线粒体疾病的遗传

线粒体的遗传规律和发病规律一、引言线粒体是细胞内的一种特殊细胞器，其主要功能是参与能量代谢过程。

线粒体拥有自己的基因组，称为线粒体DNA（mtDNA），其遗传规律与核基因不同。

本文将介绍线粒体的遗传规律和发病规律。

二、线粒体的遗传规律1. mtDNA的结构mtDNA是环状分子，大小约为16.6kb，含有37个基因，其中13个编码蛋白质、22个编码tRNA和2个编码rRNA。

mtDNA存在于线粒体内，每个线粒体通常含有2-10份mtDNA分子。

2. mtDNA的复制方式mtDNA复制是由多种酶和蛋白质协同完成的。

在细胞分裂时，每个新细胞都会获得一定数量的线粒体，并且这些新细胞中每一个线粒体都会含有相同数量和类型的mtDNA分子。

3. mtDNA的遗传方式mtDNA是通过母亲遗传给下一代。

这是因为在受精卵形成过程中，只有母亲提供了大部分线粒体和其中的mtDNA。

父亲提供的只有少量或没有线粒体和mtDNA。

4. mtDNA突变由于mtDNA的复制方式不同于核基因，因此其突变率也比较高。

这些突变可能会导致线粒体功能障碍和疾病的发生。

三、线粒体的发病规律1. 线粒体疾病的分类线粒体疾病是一类由mtDNA遗传突变引起的遗传性疾病，主要包括以下几种类型：（1）线粒体脑肌（MELAS）综合征：主要表现为中枢神经系统和肌肉功能障碍。

