国产与原研洛索洛芬钠片的体外溶出曲线一致性的比较

美国和日本溶出曲线相似性判定方法介绍来源：中国食品药品检定研究院固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出以及在胃肠道的渗透。

由于药物的溶出对吸收具有重要影响，因此药物体外溶出度试验可能会与体内行为具有一定关联。

对于仿制药而言，与原研制剂体外溶出曲线具有相似性，虽然不能完全证明与原研制剂具有相同的生物等效性，但却可以大大提高生物等效性试验( BE 试验) 的成功率，而体外溶出曲线不相似，BE 试验的失败率将大大提高。

目前国外已有相关指导原则用于溶出曲线试验的指导。

本文主要对美、日有关仿制药指导原则中溶出曲线相似性方法内容进行介绍，希望通过对两者的解读，能为我国仿制药质量一致性评价固体口服制剂体外评价方法提供借鉴。

1、美国溶出曲线相似性判定方法FDA 在1997 年发布的普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则中，采用非模型依赖法和模型依赖法进行溶出曲线的比较。

1.1非模型依赖法( Model Independent Approaches)差异因子( f1) 和相似因子( f2) 是一种简单的模型非依赖方法用于溶出曲线的比较{ A simple model independent approach uses a difference factor ( f1) and asimilarity factor( f2) to compare dissolution profiles}。

差异因子( f1) 法是计算两条溶出曲线在每一时间点差异，是衡量两条曲线相对偏差的参数，计算公式如下：其中n 为取样时间点个数，Rt为参比制剂( 或变更前产品) 在t 时刻的溶出度值，Tt为试验批次( 变更后样品) 在t 时刻的溶出度值。

相似因子( f2) 是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：其中n 为取样时间点个数，Rt为参比制剂( 或变更前产品，后面统称为参比制剂) 在t 时刻的溶出度值，Tt为试验批次( 变更后样品) 在t 时刻的溶出度值。

综合医学 Zongheyixue 《中外医学研究》第17卷 第13期（总第417期）2019年5月细胞凋亡的作用机制研究[J].中华中医药杂志，2016，31(8)：3005-3008.[6]李小梅，李雯.丁香胃灵合剂对慢性萎缩性胃炎大鼠胃黏膜及Bcl-2蛋白表达的影响[J].四川中医，2015，33(9)：34-36.[7]彭继升，杨晋翔，安静，等.化瘀解毒益气法对慢性萎缩性胃炎伴异型增生大鼠胃黏膜细胞PCNA 水平和凋亡状况的干预研究[J].中医研究，2015，28(3)：49-53.[8]李长发.和胃煎剂与吗丁啉治疗肝胃不和型功能性消化不良的临床观察[J].中医临床研究，2015，7(20)：85-87.[9]王本祥主编.现代中药药理学[M].第11版，天津：天津科学技术出版社，1999：895-899.[10] Guo B，Zhai D，Cabezas E，et al.Human in peptide suppressesapoptosis by interfering with Bax activation[J].Nature，2003，423(6938)：456-461.[11]李子俊，林秋雄，王启仪，等.胃癌及癌前病变细胞增殖和凋亡与Bcl-2/Bax 表达的关系[J].癌症，2000，19(11)：999-1001.[12] Thornberry N A.Caspases：key mediators of apoptosis[J].Chem Biol，1998，5(5)：R97-R103.(收稿日期：2019-03-12)①山东艾诺吉医药科技有限公司　山东　济南　250000②济南外国语学校原研诺氟沙星片与自研诺氟沙星片溶出曲线对比吴莲琴①　范师振②【摘要】　目的：比较自研诺氟沙星片与原研诺氟沙星片的体外溶出行为，评价自研诺氟沙星片的质量。

方法：按照中国药典2015年版诺氟沙星片的溶出度测定法，采用紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，在277 nm 的波长处测定吸光度，计算溶出量，测定自研与原研诺氟沙星片在pH 1.2盐酸溶液，pH 4.5醋酸盐缓冲液和pH 6.8磷酸盐缓冲液三种溶出介质中的溶出曲线，并采用f 2相似因子法对溶出曲线的相似性进行比较，结果：在不同溶出介质中，自研制剂与原研制剂比较，f 2相似因子均大于50，溶出曲线相似。

