基于配体的药物与设计ppt

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药物设计-第四章-基于配体结构的药物设计

第一节定量构效关系
• 定量构效关系研究是应用数学模式来表达药物的化学结构因素与特定生物活性强度的相互关系，通过定量解析药物与靶点特定的相互作用，从而寻找药物的化学结构与生物活性间的量变规律，从而为新一轮的结构优化提供理论依据。
定量构效关系
化合物训练集参数计算统计分析定量构效关系模型
5. CATALYST
• CATALYST是美国MSI公司开发的面向药物研究领域的综合性的药物开发软件。由于这一软件为药效团模拟提供了完善的解决方案，使得CATALYST 成为近年来在国际上应用最为广泛的基于药效团模型的药物开发软件。
每一药效特征元素包括：（1）化学功能
• 包括疏水团、正电/负电基团和氢键供体/受体。这些默认的化学功能还可以进一步细化或重新定义，进行灵活和独立的分析。
2. DISCO（距离比较法，distance comparison）
• 距离比较法是MARTIN开发的药效团识别方法，已经成为SYBYBL的一个模块实现商业化。一般可以提供多个药效团模型，对每一种模型均需要验证，求选出最好的药效团模型。在SYBYL软件包中，DISCO 得到的药效团模型可以作为提问结构，采用Unity 模块进行基于药效团模型的数据库搜索来寻找先导化合物。
• 现在已有很多商用数据库系统可支持基于药效团结构特征的结构搜索。比较常用的有早期的3D-SEARCH、 MDL 信息系统公司的 ISIS/Base 、化学设计公司的 Chem-X 、 Tripos 公司的 Unity 和 MSI 公司（现为 Accerlry公司）的CATALYST等软件。我国自行设计的三维结构搜索软件3DFS近年在科研工作中也得到一定应用。

药物分子设计ppt课件

＜5个，氢的受体＜10个和Log P＜5〕中的两条，那么这个化合物在人体中将很难被吸收。
• TPSA 用于预测化合物的拓扑极性外表积。 • Cytoxicity 预测化合物的细胞毒性。
Hyperchem
Mac, Windows hyperchem/
Hyperchem为您提供：图形界面、半阅历计算方法〔AM1，PM3 等〕、UHF、RHF和CI、密度泛函。可进展单点能、几何优化、分子轨道分析、蒙特卡罗和分子力学计算、预测可见-紫外光谱。功能 1.构造输入和对分子操作。 2.显示分子。 3.化学计算。用量子化学或经典势能曲面方法，进展单点、几何优化和过渡态寻觅计算。可以进展的计算类型有：单点能、几何优化、计算振动频率得到简正方式、过渡态寻觅、分子动力学模拟、Langevin 动力学模拟、Metropolis Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头计算、半阅历方法、分子力学、混合计算等。 4.可以用来研讨的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化能、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态构造和能量、非键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对构造特性的碰撞影响、团簇的稳定性。 5.支持用户定制的外部程序。
CHARMm
Unix/Linux /
CHARMm〔Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics〕是一个被广泛成认并运用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。
CHARMm包含具有专家特点的规范最小化和分子动力学方法，包括正那么方式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的方法等。

药物化学课件ppt

总结词：介绍新药开发的流程和策略，包括靶点发现与验证、先导化合物的筛选与合成、候选药物的选定与优化等。
总结词
介绍几个具有代表性的创新药物研发案例，包括治疗癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等方面的药物。
要点一
要点二
详细描述
近年来，随着生物医药技术的不断发展，越来越多的创新药物被研发出来。例如，针对癌症的治疗药物，如PD-1抑制剂、PARP抑制剂等，能够通过调节免疫系统或抑制肿瘤细胞生长等方式发挥抗癌作用。针对心血管疾病的治疗药物，如ACE抑制剂、ARBs等，能够降低血压、保护心脏和肾脏等器官。针对神经退行性疾病的治疗药物，如阿尔茨海默病药物等，能够改善认知功能和延缓疾病进展。这些创新药物的研发成功为人类健康事业做出了巨大贡献。
氧化还原反应
在酸或碱的催化下，醇与羧酸或其他含羧基的化合物反应，生成酯类化合物。
酯化反应
两个或多个分子之间发生反应，形成新的化学键，同时生成新的分子。
缩合反应
按照实验步骤进行操作，控制好反应温度、压力、浓度等条件。
实验操作
注意安全问题，如使用腐蚀性试剂时需佩戴防护眼镜和手套；注意环保问题，如废液的处理和回收；注意实验记录和报告的撰写，确保实验数据的真实性和完整性。
CHAPTER
06
药物化学的未来发展与挑战
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药物化学课件
药物化学概述药物分子的化学结构与性质药物合成的基本原理与技术药物设计与新药开发药物化学的应用与实践药物化学的未来发展与挑战
contents
目录
CHAPTER
01
药物化学概述
总结词
药物化学是一门研究药物分子的化学性质、结构特征、构效关系及其与生物活性关系的科学。

