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USP30-NF25（1208）STERILITY TESTING— VALIDATION OF ISOLATOR SYSTEMS无菌实验----隔离系统的验证（摘译可供全自动无菌检查系统参考的部分）Performance Qualifications (PQ)性能确认The PQ phase verifies that the system is functioning in compliance with its operator requirement specifications. At the completion of the PQ phase, the efficacy of the decontamination cycle and, if appropriate, the adequacy of decontaminating chemical venting are verified. All PQ data are adequately summarized, reviewed, and archived.PQ阶段要确认的是系统的运行功能符合操作人员所要求的标准。
PQ完成时，净化循环的效验以及在适当的情况下化学物品通风净化的适用性被确认。
所有的PQ数据应该进行充分地总结、回顾及归档。
Cleaning Verification— In general, cleaning is not critical for sterility testing applications. However, residual products are a concern in multiproduct testing, particularly for aggressive antimicrobial agents, because these materials could interfere with the ability of subsequent tests to detect low levels of contamination in the product.清洁确认—一般而言，清洁对于无菌检测的实施并不关键。
固体制剂瓶密封性试验方法固体制剂瓶密封性试验方法口服固体制剂目前常用固体制剂瓶进行包装，虽然口服固体制剂并不像无菌注射剂那样对包装密封性要求那么高。
但是对于包装容器密封性国家药包材标准也是有明确的要求。
我们翻看2023版国家药包材标准，口服固体药用包装瓶有以下几种：以上几个标准，对于其中“密封性”试验方法项目描述：取本品适量，于每个瓶内装入适量的玻璃球（模拟药品填充体积），盖紧瓶盖（带有螺旋盖的试瓶用测力扳手将瓶与盖旋紧），置于带抽气装置的容器中，用水侵没，抽真空至真空度27Kpa，维持2min，瓶内不得有进水或者冒泡现象。
其实在USP1207包装完整性泄漏测试技术的液下气泡法也提到，采纳ASTMD3078中，将样品侵没在水或者其他适合的液体中，在预定的时间内实现真空度。
从泄漏部位有连续的气泡流动。
拧紧瓶盖会依据不同的尺寸瓶盖订立不同的扭力。
目前大多数药厂采纳测力扳手或者瓶盖扭矩仪进行瓶盖的拧紧。
其实这种扭紧力在实际操作中很难掌控，重复性并不高，造成最后测试效果并不理想。
Sumspring研发的XGY—03S自动扭力测试仪可以建立配方，设定固定扭力，等实现扭矩自动停止。
大大削减人力拧紧带来的误差，也可削减试验人员的劳动强度。
制备好的样品，Sumspring采纳MFY—05S密封性测试仪进行密封性测试，药厂有的采纳传统的真空干燥箱虽然也可设定真空度进行试验，但是第一察看气泡的产生并不简单，在2min的时间内也很难保持恒定的27Kpa的真空度，也无法记录和打印数据。
MFY—05S密封性测试仪不但能实时检测真空度的变更，也可自动补压，保证测试过程的恒压。
另外转为制药企业设置的测试程序，可以有效记录测试信息，可查看打印，充足药厂需求。
除了气泡法的固体制剂瓶密封性试验方法，Sumspring还推举使用真空衰减法密封仪，相比标准要求的传统试验方法，真空衰减法测试灵敏度更高（1—2um），可完成无菌产品的密封完整性验证，液下气泡法一般为5—10um（检测孔径）。
USP〈21〉温度计USP〈31〉容量仪器USP〈41〉称量与天平USP〈51〉抗菌有效性测试USP〈55〉生物指示剂-耐受力测试USP〈61〉非无菌产品微生物检测：微生物计数测试USP〈62〉非无菌产品微生物检测：特定微生物测试USP〈71〉无菌测试USP〈85〉细菌内毒素测试USP〈87〉体外生物反应测试USP〈151〉热源测试USP〈191〉鉴别USP〈231〉重金属-背景和主题USP〈232〉重金属杂质-限度USP〈233〉重金属杂质-检测规程USP〈467〉残留溶剂USP〈695〉多晶型USP〈741〉熔点USP〈1035〉生物指示剂USP〈1072〉消毒剂与杀菌剂USP〈1111〉非无菌药品的微生物评估USP〈1112〉水分活性应用USP〈1113〉微生物特性确定、鉴定及菌株分型USP〈1116〉无菌工艺环境的微生物控制与监测USP〈1117〉微生物实验室规范USP〈1151〉药物剂型（pharmaceutical