·496·对照品溶液（2）第一维液相色谱图First-dimensional liquid chromatography of calibration factor f1 reference solution（2）对照品溶液（2）第二维液相色谱图Second-dimensional liquid chromatography of calibration factor f1 reference solution（2）ChineseJournal of Pharmaceutical Analysis·498·对照品溶液（2）第一维液相色谱图First-dimensional liquid chromatography of calibration factor f2 reference solution（2）f2对照品溶液（2）第二维液相色谱图Second-dimensional liquid chromatography of calibration factor f2 reference solution（2）滴剂供试品溶液第一维液相色谱图First-dimensional liquid chromatography of vitamin D drops test solution滴剂供试品溶液第二维液相色谱图Second-dimensional liquid chromatography of vitamin D drops test solutionChineseJournal of Pharmaceutical AnalysisAD滴剂供试品溶液第一维液相色谱图First-dimensional liquid chromatography of vitamin A and D drops test solution AD滴剂供试品溶液第二维液相色谱图Second-dimensional liquid chromatography of vitamin A and D drops test solution结果与讨论色谱条件的选择流动相本法为柱切换法，切换时间的设置尤为重要。

【一致性】国内外溶出度相似因子f2评价方法的应用——中日美三国指导原则相似因子f2的应用比较溶出度作为口服固体制剂关键质量属性，科学合理地评价口服固体制剂的体外溶出行为，对判断其体内生物利用度和生物等效性具有一定的意义。

尽管仿制药与参比制剂溶出行为相似并不意味着临床疗效一致，但是体外溶出行为不一致临床疗效大部分不一致，因此体外溶出度评价作为仿制药一致性评价的一个工具还是有一定的意义。

溶出曲线相似性的比较方法包括模型依赖法和非模型依赖法，其中相似因子f2为各国公认的最常见的溶出度评价方法，本文通过对中国、美国、日本三国相关指导原则相似因子f2的应用比较，为仿制药一致性评价工作提供一些借鉴。

中日美三国指导原则相似因子f2的应用比较表指导原则项目普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（中国）普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（草案）2013.12.31口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（美国）仿制药生物等效性试验指导原则（日本）溶出实验条件溶出装置：应选用中国药典收载的方法，如篮法和桨法，必要时可采用往复筒法或流通池法进行体外溶出度试验。

溶出介质体积：一般为500、900或1000 mL试验温度：37±0.5 ℃转速：一般情况下篮法的转速为50～100 转/分钟；桨法的转速为50～75转/分钟。

溶出装置：推荐使用篮法、桨法，必要时可对其进行适当改装；溶出介质体积：一般为500、900或1000 mL试验温度：37±0.5 ℃转速：一般情况下篮法的转速为50～100 转/分钟；桨法的转速为50～75转/分钟。

溶出装置：最好采用转篮法和桨法，如有需要可考虑采用往复筒法或流通池法进行体外溶出度试验。

溶出介质体积：一般为500、900或1000 mL试验温度：37±0.5 ℃转速：篮法的转速为50～100 转/分钟；桨法的转速为50～75转/分钟。

⑴口服普通制剂与肠溶制剂：溶出装置：桨法溶出介质体积：原则上900ml试验温度：37±0.5 ℃转速： 50转或者100转；⑵口服缓（控）释制剂：溶出装置：桨板法、转篮法，甚至是崩解试验装置均可，但要详细说明选择理由。

吗替麦考酚酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的2-乙基酯类衍生物，在体内经水解形成MPA。

MPA可抑制鸟嘌呤核苷酸的起始合成路径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA的合成，其对淋巴细胞具有高度选择作用，特异性作用于T、B淋巴细胞，抑制其增殖，属于第3代新型的免疫抑制剂[1]。

本品1995年5月首次在美国上市（商品名“Cellcept”），1997年由Roche（罗氏）申请在中国上市，商品名为“骁悉”。

本试验对国产制剂与原研进口分包装制剂（骁悉）以及美国橙皮书收载的参比制剂（Cellcept）在不同pH介质中的溶出曲线进行了对比研究，以评价其溶出行为相似性和质量一致性。