（2）线粒体脑卒中样发作（MERRF）综合征：主要表现为抽搐、共济失调、视力障碍等。

（3）非典型家族性震颤麻痹（NARP）：主要表现为神经系统和肌肉功能障碍。

2. 线粒体疾病的诊断方法目前，诊断线粒体疾病主要依靠以下几种方法：（1）临床表现：根据患者的临床表现进行初步判断。

（2）遗传学检测：通过对患者和家族成员的mtDNA进行分析，确定是否存在突变。

（3）生化检测：通过对血液、尿液等样本的生化指标进行分析，确定是否存在线粒体功能障碍。

3. 线粒体疾病的治疗方法目前，线粒体疾病的治疗方法主要包括以下几种：（1）对症治疗：根据患者的临床表现进行对症治疗。

线粒体遗传病简介线粒体遗传病是一类由线粒体异常导致的遗传疾病，通常会影响身体的能量产生和细胞功能。

线粒体是细胞内的一个细小器官，负责生产细胞所需的能量（ATP）。

线粒体有自己的DNA，其中编码了一小部分参与线粒体功能的蛋白质。

线粒体遗传病可以通过遗传给下一代，也可以在个体发生随机突变时产生。

线粒体结构和功能线粒体是细胞的动力中心，它们是细胞内的能量生产工厂。

线粒体提供细胞所需的大部分ATP，以供细胞的各种生化反应和功能运作。

线粒体有自己的DNA，称为线粒体DNA（mtDNA）。

mtDNA是环状的，由37个基因编码，其中包括13个编码蛋白质、22个编码转运RNA和2个编码核糖体RNA。

这些蛋白质参与线粒体内的能量产生，并与细胞核中编码的蛋白质相互协作。

线粒体遗传病可能是由于mtDNA中的突变导致的。

这些突变可以影响线粒体蛋白质的功能，进而影响细胞的能量产生和其他线粒体相关功能。

线粒体遗传病的类型线粒体遗传病有多种不同的类型，其临床表现和症状也有很大的变化。

下面是一些常见的线粒体遗传病类型：韦尔尼柯-霍夫综合征韦尔尼柯-霍夫综合征是一种常见的线粒体疾病，具有多系统受累的表现。

病人通常会表现为进行性视力丧失、耳聋、心肌病、神经肌肉病等症状。

米尔瓦-格拉斯病米尔瓦-格拉斯病是一种罕见的线粒体疾病，主要影响心血管和神经系统。

症状可能与心肌病、运动障碍和智力障碍有关。

卡尼特-鲍尔病卡尼特-鲍尔病是一种遗传性神经肌肉病，病人通常会表现为进行性肌无力、运动障碍和呼吸衰竭等症状。

增生性肌病增生性肌病是一类由线粒体DNA突变导致的肌无力病。

这些突变会导致肌肉的进行性退化和功能障碍。

线粒体遗传病的诊断和治疗线粒体遗传病的诊断通常涉及以下几个方面：1.临床症状评估：医生会根据病人的症状和体征进行初步评估，如视力丧失、肌肉无力、心脏问题等。

2.实验室检测：通过检测血液、尿液或其他组织的线粒体功能和结构指标来帮助诊断，如乳酸、丙酮酸和氨基酸水平的测定，线粒体DNA的测序等。

（五）mtDNA的密码子不同于通用密码子
部分mtDNA的密码子不同于核内密码 子。最典型的是mtDNA中UGA编码色氨 酸，而不是终止密码子。
（六）mtDNA的多质性（polyplasmy）
每个细胞内约含有数百个线粒体，并且每个 线粒体中含有5～10个拷贝的mtDNA分子， 即线粒体基因组（血小板和没有受精的卵子例 外，它们中的每个线粒体只含有一个拷贝的 mtDNA），这样在每个细胞中就含有成百上 千个mtDNA的拷贝。
（七）异质性（heteroplasmy）
如果一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的 线粒体基因组，或者都是野生型，或者都是突变型， 称为纯质性（homoplasmy）。
而突变型和野生型线粒体共存于一种细胞或组织的 现象，就是异质性。
在细胞分裂过程中，线粒体和mtDNA是 被随机分配到子细胞中的，因为mtDNA
部分mtDNA的密码子不同于核内密码子。
Leber遗传性视神经病
（Leber hereditary opticneuropathy ，LHON）
本病起病为急性或亚急性球后视神经炎，导 致严重双侧视神经萎缩，丧失中心视野，视力 急剧减退，但周围视力仍存在。任何年龄均可 发病，但发病高峰年龄是20～25岁，男性患者 明显多于女性约5：1，性别差异的原因不清楚。
为特征。
突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞 对能量需求越大，疾病表型就越明显。
第二节 线粒体基因病
一、线粒体基因病的特点
1、母系遗传 线粒体突变基因及其表型几乎全部由女性
患者遗传，呈现典型的母系遗传特征。传递 突变线粒体基因的母亲可以是纯质或杂质的 患者，但也可以是无疾病的杂质携带者。
2、症状表现程度
（一）mtDNA复制具半自主性 突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞对能量需求越大，疾病表型就越明显。 把能破坏能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的最少的突变mtDNA分子称为阈值效应。 一方面突变型与野生型mtDNA 的相对比例；

第五章 线粒体遗传病
Inheritance of Mitochondrailห้องสมุดไป่ตู้Diseases
第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征
一、线粒体基因组 线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体， 是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器， 其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗 传。
1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因 组的全部核苷酸序列的测定。
线粒体基因组特点: 线粒体基因组全长16569bp
不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，外环为重链 （H)，富含 G,T，内环为轻链（ L)，富含 A,C 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重 叠，无启动子和内含子 非编码区（D loop），1122bp，H链复制起始点，H 链和L链的启动子，保守序列
根据临床表现，将线粒体脑肌病分为：伴有破碎红 纤维的肌阵挛癫痫（MERRF)、线粒体脑疾病合并乳 酸血症及卒中样发作(MELAS) 、Kearns-Sayer综合征 （KSS) 、慢性进行性眼外肌瘫痪（CEPO) 、神经源 性肌软弱、共济失调并发色素性视网膜炎（NARP)和 Leigh综合征（LS)等几种。
Mitochondrial DNA
13个mRNA基因 线粒体氧化磷 酸有关的蛋白 质 2个rRNA基因 22个tRNA基因
1个细胞色素b基因
2个ATP酶复合体 成分基因 3个细胞色素c氧化酶 亚单位基因 7个NADH脱氢酶亚单位 的基因
16569bp编码 37 个基因
1.封闭性双链分子,外为H链,内为L链. 2.结构紧凑,无内含子，部分区域有重叠现象.
Parkinson disease
核基因突变引起的线粒体疾病
线粒体蛋白质转运的缺陷 基因组间交流的缺损