全新药物设计.ppt

（一）位点连接法
位点连接法是程序LUDI、Verlinde等采用的方法，位点就是结合口袋中与受体化学特征相匹配的配体的结构模式，其定义了活性口袋中配体分子可能的化学特征，在这一点能放置一个或几个与受体原子有良好作用的配体原子。位点连接法就是根据位点的特征和位置在活性口袋放入合适的小分子碎片，在片段上进行合适的生长和连接以得到完整的配体分子。代表软件有GLIX，LUDI等。
这一方法基本要点在运用CHARMM力场进行分子动力学模拟时，忽略溶剂分子间的非键相互作用，这样在分子动力学模拟时，溶剂分子在能量合适的区域就叠合在一起，从而提高了搜寻溶剂分子与受体分子结合区域的效率。小分子碎片如水和苯分子可当作溶剂分子，运用分子动力学的方法搜寻分子碎片与受体的结合区域，对低能碎片结合区域通过能量优化和比较结合能，从而确定碎片的最佳作用位点。
（二）产生合适的配体分子
根据活性位点的特征，产生相应的相匹配的配体小分子片段，用连接基团将小分子片段连接成完整的分子。
（三）配体分子活性的评估
对连接完整的配体分子，通过一定的方法来评价它们与靶标分子的结合活性，并且进行排序，从中选择部分评价最佳的配体分子进行一步的结构优化或合成。
（四）配体分子的合成和活性测试
现在发展了一些经验计算方法来克服这些缺点，这些经验参数是建立在大量实验数据的基础上，虽然其物理意义不是十分明确，但实用，并且计算速度比能量计算方法快
采用ASA方法有关的软件有：
1）Grid，是Goodford等发展的评价小的有机分子片段和受体相互作用的方法。
其基本的原理将受体生物大分子的活性部位划分为有规则的网格点，将探针分子放置在这些网格点上，用分子力场的方法计算网格点上各种探针分子与受体活性位点原子的相互作用能，从而搜寻出各种探针分子的最佳作用区域

药物化学进展PPT课件

个性化药物的疗效与安全性
在个性化药物的研发过程中，需要充分考虑药物的疗效和安全性，确保药物的合理应用。
药物设计与合成的绿色化
绿色化学原则
在药物设计与合成过程中，遵循绿色化学的原则，尽量减少对环境的污染和能源的消耗。
高效合成方法的研究
研究新的、高效的合成方法，以减少药物合成过程中的废物产生和能源消耗。
05
药物分析化学
药物分析化学的研究内容
药物质量控制
通过各种分析手段，对药物进行全面质量控制，确保药物的安全性和有效性。
药物相互作用分析
分析药物与其他物质之间的相互作用，预测可能的副作用和不良反应。
药物代谢研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为药物设计和优化提供依据。
新型药物分析方法的开发
药物化学进展
目录
• 药物化学概述 • 药物设计 • 合成药物化学 • 天然药物化学 • 药物分析化学 • 药物化学的未来发展
01
药物化学概述
药物化学的定义
01
药物化学是一门研究药物分子的化学性质、结构特征、构效关系及其与生物活性之间关系的科学。
02
它涉及药物的发现、设计和优化，旨在为新药研发提供理论基础和实践指导。
04
天然药物化学
天然药物化学的研究内容
天然产物的提取与分离
01
研究天然药物的提取、分离和纯化技术，以获得高纯
度、高活性的天然产物。
天然产物的结构鉴定
02 通过化学和光谱学方法，对天然产物的化学结构进行
鉴定，确定其分子式、立体构型、手性中心等。
天然产物的活性研究
03
研究天然产物在生物体内的作用机制，包括抗肿瘤、
新型药物剂型