根据生物药剂学分类系统（BCS），MMF被归类为BCS Ⅱ类[2]，属于难溶性药物，药物的溶出和溶解直接影响药物的吸收。

溶出量过低的药物，容易出现12粒溶出的RSD过大而无法参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》[3]采用相似因子（f2）法进行评价。

本实验的溶出方法重点关注提高药物溶出量以及f2适用性，开发的方法具有区分力，为仿制药一致性评价提供试验依据。

1 仪器与试药1.1仪器Agilent 708-DS药物溶出度测定仪；Agilent-1200型高效液相色谱仪（HPLC）；Agilent-1260型高效液相色谱仪（HPLC）；梅特勒 XP205电子天平；紫外分光光度计、真空脱气机（天津天大天发科技有限公司）1.2试药与试剂吗替麦考酚酯胶囊（浙江海正药业股份有限公司，规格0.25 g/粒，批号21710281B、21711091B、21710191B、11022302）；吗替麦考酚酯胶囊（上海罗氏制药有限公司，骁悉®，规格：0.25 g，批号SH2141、SH1280）；吗替麦考酚酯胶囊（美国橙皮书收载的参比制剂，Roche，Cellcept®，规格：250 mg，批号M1647）。

吗替麦考酚酯对照品（企业自制，1701-1，纯度99.6%）；乙腈（色谱纯，新蓝景，批号B1608036153，纯度≥99.9%），其他试剂均为分析纯。

一致性评价之体外溶出试验——溶出数据库溶出度试验是评价口服固体制剂内在质量的一种重要手段，旨在保证不同生产企业生产的同一药品的口服固体制剂具有相同的品质和疗效。

按照《总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)的通告》(2016年第120号)，溶出曲线相似性评价研究资料是申报的必备材料之一。

参比制剂的溶出曲线和溶出条件是开展体外溶出度试验的首要条件。

一致性评价的三个重要节点，图片出自中国产业信息网药渡数据——溶出数据库包括四个子库，分别为美国FDA溶出库、日本溶出库、BCS分类-WHO数据库和BCS分类-US数据库。

溶出数据库目前已收录了超过3000条数据，其中包括美国FDA溶出数据约1270条，日本溶出数据约1260条、WHO的BCS分类数据库约120条和美国的BCS分类数据约380条。

1.FDA溶出库本数据库涵盖了FDA官网公布的所有溶出数据，根据官网不定期更新，并可支持8种关键词检索，包括药物名称、剂型、溶出介质、容积、USP溶出方法、转速、推荐采样时间和更新日期等。

本数据库也可通过药渡数据一键搜索访问，支持该药物的中英文名、商品名或者别名检索。

本数据库检索结果包括药物名称、剂型、USP溶出方法、转速(RPMs)、溶出介质、容积(mL)、推荐采样时间(minutes)和更新日期，其中可根据需要按照药物名称首字母排序或更新日期早晚调整结果显示顺序。

图中字体为蓝色的药物名称，点击后可进一步查看完整的溶出信息。

本文以Calcifediol为例，点击黄色圆框内的“Calcifediol”，跳转到黄色箭头所示窗口，该窗口可以完整展示列表页未展示完全的内容。

2.日本溶出库本数据库涵盖了日本橙皮书官网所有药物的溶出数据，每月更新一次，并可提供活性成分(日文/英文)、参比制剂(全部/是/否)、溶出试验(全部/是/否)和药品品质情报(全部/是/否)等关键词检索。

本数据库可提供日英文活性成分名、参比制剂、溶出试验和药品品质情报集等信息，可根据需要按照日英文活性成分名调整显示顺序。

原研诺氟沙星片与自研诺氟沙星片溶出曲线对比作者：吴莲琴范师振来源：《中外医学研究》2019年第13期【摘要】目的：比较自研诺氟沙星片与原研诺氟沙星片的体外溶出行为，评价自研诺氟沙星片的质量。