dosage forms）USP〈1196〉药典协调USP〈1207〉无菌产品包装-完整性评估USP〈1208〉无菌测试-隔离系统验证USP〈1209〉灭菌化学和物理化学指示剂及综合指示剂USP〈1211〉灭菌与无菌保证USP〈1222〉最终灭菌药品-参数放行USP〈1223〉微生物替代方法验证USP〈1224〉转移USP〈1225〉验证USP〈1226〉确认USP〈1227〉药物的微生物回收率验证USP〈1231〉制药用水USP〈2021〉微生物计数测试-营养和食品补充剂USP〈2022〉控制菌的微生物检查-营养和食品补充剂USP〈2023〉非无菌营养和食品补充剂的微生物评估USP〈2232〉试行版膳食补充剂中的重金属元素污染整理人*****************。
无菌药品容器密封完整性（CCIT）综述1. 引言随着社会各界对药品质量日益重视，国内外法规也对药品生产和质量控制的每一步都提出了很高的要求。
在生产工艺的各控制环节中，药品包装容器的密封完整性往往被人忽视。
从风险管理角度来看，其存在很高的风险，尤其对无菌药品来说，一旦包装容器发生泄漏，将有很大可能被空气中微粒和微生物污染，极大地危害患者健康。
由于冻干粉针剂大多采用真空压塞和微负压压塞，因此容器密封完整性测试显得更为重要。
密封完整性检测的内容主要包括西林瓶有无裂缝，西林瓶胶塞与瓶口的密封效果等。
2. 法规要求各国法规也对 CCIT 提出了明确要求，由此可见其重要性。
中国 GMP 无菌附录第十三章，无菌药品的最终处理第77 条指出，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作 100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第 78 条指出，在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
欧盟 GMP 无菌附录，第 177 条指出，应采用经验证的适当方法完成产品的密封。
融封的产品（如玻璃或塑料安瓿瓶的形式）应作 100%的检漏试验。
其它密封形式的完整性应根据适当的规程抽样检查。
美国药典对包装容器密封完整性早有明确要求及说明。
USP（1207）关于无菌药品包装材料完整性评估有以下 4 个通论：Sterile product packaging - integrity evaluation （1207）无菌产品包装----完整性评估Package integrity and test method selection （1207.1）包装完整性和检验方法选择Package Integrity leak testing technologies （1207.2）包装完整性泄漏检测技术Package seal quality test methods（1207.3）包装密封质量检测方法3. 检测方法最理想、直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性，然而限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求 100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚不普遍。
美国药典USP31-71-⽆菌检查法-双语版美国药典USP31-NF26⽆菌检查法《71》.doc71 STERILITY TESTS ⽆菌检查法Portions of this general chapter have been harmonized with the corresponding texts of the European Pharmacopeia and/or the Japanese Pharmacopeia. Those portions that are not harmonized are marked with symbols () to specify this fact.此通则的各部分已经与欧洲药典和/或⽇本药典的对应部分做了协调。
不⼀致的部分⽤符号（）来标明。