药物及生物活性小分子发现与分子设计PPT课件

通过对药物及生物活性小分子的研究，可以发现新的药物先导物，加速新药的研发进程。
02
药物及生物活性小分子的发现
基于疾病靶点的药物筛选
总结词
基于疾病靶点的药物筛选是一种利用已知疾病靶点特征筛选小分子药物的方法。
详细描述
该方法首先确定与特定疾病相关的靶点，然后通过筛选与靶点相互作用的小分子来寻找潜在的药物候选者。这种方法有助于提高药物发现的效率和特异性。
物质转运
一些药物及生物活性小分子可以作为载体或通道，影响细胞内外的物质转运，调节细胞内环境稳定。
药物及生物活性小分子的研究意义
疾病治疗
药物及生物活性小分子是疾病治疗的重要手段之一，通过调节细胞功能和代谢，达到治疗疾病的目的。
药物研发
生命科学研究
药物及生物活性小分子是研究生命活动规律的重要工具，可以用于研究细胞信号转导、基因表达调控等生命过程。
合理药物设计
合理药物设计（Rational Drug Design）是一种综合利用基于结构的药物设计、计算机辅助药物设计和药效团模型等手段，对已知活性分子进行结构改造或对靶点蛋白进行理性设计的方法。
Rational Drug Design旨在通过理性设计手段，预测和优化小分子药物的理化性质、药效团特征以及与靶点蛋白的结合模式，以提高药物的疗
结构生物学的发展为SBDD提供了重要 SBDD的关键步骤包括：小分子配体的
的基础，通过解析靶点蛋白的三维结构，对接与优化、药效团模型的建立、虚拟
可以深入理解其功能机制，从而为药物
筛选以及先导化合物的优化等。
设计提供指导。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计（CADD）利用计算机技术对药物分子的理化性质、药效团特征等进行预测和优化，以加速药物发现的过程。

学习课件第讲基于配体的药物设计ppt课件

grid spacing/A
grid point probe atom
Electrostatic field
EC
Natoms i 1
QiQj DijRij
Steric field
Evdw
A Natoms ij
i 1
R12 ij
Bij Ri6j
Biological Activity = a Steric0001 + b Steric 0002 + ...........+ m Steric4913
2、计算分子中的原子的电荷。
获取原子净电荷以便能计算分子的静电力场
17
2021/4/26
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3、选择合适的叠加规则叠加分子，这是CoMFA的关键步骤
叠合一般分为骨架叠合和场叠合。对于结构差异大的化合物，
叠加规则的选取对于研究的结果有很大的影响。
骨架叠合有以下几种规则可供选择：
1）在了解作用机理的前提下，可以用已知的活性构象作为模板，构建其余分子的结构，并进行局部优化后与已知的活性构象叠合。
2）在活性构象未知的情况下，用活性最高的分子低能构象作为模板，构建并局部优化其他分子的结构，与模板分子进行叠合。
3）或者在活性构象未知的情况下，可以用活性类似法（Active Analogue Approach，AAA）对分子进行系统构象搜索，找出其共同的构象，从而确立活性构象进行叠合。
18
2021/4/26
1988年Cramer等提出的比较分子场分析方法（Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA），是QSAR研究领域中的一个重大贡献。
该方法分析药物分子周围的作用势场分布，把势场与药物分子的生物活性定量的联系起来，用以推测靶点的某些性质，并可依此建立其作用模型来设计新的化合物，定量的预测其活性强度。

