核苷类似物治疗乙肝的现状与未来61页PPT

核苷（ 核苷（酸）类似物长期治疗与
理想终点” “理想终点”
沈阳市传染病院 魏倪
2009.10.10
内容提要
失代偿期肝病长期应用核苷 核苷（ 1.失代偿期肝病长期应用核苷（酸）类似 物，可延长寿命并提高生活质量
2.核苷（酸）类似物长期治疗也可达到 核苷（
“理想终点” 理想终点”
慢性乙肝治疗的总体目标： 慢性乙肝治疗的总体目标：
病例一、 病例一、全× 男 55岁 20040554 岁
病史： 病史：患者“ASC”25年，近5年诊断肝硬化，先后因肝功异常及 腹水、腹水感染7次住院。无家族史及饮酒史。 体格检查： 体格检查：晦暗、蜘蛛痣（+）肝掌（-）巩膜黄染轻度，肝脾肋 下未及，腹水征（+），下肢浮肿（-） 实验室检查： 实验室检查：ALT 65u/L、AST 46u/L、TBIL 69umol/L、ALB 32.5g/L PT 22.2’’ AFP102.79 ng/L 腹水细胞数：1200/ mm3 N 80% HBsAg(+) eAg(-) eAb(-) HBVDNA 3.51×106 cop/ml × 尿常规：蛋白(±－＋) 肾功能：BUN 8.9mmol/L、CR 144umol/L 影像学： 影像学：肝硬化 腹水、肝右叶低回声1.02cm、门V高压、腹水 3.32cm 胃镜： 胃镜：食管胃底静脉曲张（中度）
安慰剂 P=0.047 拉米夫定
10% 5%
诊断时间（ 诊断时间（月）
安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436) 不包括第一年的5个病例 不包括第一年的 个病例: HR=0.47; P=0.052 个病例
Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.

0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216
Lin SM et al J Hepatology 46: 45-52 (2007)
HBsAg血清转换:
最接近乙肝“治愈”的强指标
309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究）
患者生存率
100
生存概率 (%)
80
P<0.001 60 40 20
☞ Keeffe治疗流程图:
- 需要长期治疗，疗程不确定
慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431 Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539 Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962
恩替卡韦 L-dt
2007年美国乙肝指南 对HBeAg阳性乙肝的推荐意见
什么是治疗HBeAg阳性慢乙肝的优先选择?

PEG-IFN, Adefovir, Entecavir更优
¤ lamivudine和LdT的耐药率较高, 普通干扰素使用不方便
稍，SVR稍低。
什么是推荐的治疗终点?

HBeAg血清转换
HBeAg阴性CHB较为难治
☞ 与 HBeAg阳性CHB相比 - HBV DNA 水平较低
- 肝脏疾病更严重 - 极少发生自发性持续缓解
聚乙二醇干扰素治疗 HBeAg阴性慢性乙肝疗效
治疗结束后24周 ALT 复常率
治疗结束后24周 (第72周)
80
P=0.004 P=0.915 P=0.003
预防肝硬化 预防肝衰竭 预防肝癌 提高生存率
HBV DNA 下降

