慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展
慢性粒细胞白血病（CML）存在特征性的遗传学异常，靶向作用于Bcr—Abl融合基因编码的P210蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，使得CML的治疗发生了革命性进展。作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼明显地改善CML患者的疗效及预后，然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。随着对耐药机制的深入研究，认为Bcr—Abl激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因，对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼。尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对P210融合蛋白具有更强的亲和力和抑制性，能够使各阶段CML耐药患者获得更好的缓解，并能使大部分患者获得长期的生存，但对T315I突变无效。处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂，如Bosutinib、Ponatinib等，能够逆转T315I所致的耐药，且能作用于Aurora激酶、SFK、LYN及SRC等其他分子靶点，有望解决更多的耐药难题。
[Abstract] The chronic myeloid leukemia （CML） is characterized by a
cytogenetic abnormality. The inhibitors of protein tyrosine kinase which targeting the
protein P210 encoded by Bcr—Abl fusion protein have made a revolutionary progress
in the treatment of CML. As the first—generation of tyrosine kinase inhibitors
（TKIs）， imatinib obviously improves the therapeutic efficacy and the prognosis of
patients with CML. However，the gradual occurrence of resistance to imatinib limits
急性白血病的治疗进展
【中图分类号】r733171 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）05-0099-01
自血病是造血干细胞恶性增殖的单克隆异质性疾病，急性白血病（al）主要包括急性髓细胞白血病（aml）和急性淋巴细胞白血病（all）。我国2006年的流行病学调查显示，由于环境污染等因素，白血病的发病率呈上升趋势。随着不同作用作用机制化学治疗药的联合应用，造血干细胞技术的不断完善，白血病的疗效取得了长足进展。但是，白血病传统化疗的疗效可能已经达到现有药物的极限。随着人类对白血病细胞生物学和遗传学认识的飞速发展，一系列与al发病机制密切相关的基因、受体、抗原、细胞内关键物质相继被发现.引发了对以这些靶点为目标的新型药物的研发。这类新型药物被称为分子靶向治疗药物。以伊马替尼和利妥昔单抗为代表的mtid分别在慢性粒细胞性白血病（cml）和非霍奇金淋巴瘤（nhl）的治疗中展现出令人振奋的疗效。本文就白血病的治疗进展做一介绍。
1 aml
急性髓细胞白血病（aml）是造血干常克隆细胞异增生导致的一种恶性肿瘤性疾病，是成人急性白血病中最常见的类型. 过去10年，标准的诱导化疗在60岁以下成年人的治疗已取得显著成效，约60%的aml患者达到完全缓解（cr），5年总生存（os）率已达43%[1]，但较高的复发率和治疗相关性并发症仍是aml治疗所面临的困境。mttd的应用为aml患者，特别是复发或难治的老年aml患者带来了希望。
aml的治疗仍然是以一种蒽环类药物联合阿糖胞苷的方案为主。分为诱导缓解和巩固治疗两个阶段。标准方案即所谓的“3+7 da”方案，ma或ia方案用去甲氧柔红霉素（ida）或米托蒽醌（mit）替代da方案的柔红霉索（dnr）可分别组成ia和m方案.也是目前常用的诱导缓解方案。美国aml协作组的回顾性荟萃分析表明，ia组的5年0s率比da组高（13%与9%.r=o.03），并且在达cr的患者中，ia组的复发率更低。另有nikanfara.等人报道ma方案的总体缓解率（cr+pr）可达90%[2].显著高于da方案。新型细胞毒性药物为基础的方案 新药包括常用药物的结构改造后知己如脂质体柔红霉素和核苷类似物如氟拉达滨、clofarabine、和troxacytabine。脂质体包裹药物为物理过程，不改变药物分子结构，当药物被包裹后可降低药物毒性，减小药物使用量，具有缓释和控释作用。氟达拉滨与ara-c联合组成fa方案已经广泛用于aml的挽救性治疗和老年aml患者的治疗，并取得较好疗效。为了减少复发，目前对60岁以下身体耐受力尚可的患者最常用的巩固方案为hd—am—c（3g/m2， 每隔12h 1次，连续3天），推荐进行4个疗程。多中心随机临床试验显示，低、中剂量的am—c效果并不如hd—ara-c.只在患者年龄偏高.身体耐受力较差时才考虑。
