B.J.Am.Chem,Soc,2010,122:9336-9337
Methods in recent years
Asymmetric Mannich Synthesis of α-Amino Esters by Anion-Binding
Catalysis
Masayuki Wasa,Richard Y. Liu,Stéphane P. Roche, and Eric N. Jacobsen| J. Am. Chem. Soc. 2014, 136,
Example
Definition
Mannich反应，是指含有活泼氢的醛、酮 与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一 个活泼氢被胺甲基取代，因而又被称为胺甲 基化反应，所得产物被称为Mannich碱。
Mechanism of asymmetric reaction
35%-90% yield 70%-96%ee List.B.J.Am.Chem,Soc,2010,122:9336-9337
Masayuki Wasa,Richard Y. Liu,Stéphane P. Roche, and Eric N. Jacobsen| J. Am. Chem. Soc. 2014, 136,

O CH2CR R2NCH2CH2 C R O OH
• 典型的mannich反应中还必须有一定浓度的质子才有利于 形成亚甲胺碳正离子，因此反应所用的胺常为盐酸盐。 反应中所用的质子活性氢化物的酸度有关。例如，酚类 化合物本身可提供质子，因此可直接用游离胺与甲醛反 应。一般pH在7～3之间，必要时可加入少量酸（盐酸， 醋酸）调节，pH过小可影响活泼氢化合物的离解，对反 应有抑制作用。合适的pH值需根据具体反应来决定。此 外，质子的存在可促使聚甲醛解聚和防止某些mannich碱 在加热过程中分解。用此法得到的产品为mannich盐酸盐， 必须再经碱中和后得mannich碱。 • 例如：二乙胺盐酸盐，聚甲醛，丙酮和少量浓盐酸在甲 醇中反应，生成1-二乙胺基-3-丁酮。
COO
O
COO
N
O
在手性催化剂的诱导下，可进行不对称mannich反应。
OMe CHO O NH2
CH3CCH3
NO2 OMe
L-proline H3C DMSO
O
HN
NO2
除酮外，酚类，酯及杂环化合物也常见应用mannich反应 而获得新化合物。
CH2O N HN(CH3)2.HCl N N
N
邻羟基苯乙炔经mannich反应可得具有氨甲基取代的苯并呋喃衍生物。
O H3C HC H CH2 O C CH CH3 H CH2O H3 C N CH3 H H N CH3 O CH3
将环己酮转变成烯醇锂盐，然后分批投入亚铵三氟乙酸盐与之反应，可以区 域选择性地合成 Mannich 碱，产品极稳定，且很少发生二烃化，聚合等副产 物。
O TMSCl,TEA DMF
O 3 R C CH3 3HCHO NH3
O N(CH2CH2CR)3