靶向治疗慢性粒细胞白血病的进展
摘要：慢性粒细胞白血病（CML）是一种造血干细胞克隆性疾病，是血液系统的恶性肿瘤。近年来随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的发展，使CML逐渐成为可以控制的疾病。由于对CML的发病机制目前尚未彻底明确，靶向治疗所能发挥的作用有一定的限制，导致耐药等多种问题在临床中逐渐凸显。
关键词：慢性粒细胞白血病；靶向治疗；耐药；
引言：TKI类药物开启了靶向治疗肿瘤的时代。事实上，长期的TKI治疗达到临床缓解后，Bcr-Abl基因仍然在几乎所有患者的血液里可以检测的到。通过定量聚合酶链反应对这些残留的Bcr-Abl水平进行常规量化监测，可以对疾病进展有所了解。起初认为持续的TKI药物治疗很有必要，但研究表明，能长期达到深层次分子学缓解的患者中约有50％可以停止TKI治疗而无临床复发［1］，这种情况称为“无治疗缓解”（TFR）,是近年CML治疗的目标。TFR能够使患者提高生存质量，同时避免了药物的不良反应，也减轻了家庭负担。但达到停药标准的患者少之又少，因此需要更有效治疗方法来控制疾病，而靶向药物的继续探索无疑成为研究的重点。
正文：激酶抑制剂的出现与传统治疗相比，能更好的达到细胞遗传学及分子生物学缓解。第一代TKI类药物伊马替尼（IM），为选择性的TKI，通过与 Bcr-Abl 蛋白结合，抑制激酶活性，阻断异常信号传导，导致细胞凋亡，减少克隆性增殖而发挥治疗作用，自上市以来一直为CML的一线用药。IM对CML的治疗取得了卓越的治疗效果，IRIS研究对应用伊马替尼的患者进行10年随访发现，伊马替尼一线治疗10年的总生存率为83.3%［2］。尽管作用显著，有研究显示慢性期患者约有35%会发生伊马替尼耐药，在加速期的患者中有45%以上，而在急变期中约有90%的患者会发生抗伊马替尼［3］。其中Bcr-Abl 激酶结构域点突变是导致耐药的主要原因，这些突变损害了药物的结合，恢复了癌蛋白的构成性活性酪氨酸。因此第二、三代 TKI 被研发应用，提供了有效的点突变介导的抗性控制。达沙替尼、尼洛替尼不仅可作为慢性期的首选，还可以是伊马替尼治疗失败后的替代治疗，TKI的选择主要是根据Bcr-Abl基因是否存在位点突变，为个体化治疗提供了选择。第二代TKI类药物具有较 IM 更强的 Bcr-Abl蛋白激酶区的结合力，在治疗反应中主要分子学缓解率及完全细胞遗传学缓解率上要高于伊马替尼，提示第二代TKI治疗反应较第一代的缓解层次更深、治疗效果更好［4］。虽然二代TKI有效减少突变导致的耐药，但对T315I的突变无效，具有这种突变的慢性期CML患者的预后很差。尤其是伊马替尼治疗失败后，使用第二代TKI治疗的CML患者中T315I突变的出现似乎更为普遍，多达40％的患者对二线TKI治疗产生耐药性时检测到T315I突变［5］。而第三代TKI普纳替尼旨在对抗T315I的TKI，一直被认为使治疗CML耐药的强效药物，疗效显著，因为研究第二阶段后出现动脉血栓风险明显增加导致了第三阶段研究的暂停，因此第三代TKI的治疗面临着药物副作用的挑战。普纳替尼对于已经接受过TKI类患者出现耐药的治疗是有效的，但是需要平衡好风险与患者受益的关系［6］。新的第三代TKI，甲磺酸 PF-114是普纳替尼的衍生物，是一种BCR-2抑制剂，研究目前进行到Ⅰ期，其对野生型和突变型Bcr-Abl具有更高的抑制活性［7］，为更大程度的减少TKI类药物的耐药提供了新的选择。
World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2016 Vo1.16 No.10440
·综述·
慢性粒细胞白血病治疗进展
穆雯１－２，叶翎２
（1.济南大学 山东省医学科学院 医学与生命科学学院，山东 济南 250200；
2.山东省医学科学院附属济宁市第一人民医院，山东 济宁 272000）