匡哑 圭（电壬 ２ １ 生 月第 卷第２期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ）．Ｊａｎｕａｒｖ １５，２０１２。Ｖ０１．６，Ｎ０．２ ２０１０，１１０：１１３８—１１４５． Ｗａｍｋｅ ＰＣ．ＳＴＮ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｓ ｄｉｓ— ｅａｓｅ：ｗｈｅｎ ｂｅａｕｔｉｆｕｌ ｔｈｅｏｒｉｅｓ ｍｅｅｔ ｕｇｌｙ ｆａｃｔｓ．Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００５，７６：１１８６－１１８７． Ｌｙｏｎｓ ＭＫ．Ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａ－ ｔｉｏｎ．Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ Ｐｒｏｃ，２０１１，８６：６６２－６７２． Ｊｏｈｎｓｏｎ ＭＤ，Ｍｉｏｃｉｎｏｖｉｃ Ｓ，Ｍｃｌｎｔｙｒｅ ＣＣ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｎｅｕｍｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ２００８，５：２９４－３０８． Ｌｅｆａｕｅｈｅｕｒ ＪＰ，Ｇｕｒｒｕｃｈａｇａ ＪＭ，Ｐｏｎｉｎ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｂｉｌａｔｅｒａｌ ｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｓ ｄｉｓ． ｅａｓｅ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａ—ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｍｕｌｔｉ—ｕｎｉｔ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ ｂｕｔ ｎｏｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｔｙｐｅ ｏｆ ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ．Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｌ，２００８，６０：１８６ １９９． Ｐｏｏｎ ＣＣＭ，Ｉｒｖｉｎ ＭＧ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ ｆｏｒ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｄｅｖｉｃｅｓ．Ｂｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ，２００９， １０３：１５２—１６５． Ｒｏｚｅｔ Ｉ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ｆｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ：ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｄｅｘｍｅｄｅｔｏ— ｍｉｄｉｎｅ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ，２００８，２１：５３７－５４３． Ｅｌｉａｓ ＷＪ，Ｄｕｒｉｅｕｘ ＭＥ，Ｈｕｓｓ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ￣ｒｏｕｓａｌ ａｆ－ ｅｔ ｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ，２００８．２３：１３１７－１３２０． Ｄｅｉｎｅｒ Ｓ，Ｈａｇｅｎ Ｊ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｐｌａｃｅｍｅｎｔ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ Ｃｌｉｎ，２００９，２９：３９１４１５． Ｂｅｎａｒｒｏｃｈ ＥＥ．Ｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ：ａｎａｔｏｍｉｃ ｓｕｂ— ｓｔｒａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｅｔｗｏｒｋ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， ２００８，７０：１９９１—１９９５． Ｆｒｏｓｔ ＥＡ，Ｏｓｂｏｒｎ Ｉ．Ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｕｒｇｅｒｙ ｆｏｒ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒ－ ｄｅｒｓ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｔ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏ１ Ｃｌｉｎ，２００９，４７：５７－６８． Ｋｈａｔｉｂ Ｒ，Ｅｂｒａｈｉｍ Ｚ，Ｒｅｚａｉ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｅｖｅｎｔｓ ｄｕｒｉｎｇ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ａｔ Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ ｃｌｉｎｉｃ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ａｒｉｅｓ— ｔｈｅｓｉｏｌ，２ｏｏ８，２０：３６４０． Ｊａｉｎ Ｖ，Ｐｒａｂｈａｋａｒ Ｈ，Ｒａｔｈ ＧＰ，ｅｔ ａ１．