通过对线粒体基因组进行测序，可以准确识别出 线粒体DNA中的突变，为疾病的诊断和治疗提供 依据。
高通量筛查技术的应用
高通量筛查技术能够同时检测多个样本，提高了 筛查效率，有助于线粒体遗传病的大规模筛查和 早期诊断。
新型治疗策略探索
基因治疗
基因治疗是线粒体遗传病治疗领域的研究热点，通过向患 者体内导入正常的线粒体基因或修复突变基因，以达到治 疗疾病的目的。
线粒体遗传病
演讲人:
日期：
目录
CONTENCT
• 线粒体遗传病概述 • 线粒体结构与功能 • 线粒体肌病 • 线粒体脑肌病 • 遗传咨询与产前诊断 • 研究进展与未来方向
01
线粒体遗传病概述
定义与发病机制
定义
线粒体遗传病是指由于线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构 和功能障碍，ATP合成不足所引起的一组遗传性疾病。
病例分享与讨论
病例分享
某患者因肌无力、肌萎缩等症状就诊， 经肌肉活检和基因检测确诊为线粒体肌 病。经过药物治疗、运动疗法和饮食疗 法等综合治疗后，患者的症状得到一定 程度的改善。
VS
病例讨论
针对该病例，医生们就线粒体肌病的诊断 、治疗及预后评估等方面进行了深入讨论 。大家一致认为，对于线粒体肌病等遗传 性疾病，应加强科普宣传，提高公众对这 类疾病的认识和重视程度，以便更好地帮 助患者及其家庭应对疾病带来的挑战。
预后评估
线粒体遗传病的预后因病情严重程度、治疗及时与否等因素而异。一般来说，早 期发现、及时治疗可改善患者的预后。同时，患者的心理状况、家庭支持等也对 预后产生重要影响。
02
线粒体结构与功能
线粒体基本结构
外膜
平滑的膜结构，主要起界限作用，含有孔蛋白可允 许某些分子通过。

医学遗传学
第七章 线粒体疾病的遗传
整理ppt
1
本章节重点
掌握线粒体遗传、线粒体疾病、异质性、 阈值效应等基本概念
掌握线粒体DNA结构和遗传特点 ❖ 熟悉线粒体基因组和核基因组的关系 ❖ 了解线粒体病的类型及遗传机制
整理ppt
2
1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体)
野生型mtDNA和突变型mtDNA
整理ppt
13
三、阈值效应
异质型细胞的表现型依赖于细胞内突变型和野 生型mtDNA的相对比例，能够引起特定组织器官功 能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。
突变型mtDNA的累积可使正常组织、器官的能 量供给减少。
整理ppt
14
能量
中枢神经系统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏
无数次分裂后？
细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的纯质细胞
整理ppt
19
突变型mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细 胞中逐渐累积。形成只有突变型mtDNA的纯质细胞
整理ppt
20
第十二章 线粒体疾病
第一节 线粒体疾病的分类
生化分类
底物转运缺陷 底物利用缺陷 Krebs循环缺陷 电子传导缺陷 氧化磷酸化偶联缺陷
电镜下的线粒体
整理ppt
5
mtDNA的结构特征
人 mtDNA 是 一 个长为16,569 bp的 双链闭合环状分子， 外环含G较多，称 重链(H链)，内环含 C 较 多 ， 称 轻 链 (L 链)。
整理ppt
6
mtDNA结构紧凑， 没有启动子和内含子， 缺少终止密码子，仅以 U或UA结尾。
基因间隔区只有 87bp，占mtDNA总长度 的的0.5%。有两段非编 码区

线粒体疾病的遗传一、线粒体的功能：✧是细胞有氧呼吸的基地和供能的场所，供应细胞生命活动95%的能量✧线粒体的主要功能是把氧化各种底物产生的自由能转化为可被细胞直接利用的形式——ATP✧细胞氧化（细胞呼吸）✧无氧酵解：1分子葡萄糖→2ATP 线粒体有氧呼吸：1分子葡萄糖→36~38ATP二、mtDNA的遗传特点：1、具有复制半自主性。

（M染色体，25号染色体）线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。

2、部分遗传密码与核DNA不同。

3、母系遗传。

（不符合经典遗传定律）。

精卵结合时，受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的mtDNA 对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（maternal inheritance），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。

4、在细胞分裂间期经过复制和分离。

细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子。

5、具有阈值效应。

在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，这是由于mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA，称为“杂质”（heteroplasmy）。

野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。

突变所产生的效应取决于该细胞中野生型和突变型线粒体DNA的比例，只有突变型DNA达到一定数量（阈值）才足以引起细胞的功能障碍，这种现象称为阈值效应。

阈值效应的一个表现就是在某些线粒体遗传病的家系中，有些个体起初并没有临床症状，但随年龄增加由于自发突变、环境选择等原因，突变型DNA逐渐积累，线粒体的能量代谢功能持续性下降，最终出现临床症状。