摘要：慢性粒细胞性白血病（CML）是来源于造血干细胞的以粒系细胞为主的恶性克隆性疾病。近年来，靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂的出现是CML治疗最重要的进展，本文就近年来CML治疗方面的进展做一综述。关键词：慢性粒细胞白血病；靶向治疗；酪氨酸激酶抑制剂；治疗进展
中图分类号：R361+.3 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2016.104.028
0 引言
慢性粒细胞白血病（CML）简称为慢粒，以髓系细胞慢性
增殖为特点，其外周血以粒细胞增高和出现各阶段幼稚粒细胞
为特征。发病率占所有白血病的15％~20％，95％的慢粒患者
骨髓中可检测到Ph染色体，即t（9；22）（q34；q11），并
可发现BCR/ABL融合基因。BCR/ABL融合基因产物，被确认
是CML发病的根本病因，所以成为目前研究的治疗靶点。我们
治疗CML的主要目的是达到细胞遗传学缓解（使Ph+细胞消失）
和分子生物学缓解（使BCR/ABL融合基因消失），争取让患
者能够长期带病生存。近几年，我国分子生物学、免疫学、细
胞遗传学等学科迅速发展，使人们对慢粒的发病机制有了更深
入研究，并在此基础上发现了许多新的治疗方法。现综述如下：
1 慢性粒细胞白血病的过去治疗
白消安。白消安属于烷化剂，为细胞周期非特异性药物，
大多数慢粒慢性期患者可获得满意疗效。使用剂量为4~6mg/d，
服药后根据血细胞变化间断用药或少量维持，维持量为2mg/d或
2mg/次，2次/周[1]。本药物常见不良反应有骨髓造血抑制、皮肤
急性白血病的治疗进展
【中图分类号】r733171 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）05-0099-01
自血病是造血干细胞恶性增殖的单克隆异质性疾病，急性白血病（al）主要包括急性髓细胞白血病（aml）和急性淋巴细胞白血病（all）。我国2006年的流行病学调查显示，由于环境污染等因素，白血病的发病率呈上升趋势。随着不同作用作用机制化学治疗药的联合应用，造血干细胞技术的不断完善，白血病的疗效取得了长足进展。但是，白血病传统化疗的疗效可能已经达到现有药物的极限。随着人类对白血病细胞生物学和遗传学认识的飞速发展，一系列与al发病机制密切相关的基因、受体、抗原、细胞内关键物质相继被发现.引发了对以这些靶点为目标的新型药物的研发。这类新型药物被称为分子靶向治疗药物。以伊马替尼和利妥昔单抗为代表的mtid分别在慢性粒细胞性白血病（cml）和非霍奇金淋巴瘤（nhl）的治疗中展现出令人振奋的疗效。本文就白血病的治疗进展做一介绍。
1 aml
急性髓细胞白血病（aml）是造血干常克隆细胞异增生导致的一种恶性肿瘤性疾病，是成人急性白血病中最常见的类型. 过去10年，标准的诱导化疗在60岁以下成年人的治疗已取得显著成效，约60%的aml患者达到完全缓解（cr），5年总生存（os）率已达43%[1]，但较高的复发率和治疗相关性并发症仍是aml治疗所面临的困境。mttd的应用为aml患者，特别是复发或难治的老年aml患者带来了希望。
aml的治疗仍然是以一种蒽环类药物联合阿糖胞苷的方案为主。分为诱导缓解和巩固治疗两个阶段。标准方案即所谓的“3+7 da”方案，ma或ia方案用去甲氧柔红霉素（ida）或米托蒽醌（mit）替代da方案的柔红霉索（dnr）可分别组成ia和m方案.也是目前常用的诱导缓解方案。美国aml协作组的回顾性荟萃分析表明，ia组的5年0s率比da组高（13%与9%.r=o.03），并且在达cr的患者中，ia组的复发率更低。另有nikanfara.等人报道ma方案的总体缓解率（cr+pr）可达90%[2].显著高于da方案。新型细胞毒性药物为基础的方案 新药包括常用药物的结构改造后知己如脂质体柔红霉素和核苷类似物如氟拉达滨、clofarabine、和troxacytabine。脂质体包裹药物为物理过程，不改变药物分子结构，当药物被包裹后可降低药物毒性，减小药物使用量，具有缓释和控释作用。氟达拉滨与ara-c联合组成fa方案已经广泛用于aml的挽救性治疗和老年aml患者的治疗，并取得较好疗效。为了减少复发，目前对60岁以下身体耐受力尚可的患者最常用的巩固方案为hd—am—c（3g/m2， 每隔12h 1次，连续3天），推荐进行4个疗程。多中心随机临床试验显示，低、中剂量的am—c效果并不如hd—ara-c.只在患者年龄偏高.身体耐受力较差时才考虑。