The following procedures are applicable for determining whether a Pharmacopeial article purporting to be sterile complies with the requirements set forth in the individual monograph with respect to the test for sterility. Pharmacopeial articles are to be tested by the Membrane Filtration method under Test for Sterility of the Product to be Examined where the nature of the product permits. If the membrane filtration technique is unsuitable, use the Direct Inoculation of the Culture Medium method under Test for Sterility of the Product to be Examined. All devices, with the exception of Devices with Pathways Labeled Sterile, are tested using the Direct Inoculation of the Culture Medium method. Provisions for retesting are included under Observation and Interpretation of Results.下⾯这些步骤适⽤于测定是否某个⽤于⽆菌⽤途的药品是否符合其具体的各论中关于⽆菌检查的要求。
无菌药品包装容器的密封性验证方案1.概述：无菌药品的容器应能在整个有效期内有完好的密封性，防止微生物的浸入。
药品包材的设计及选择要考察相互的配合情况。
无菌容器/密封件系统的完整性测试可以在培养基灌装时进行。
2.目的：评估产品包装的密封性，以充分保护产品在储存期的无菌状态。
3.依据：《药品生产质量管理规范》2010修订版：附录1：第九十五条无菌药品包装容器的密封性应经过验证，以避免产品遭受污染。
4.责任：质量部、生产部对本验证负责。
5.微生物浸入试验法验证密封完整性：往产品容器内灌入培养基并按照常规方式压塞封盖，灭菌后冷却备用。
将冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（108CFU/ml）的运动性菌液中，4小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。
多准备一些灌装培养基的样品，在与产品相同地的贮存条件下贮存。
在贮存的一定时间间隔（12,24，36和48个月等），取出部分样品，进行微生物浸入试验，以确定密封系统在贮存期内的有效性。
6.范围：西林瓶、胶塞及铝盖的密封性验证，共有10ml及2ml两种规格。
7.用品：胆盐乳糖培养基铜绿假单胞菌（ATCC 9027）乙酸异丙醇8.实施：8.1制备样品：取已经按相应清洗灭菌操作规程制备好的西林瓶、胶塞及铝塑组合盖150套，西林瓶内灌装入已灭菌的胆盐乳糖培养基，在正常生产线上抽真空、压塞、轧盖。
将每一试样品倒转，使培养基与西林瓶内表面及胶塞充分接触，在30～35℃竖立倒置培养14天，培养基应澄清，无菌落生长。
8.2制备微生物菌悬液：从铜绿假单胞菌（ATCC 9027）的新鲜斜面上取培养物，分别接入含6ml无菌胆盐乳糖培养基的试管中，在30～35℃下培养18～24h；将每管的培养物分别转入含600ml相同培养基的容器内，于30～35℃下培养（约24小时），在培养结束时，能明显见容器内培养基出现浑浊，计数，当菌落数大于108CFU/ml时，停止培养，待用（在微生物侵入试验开始，所用菌悬液浓度（活菌数）必须达到1×108CFU/ml。
无菌药品容器密封完整性（CCIT）综述1. 引言随着社会各界对药品质量日益重视，国内外法规也对药品生产和质量控制的每一步都提出了很高的要求。
在生产工艺的各控制环节中，药品包装容器的密封完整性往往被人忽视。
从风险管理角度来看，其存在很高的风险，尤其对无菌药品来说，一旦包装容器发生泄漏，将有很大可能被空气中微粒和微生物污染，极大地危害患者健康。
由于冻干粉针剂大多采用真空压塞和微负压压塞，因此容器密封完整性测试显得更为重要。
密封完整性检测的内容主要包括西林瓶有无裂缝，西林瓶胶塞与瓶口的密封效果等。
2. 法规要求各国法规也对 CCIT 提出了明确要求，由此可见其重要性。
中国 GMP 无菌附录第十三章，无菌药品的最终处理第77 条指出，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作 100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第 78 条指出，在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
欧盟 GMP 无菌附录，第 177 条指出，应采用经验证的适当方法完成产品的密封。
融封的产品（如玻璃或塑料安瓿瓶的形式）应作 100%的检漏试验。
其它密封形式的完整性应根据适当的规程抽样检查。
美国药典对包装容器密封完整性早有明确要求及说明。