方法：按照中国药典2015年版诺氟沙星片的溶出度测定法，采用紫外-可见分光光度法（中国药典2015年版四部通则0401），在277 nm的波长处测定吸光度，计算溶出量，测定自研与原研诺氟沙星片在pH 1.2盐酸溶液，pH 4.5醋酸盐缓冲液和pH 6.8磷酸盐缓冲液三种溶出介质中的溶出曲线，并采用f2相似因子法对溶出曲线的相似性进行比较，结果：在不同溶出介质中，自研制剂与原研制剂比较，f2相似因子均大于50，溶出曲线相似。

结论：自研诺氟沙星片与原研诺氟沙星片体外溶出行为一致，质量可靠。

【关键词】诺氟沙星片; 原研; 溶出曲线; f2相似因子doi：10.14033/ki.cfmr.2019.13.077 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2019）13-0-03诺氟沙星片为喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对革兰阴性杆菌的抗菌活性高，临床常用于敏感菌所致的尿路感染和肠道感染等。

该产品适用于敏感细菌所引起的急、慢性肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、细菌性痢疾、胆囊炎、伤寒、产前产后感染、盆腔炎、中耳炎、鼻窦炎、急性扁桃腺炎及皮肤软组织感染等，也可作为腹腔手术的预防用药[1-2]。

诺氟沙星口服制剂的原研产品为日本杏林制药株式会社生产的诺氟沙星片，1984年在日本批准上市，目前100 mg规格仍在临床中广泛应用，并且是日本《医疗用医药品品质情报集》（平成23年3月31日）收载的参比制剂（96页）。

但尚未进口，也未地产化。

溶出度是指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下的溶出速率和程度，其重要性不言而喻[3]。

近年来，溶出度试验已成为评价制剂质量和生产工艺的重要指标之一。

普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。

第12卷第6期 中国药剂学杂志Vol. 12 No. 6 2014年11月 Chinese Journal of Pharmaceutics Nov. 2014 p.193 文章编号：(2014)06–0193–08国产奥美拉唑肠溶胶囊与原研制剂的体外释放度比较程 盟，邹梅娟，程 刚*(沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳 110016)摘要：目的考察国内4个厂家生产的奥美拉唑肠溶胶囊(A、B、C、D)与原研制剂(商品名：Losec)的体外释放度，比较其体外释放行为，为临床用药选择提供参考。

方法采用高效液相色谱法分别在pH 1.2的氯化钠盐酸溶液、纯化水、pH 6.0和pH 6.8的磷酸盐缓冲液4种介质中，以及不同转速条件下测定样品的释放度，并评价释放曲线的相似性。

结果5种奥美拉唑肠溶胶囊在pH 1.2的介质中耐酸性均较好；Losec、A、C在纯化水中2 h 的释放度小于10%，B和D大于10%；4个国产厂家生产的胶囊与Losec在pH 6.0和pH 6.8介质中的释放曲线均不相似。

结论国产的奥美拉唑肠溶胶囊与原研制剂(Losec)释放行为有一定的差异，临床用药时应加以注意。

关键词：药剂学；奥美拉唑肠溶胶囊；高效液相色谱法；释放曲线；相似性中图分类号：R 94 文献标志码：ADOI:10.14146/ki.cjp.2014.06.003奥美拉唑肠溶胶囊是由阿斯利康制药公司研发的首个苯丙咪唑类质子泵抑制剂。

临床用于胃溃疡、十二指肠溃疡应激性溃疡返流性食管炎和卓-艾氏综合征(胃泌素瘤)的治疗。

目前，国内有多个厂家生产奥美拉唑肠溶胶囊，临床应用时发现，不同厂家的产品，其临床效果具有一定的差异。

体外溶出度是影响药物生物利用度的主要因素之一，因此在多种pH溶出介质中测定药物的溶出度是药物审评机构评价口服固体制剂内在质量的一种重要手段，该试验可用于评估不同来源的同一制剂内在质量的差异[1]。

本文参考《日本参比制剂目录》《中华人民共和国药典》以及美国药典释放度检查方法，对国产4个生产厂家的奥美拉唑肠溶胶囊和原研制剂Losec在4种介质中、不同转速条件下的体外释放行为进行测定和比较，以期为奥美拉唑肠溶胶囊的临床应用提供参考。