堡 Ｑ 生 旦筮 卷第６期ＭｅｄｉｃａｌＲｅｃａＮｔｕｌａｔｅ，Ｍａｒ ２０Ｏ７，Ｖｏ１．１３，Ｎｏ．６
［６］
１０］ Ｍａｈｎｋｅ Ｋ．ＥＵｋＡＨ．Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ：ｋｅｙ ｃｅｌｌｓｆｏｒｔｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｇｕ．
１ａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ？ｌＪＪ．Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｉｅｒｏｂｉｏｌ Ｉ／ｎｍｕｎｏｌ，２０ｏ５。２９３：１３３—１５ｏ．
ＭａｌｏｙＫＪ，Ｓａｌａｎｎ Ｌ，Ｃａｈｉｌｌ Ｒ，ｅｔ ａ／．Ｃ阱ＣＤ５ Ｔ（Ｒ）ｃｅｌｌｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｉｉＫｌ／ｌｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｅｙｔｏｋｉｎｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２ＯＯ３，１９７（１）：ｌｌ１．１ｌ９．
Ｈｏｎｔｓｕ Ｓ，ＹｏｎｅｙａｍａＨ，Ｕｅ｝ｌａ Ｓ，ｅｔ ａ／．Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆｎａｔｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒ． ｒｉｎｇ Ｆｏｘｐ３＋ｒｅ￣ｌａｔｏｒｙＴ ｃｅｌｌｓｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄｔｕｍｏｒ－ｂｅａｒｉｎｇｍｉｃｅＥＪ］．
Ｉｎｔ Ｉｎｍｍｎｏｐｈａｍｍｃｏｌ，２００４，４（１４）：１７８５．１７９３． Ｇ０ｒｃｚｙｎｓｋｉ ＲＭ，Ｃｈｅｎ Ｚ，Ｋａｉ Ｙ，ｅｔ ａ／．Ｉｎｄｕｅｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｉｌｓ ｉｎ ｂｏｎｅ ｍａｎｏｗ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｕｓｉｎｇ ｒｆｌｏｎｏ． ｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ＣＤ２００Ｒ【Ｊ Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２０ｏ４，７７（８）：１１３８－
１１４４． ＦａＵａｒｉｎｏ Ｆ，Ａｓｓｅｌｉｎ．Ｐａｔｕｒｅｌ Ｃ，Ｖａｃｃａ Ｃ，ｅｔ ａ／．Ｍｕｒｉｎｅ ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓｉｎｉｔｉａｔｅｔｈｅｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｐａｔｈｗａｙ ｏｆｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｃａ． ｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｉａｏｓｐｏｉｉｓｅ ｔｏ ＣＤ２００ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｒｍｍｏｌ，