第四章-基于结构的药物设计PPT优质课件

肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体而异丙肾上腺素仅能激.动β-肾上腺素受体
立体因素的影响
药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生特异性结合。
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
.
一个对映体完全占据受体结合部位
.
另一个对映体仅能部分匹配
：药效构象药物分子与受体结合时所采取的
实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构象为药效构象。
.
药效构象(pharmacophoric conformation)
.
1.3 基于结构的药物设计
间接药物设计
.
直接药物设计
第二节计算机辅助药物设计 Computer-Aided Drug Design
力场总能量，即分子总能量= 键合作用+ 非键作用
.
键合能的构成:
.
力场的总能量，即分子总能量Etotal： Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + Ed
Ec 键的伸缩能(compression energy) Eb 键角的弯曲能(bending energy) Et 键的二面角扭转能(torsional energy) Ev 范德华作用能（van de Waals energy） Eh 氢键作用能( hydrogen bonding energy) Ee 静电作用能(electrostatic energy) Ed 偶极作用能(dipole energy)
量子力学——研究微观粒子（电子、原子、分子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的运动状态，以薜定谔方程确定波函数的变化规律并对各物理量进行计算。

药物设计原理和方法PPT课件

.
19
➢适宜衍生化的功能基及衍生化物：
✓醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚； ✓羧基可衍生成酯或酰胺； ✓氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧羰 ✓酰胺
.
20
➢2.4.1 提高生物利用度的前药
✓若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利肠道吸收，或克服了首过效应。
H3 C O H
+
H3 CN C H3
C O O-
H3 C N H2
+
H3 CN
C O O-
C H3
H3 C N H2 C O O-
H3 C
C H3
10
11 .
12 9
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
✓帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib）的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性 COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。
NH2SO2
CH3
O N
Na CH3CH2CO-N-SO2
CH3
O N
Valdecoxib .
Valdecoxib 29
➢2.4.2.5 UR-14048
OH
HO
HO
.
HO
11
§2.4 前药原理
.
12
➢前药（Prodrug）：是指体外活性较小或无活性，在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。

药物设计与设计人生ppt课件

– QSAR with CoMFA, Advanced CoMFA, HQSAR, clogP/CMR, Distill, VolSurf
• 研究的内容
– 计算与化合物活性性质相关的结构特征 – 构建预测化合物活性的模型
• 生物活性, ADME 性质
– 根据模型预测活性和ADME性质
• 在药物发现中所起的作用
护理教研室
Pharmacophore perception
Pharmacophore Perception
药效团分析
•DISCOtech •GASP
达州职业技术学院
护理教研室
What is a Pharmacophore?
• 例子 - Tagamet and Zantac
– 在体内具有相同的生物学效应
• 结合到相同的受体
– what dSoutlphheuyr haveNiitnrocgeonmrimchosnecitnion2D?
Ring
• what do they have in common in 3D?
达州职业技术学院
H-bond Donor Hydrophobe H-bond Acceptor 护理教研室
4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机
辅助药物设计起了重要作用
2个凝血酶抑制剂已进入临床研究 Glaxo开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en (抗感冒药物)
进入临床研究治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市
达州职业技术学院
护理教研室
药物设计流程
达州职业技术学院
Molecular Modelling & Visualisation
分子建模与可视化