Ｔｅｎｓｉｏｎ ｐｎｅｕｍｏｃｅｐｈａｌｕｓ ｆｏｌｌｏｗ— ｉｎｇ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｕｒｇｅｒｙ ｗｉｔｈ ｂｉｓｐｅｃｔｒａｌ ｉｎｄｅｘ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ． Ｅｕｒ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ，２ｏｏ７，２４：２０３－２０４． Ｌｏｔｔｏ Ｍ，Ｂｏｕｌｉｓ ＮＭ．Ｉｎｔｒａｔｈｅｅａｌ ｏｐｉｏｉｄｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｏｗ ｂａｃｋ ｐａｉｎ ｄｕｒｉｎｇ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ．Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ，２００７， １０５：１４１０—１４１２． Ｆｒａｎｋ ＭＪ，Ｓａｍａｎｔａ Ｊ，Ｍｏｕｓｔａｆａ ＡＡ，ｅｔ ａ１．Ｈｏｌｄ ｙｏｕｒ ｈｏｍｅｓ：ｉｍｐｕｌｓｉｖｉ— ｔｙ，ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００７，３１８：１３０９—１３１２． Ｍａｌｔｅｔｅ Ｄ，Ｎａｖａｒｒｏ Ｓ，Ｗｅｈｅｒ ＭＬ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｂ山ａｌａｍｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒ－ ｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ：ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ？Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ，２００４，６１： ３９０．３９２． Ｙａｍａｄａ Ｋ，Ｇｏｔｏ Ｓ，Ｋｕｒａｔｓｕ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ ｆｏｒ ｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｕｎｄｅｒ ｇｅｎｅｒａｌ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ：ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃ— ｔｉｖｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐａｒｋｉｎ— ｓｏｎｉｓｍ Ｒｅｌａｔ Ｄｉｓｏｒｄ，２００７，１３：１０１—１０７． Ｓｕｔｅｌｉｆｆｅ ＡＪ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＲＤ，Ｇａｎ ＹＣ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｒａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ ｆｏｒ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕ１ａｔｏｒ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏ— ｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ），２０１ １，１５３：６２１－６２７． （收稿日期：２０１１－１０－２０） （本文编辑：吴莹）
浅谈急性白血病临床分析
急性白血病（Acute leukemia，AL）是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖，蓄积于骨髓和其他造血组织并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等脏器。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。根据受累的细胞类型，AL又分为急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）两大类。我国AML的发病率约为1.62/10万，而ALL则约为0.69/10万。成人以AML多见，儿童以ALL多见。急性白血病若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右，短者甚至在诊断数天后即死亡。经过现代治疗，已有不少患者获得病情缓解以至长期存活，甚至获得治愈。
病因
白血病的病因目前尚未完全阐明。较为公认的因素有：
1.电离辐射
γ射线、X射线等电离辐射均可导致白血病。接受X线诊断、原子弹爆炸的人群幸存者中，白血病发生率均较正常人群明显增高。发病率的高低亦和放射剂量、时间和年龄相关。
2.化学因素
苯、抗肿瘤药如烷化剂等均可引起白血病，治疗银屑病的药物乙双吗啉被证实与急性早幼粒细胞白血病（APL）的发病相关，染发、吸烟亦可能与白血病发病相关，特别是急性非淋巴细胞白血（ANLL）。
3.病毒
如一种C型逆转录病毒--人类T淋巴细胞病毒-Ⅰ（HTLV-1）可引起成人T细胞白血病；研究证实，该病毒可通过母婴垂直传播，也可通过血制品输注、性接触而横向传播。
4.遗传因素
家族性白血病占白血病的7‰，同卵双生同患白血病的机率较其他人群高3倍，先天性疾病如Fanconi（范可尼综合征）贫血、Downs（唐氏）综合征、Bloom综合征及先天性免疫球蛋白缺乏症等白血病发病率均较高。
5.其他血液病
如慢性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病如原发性血小板增多症、骨髓纤维化和真性红细胞增多症、阵发性血红蛋白尿、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病最终可发展成急性白血病，特别是ANLL。