USP（1207）关于无菌药品包装材料完整性评估有以下 4 个通论：Sterile product packaging - integrity evaluation （1207）无菌产品包装----完整性评估Package integrity and test method selection （1207.1）包装完整性和检验方法选择Package Integrity leak testing technologies （1207.2）包装完整性泄漏检测技术Package seal quality test methods（1207.3）包装密封质量检测方法3. 检测方法最理想、直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性，然而限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求 100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚不普遍。
药品包装密封完整性检测方法概述药品包装密封完整性是指药品包装密封系统能够提供的保护药品的能力。
它通过确保药品在生产、储存和运输过程中免受污染或损坏，从而确保药品的有效性和安全性。
药品包装的密封完整性是确保药品质量和安全的重要因素。
药品包装密封完整性测试通过物理化学或是微生物方法直接或是间接地证明包装密封完整性。
《药品生产质量管理规范》2010 年修订版明确规定，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
2020 年 5 月国家药品监督管理局药品审评中心发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》已明确密封性检测方法需经适当的验证; 在稳定性考察部分中明确稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用包装密封完整性替代。
包装密封完整性可采用物理完整性测试方法( 如压力/真空衰减等)进行检测，并进行方法学验证。
《美国药典》 USP1207系列指导原则对于包装系统密封性相关研究和评价工作具有较高的借鉴意义，其对无菌药品包装系统密封性的概念，范围，检验等主要包括三个章节：USP1207.1产品生命周期的包装系统密封性检查-检测方法的选择与验证，USP1207.2密封性泄漏检测技术，USP1207.3包装密封质量检测技术。
本文参考该系列指导原则，对药品包装密封完整性的检测方法关内容进行介绍和梳理。
药品包装密封完整性检测，即包装泄漏检测，理想状况下，应能够检测到给定包装产品所不能接受的最小泄漏。
换言之，包装产品所能接受的最大泄漏水平应在检测范围内。
美国药典USP1207对于包装系统完整性检验的方法：主要由传统的微生物挑战法、色水法、气泡释放法、无损定量测试法（真空衰减）、高压放电法、激光法。
并将微生物挑战法与色水法定性为概率性的检测方法，真空衰减法、高压放电法、激光法定性为确定性检测方法。
微生物挑战法实施相对容易，在仪器投入方面成本不高，但其属于破坏性测试方法，对原料损耗相对偏大，无法定量漏孔级别；尤其在当泄漏通道为曲折路径时，漏检率较高。
美国药典（USP）沿革及2007年版简介1820年1月1日，11位医生在美国国会大厦的参议院聚会，商讨创作USP。
他们意图编出一部最佳治疗药品的汇编，给出适用的药名，并提供制剂的处方。
经过不到一年的时间，USP第一版于1820年12月15日出版。
它的前言提出，刊印药典的目的是从具有治疗效力的物质中，选择那些功能充分证实、作用明确了解的药物，并由此做出制剂，使其效力得到最大的发挥。
它也要给采用的各种药物提出一个合适而确切的名称，以防止医师与药师间交流的麻烦与不确定性。
这一要求在今天的药典中仍然如此。
随着时间的推移，USP的性质从处方汇编改变为药品标准的汇编。
它的出版周期也改变了，从1840年到1942年，每10年一版；1942到2000年，每5年一版；从2002年开始每年一版。
1888年，美国药学会出版了第一部国家处方集，名称叫非法定制剂的国家处方集，简称NF。
USP和NF是被1906年美国食品药品法和1938年的食品药品和化妆品法所认可的。
1975年USP与NF合并出版，叫USP-NF。
现在，USP根据分析和计量科学以及其他相关学科的进展，继续发展USP-NF成为提供药品标准的汇编。
USP30版与NF25版于2007年5月1日实施。
它收载了药物、生物制品、食品增补剂和赋形剂的科学标准，可用于生产各种剂型和成品。
USP30-NF25各论中所提供的所有物品（除极少数外）在美国都是法定上市的或者含在法定上市的物品中。
在USP-NP的各论中，一个物质（原料）或制品（制剂）列有该物品的定义、包装、储存、其他项以及技术要求。
技术要求包括一系列的常用试验（性状、鉴别、杂质、含量测定）和特殊试验，每项试验用一种或多种分析方法及其判定标准。
组分是指药物或赋形剂。
赋形剂是指有意加入到剂型的组方中，除了活性物质以外的任何成分，但它不一定是无活力的。
药物和赋形剂可以是合成的、半合成的、来自自然界的或用重组技术生产的。
需要效价测定的大分子和混合物通常叫做生物制品或生物技术物品。