过敏反应、肝衰竭等，发 生率极低。
注意事项
在使用核苷酸类似物前， 应仔细阅读药品说明书， 了解不良反应及处理方法 。
长期使用的安全性问题
长期使用可能对肝脏功能产生影响， 需定期监测肝功能。
注意事项：在长期使用过程中，应定 期进行全面体检，以便及时发现潜在 问题。
长期使用可能对其他器官产生影响， 需关注全身健康状况。
核苷酸类似物与直接抗病毒药物
直接抗病毒药物可能增强或减弱核苷酸类似物的疗效，需根据具体情况调整剂 量或避免联合使用。
与其他非抗病毒药物的相互作用
核苷酸类似物与心血管药物
某些心血管药物可能与核苷酸类似物产生相互作用，影响药 物代谢和疗效。
核苷酸类似物与免疫抑制剂
免疫抑制剂可能影响核苷酸类似物的疗效和病毒耐药性的产 生，需谨慎使用。
特殊人群使用的安全性问题
孕妇和哺乳期妇女
需权衡治疗利弊，谨慎使 用。
儿童和老年人
需根据具体情况调整剂量 和使用方案。
注意事项
在使用核苷酸类似物前， 应充分了解特殊人群的用 药禁忌和注意事项，确保 用药安全。
04
核苷酸类似物与其他药物的相互作用
与其他抗乙肝药物的相互作用
核苷酸类似物与干扰素
干扰素可能会降低核苷酸类似物的抗病毒效果，需谨慎联合使用。
肝功能改善情况
核苷酸类似物可以有效改善慢乙肝患者的肝功能，降低转氨酶水平，缓解肝损伤。
通过长期治疗，患者的肝功能能够得到持续的改善，从而提高患者的生活质量。
肝功能改善情况与病毒抑制效果密切相关，随着病毒载量的降低，肝功能也逐渐恢 复。
组织学改善情况
核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗 中可以显著改善患者的组织学状
与食物和其他保健品的相互作用

12
试验设计：病人流向 试验设计：病人特征
50例患者ETV 0.5mg/d治疗>6M ALT正常&HBV DNA不可测
1：1随机
继续ETV 0.5mg/d 治疗 (n=25)
换为LAM 100mg/d (n=25)
无反跳
无反跳
反跳
继续ETV治疗 （nБайду номын сангаас25）
继续LAM治疗 （n=19）
继续LAM治疗 （n=1） 换ETV（n=4） 加ADV（n=1)
替比夫定 拉米夫定
6
早期应答不佳后续耐药危险很高
Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22
7
应答不佳者应在治疗中调整治疗方案
Yun Fan Liaw
Review Antiviral Therapy.2009
Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22
APASL: For primary treatment failure (mo 3) or suboptimal response (mo 6), stop and switch to a more potent Nuc or add-on a Nuc without cross resistance if LAM, LdT or ADV was used (IIIA)
LAM n=25 50(22-62) 16(64%) 1(4%) 4(16%) 10(7-16) 22(13-38) 46(42-49) 193(54-256) <60
ETV 疗程
11(6-24)
13(6-25)
转换治疗后4、12、24、48、72、96周分别检测HBV DNA和

2019/12/29
8
核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制
近曲小管是核苷酸类药物导致相关肾损伤的早期受累部位
肾小球滤过
肾小管分泌
肌酐清除率(CrCl) 肾小球滤过率(GFR)
基底膜转运蛋白
顶膜转运蛋白
核苷 核苷酸
OAT-1,3：有机阴离子转运蛋白-1,3 MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4
fanconi
syndrome
in
2019/12/2 chronic he9patitis
B
mono11infected
patients that reverted after tenofovir withdrawal[J]. J Clin Virol,2014,61(4):600-603.
TAF
抗乙肝病毒核苷（酸） 类药物的比较
2019/12/2 9
1
2019/12/29
2
背景介绍
HBV 感染是目前全球发病率和病死率均较高的重 要公共卫生问题。目前临床上治疗乙肝病毒的药
物主要有干扰素和核苷（酸）类抗乙肝病毒药物。
干扰素类药物需要注射给药，不良反应明显，有 诸多绝对和相对的禁忌症。如不适合肝功能失代 偿者。核苷（酸）类药物已成为各国指南推荐的 一线用药。
1 中华医20学19/会12/2肝9 病分会，慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）
HBsAg 转阴率
0-1 0.5 2 0 3
—— 1.3 5 —— 13
LdT 抗病毒活 性优于 LAM
ADV抗病毒效 力相对较低， 且起效慢
ETV、TDF属于 强效的抗病毒药物
7
四、不良反应比较
核苷类药物和核苷酸类药物分子结构和分子量大小 不同，因此肾脏对两类药物的清除率也不一样