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◆ 1900年前后，Meyer和Overton分别观察到一些简单有机分子的相对麻醉作用与其脂水分配系数呈平行关系。
◆ 20世纪60年代，Hansch和藤田借鉴有机化学中有关取代基电性效应对反应活性的定量分析原则，并进一步外推到构
效关系的研究中，才真正确立了定量构效关系方程。
3.二维定量构效关系
( yexp y pred ) 2
n k 1
R, F越高，s 越小，表明模型的拟合能力越强
F检验值
F
R 2(n k 1) k(1 R )2
最常用交互检验方法：留一法（leave-one-out）
QSAR预测能力评估的主要方法之一
交互检验：依次从N个样本中抽出1个样本，用剩下的N-1个样本来建立构效关系模型，然后用建立的模型预测抽取出来的1个样本的活性，重复这个操作，直到所有样本都被抽去和预测。然后，计算预测误差的平方和PRESS和交互检验相关系数rcv 。
表示化合物上取代基对化学反应的影响。
指示变量
指示变量：常用于线性自由性相关分析中描述某些不能用连续性变量说明的某种特征。
通常指示变量的值可为0或1，以表示该结构特征的有无。
该参数属于一种经验性参数，在方程中可以表示某些特定结构特征对活性的贡献。
举例：具有光学异构体的系列化合物，可应一母核（或骨架）
的系列化合物，侧重于对先导化合物的优化
研究不同结构类型的多种先导化合物的构效关系，更体现了活性配体分子的抽象特征。涵盖了设计新的配体分子所需要的三维结构信息，为我们发现先导化合物新结构类型特供有效途径。
1.定义
药效团：指某一活性化合物中，对其活性有着重要影响的一部
在Hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹诺酮类抗菌药。
Hansch模型应用举例
Br CH3
X
N CH3
一系列抗肾上腺素的活性化合物
Y
疏水性参 Hammett常数立体参数
数
17
Hansch模型应用举例
预测结果
4.三维定量构效关系
3D-QSAR
分子性状分析法（MSA）
举例几何法（DG）
2D-QSAR
Hansch方法 Free-Wilsom方法分子链接性指数法
经典的QSAR模型——Hansch模型
1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是由其静电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设这三种效应彼此可以独立相加。据此提出Hansch模型：
log(1/ C) a log P bEs d
基于配体的药物设计
基于受体的药物设计：在已知生物大分子靶点结构的情况下，直接考虑药物与靶点的相互作用来进行药物设计。
量体裁衣
量衣裁衣
基于配体的药物设计：在生物靶点未知的情况下，通过研究与靶点具有特异性结合配体的结构性信息，发现先导化合物的方法。
基于配体的药物设计流程
定量构效关系 QSAR
PRESS ( ypred yexp)2
PRESS
QLOO 1
( y pred ymean)2
优点：物理化学意义明确 Hansch方程中的各个变量都有明确的物理化学意义，可
以用来解释和推测药物分子的作用机理，进而指导新药的设计，因此在药物设计中取得了广泛的应用。例如当系数a大于0时，表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性，如果ρ小于 0，表示强的给电子基团可以提高化合物的活性等。
C为化合物产生某种特定生物活性（如ED50，ID50或 MIC等）的浓度，其中logP是疏水参数， Es是立体参数，σ是电性参数。a, b, ρ，d是方程系数
Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开始，也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。
Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章，成为QSAR发展历史中的里程碑。
THANK YOU
•
3.建立网格，计算场效应：将重叠好的分子放在一个足够大的三
维网格中，该网格按一定步长均匀划分产生格点；每个格点上用一个探针原子（如Csp3+）在网格中以一定的步长移动（通常2nm），计算格点上探针与化合物相互作用能（一般是立体场、静电场），以此确定化合物周围各种力场的空间分布。
基于配体的药物设计
二维定量构效关系 2D-QSAR
Hansch方法
三维定量构效关系3D-QSAR
CoMFA方法
药效团
QSAR的定义
QSAR：从定量角度运用数学模型来研究药物化学结构因素与特定生物活性强度之间的关系。
QSAR的发展史
◆ 19世纪中叶，科学家开始把QSAR作为现代药物设计的重要研究方法。
比较分子力场分析法（CoMFA）
比较分子相似因子分析法（CoMSIA）
CoMFA的计算步骤
1.确定化合物的活性构象
2.分子的叠加：首先必须必须保证所有分子在三维网格中取向一致。
通常以活性最大的化合物的最优构象作为模板，其余分子都和模板分子骨架上的相应原子重叠。
CoMFA的流程图
SUCCESS
国外应用CADD成功的实例
国内药物设计成功的实例
比较分子相似因子分析法（CoMSIA）
氢键
CoMSIA作为SYBBYL一个模板已经实现商业化，预计今后的应用将更为广泛。
QSAR与药效团比较
共同点：
两者均研究具有同类活性的一系列化合物与靶点相互作用，并认定其活性部位是一致的。
不同点：
定量构效关系QSAR
QSAR的统计分析和评价
有很多内部检验的方法可以用来估测一个模型的拟合能力、稳定性和内部预测能力，如拟和相关系数、交互检验、Y 随机和各种残差表示方式（均方根误差、标准偏差等）等。
相关系数(R)
R 1
( yexp y pred )2 ( yexp ymean)2
标准偏差(s) s
4.偏最小二乘法分布：首先用交叉验证法检验所得模型的预测能
力，并确定最佳主成分数，再以得出的最佳主成分对变量进行回归分析，拟合QSAR模型。
5.用三维等势线系数图显示QSAR方程，体现结构和活性关系。图
中各取代基性质及方位变化对活性的影响用不同颜色表示。用户可进一步设计新的化合物，并预测其活性。