复制分离：随机分配导致mtDNA异质性变化的过程。 异质性变化的过程。 复制分离：随机分配导致mtDNA异质性变化的过程
五. mtDNA的阈值效应 mtDNA的阈值效应
能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA 的 能引起特定组织器官功能障碍的突变 mtDNA的 最少数量称阈值 阈值。 最少数量称阈值。 不同的组织器官对能量的依赖程度不同， 不同的组织器官对能量的依赖程度不同，脑、骨 骼肌、心脏、胰腺、肾脏、 骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏对能量的依赖性 依次降低。 依次降低。 ATP产生越少 病症涉及的器官越多， ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越严 产生越少， 最先受损的是中枢神经系统，其后为骨骼肌、 重。最先受损的是中枢神经系统，其后为骨骼肌、 心脏、胰腺、肾脏和肝脏。 心脏、胰腺、肾脏和肝脏。
三、线粒体DNA的复制 线粒体DNA的复制
复制方式为半保留 复制， 复制，由线粒体的 DNA聚合酶完成 DNA聚合酶完成。 聚合酶完成。 H链复制起始点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔2/3个mtDNA。 链复制起始点(O 链复制起始点(O 相隔2/3个mtDNA。
D环复制（取代环复制）： 环复制（取代环复制） 环复制
三、mtDNA数量减少 mtDNA数量减少
此类型少见
四、mtDNA突变的修复 mtDNA突变的修复
mtDNA突变率比 mtDNA突变率比nDNA高ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ0~20倍原因： 突变率比nDNA高10~20倍原因 倍原因： ①基因排列紧凑 ②未结合组蛋白 ③暴露于羟自由基 中 ④复制频率高且不对称 ⑤缺乏有效的损伤修复能力
修复机制：切除修复、转移修复 修复机制：切除修复、
第三节 线粒体疾病的遗传
一. mtDNA具有半自主性 mtDNA具有半自主性 mtDNA能独立复制 转录和翻译， mtDNA 能独立复制 、 转录和翻译 ， 但其功能又受 能独立复制、 DNA的影响 核DNA的影响 二. mtDNA的遗传密码与通用密码不同 mtDNA的遗传密码与通用密码不同 mtDNA 的 UGA 编 码 色 氨 酸 ， 而 非 终 止 信 号 。 其 tRNA的通用性较强 22个tRNA可识别 个密码子 tRNA的通用性较强 ， 22个 tRNA可识别 48个密码子 。 的通用性较强， 可识别48个密码子。 三. mtDNA为母系遗传 mtDNA为母系遗传 母亲将她的mtDNA 传递给她所有的子女 母亲将她的 mtDNA传递给她所有的子女 ， 她的女 传递给她所有的子女， 儿们又将其mtDNA传给下一代 儿们又将其mtDNA传给下一代

医学遗传学归纳2医学遗传学归纳2 (1)第七章线粒体疾病的遗传 (1)第八章人类染色体 (3)第九章染色体畸变 (5)第十章单基因遗传病 (6)第十二章线粒体疾病 (10)第十三章染色体病 (11)第十四章免疫缺陷 (14)第十五章出生缺陷 (15)第十七章遗传病的诊断 (16)第十九章遗传咨询 (17)第七章线粒体疾病的遗传1、线粒体基因组：线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。

2、线粒体基因组结构特点①全长16569bp；②不与组蛋白结合的裸露闭环双链状，内重链外轻链；③重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。

3、线粒体DNA组成（一）mtDNA分为编码区与非编码区；（二）编码区排列极为紧凑，部分区域重叠，无启动子和内含子，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾；（三）非编码区（D 环）包含H链复制起始点、H链和L链的启动子，以及四个保守序列；（四）mtDNA有37个基因，其中13个编码线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）酶复合体的亚基，即与线粒体的氧化磷酸化功能有关。

①3个编码细胞色素c氧化酶复合体催化活性中心的亚单位（COXⅠ、COX Ⅱ和COXⅢ）；②2个编码ATP合酶复合体2个亚基（A6和A8）；③7个编码NADH-CoQ还原酶复合体的亚基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6）；④1个编码细胞色素b的亚基4、线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制。

5、线粒体基因组复制（一）特点：①半保留复制；②H链复制的起始点（O H）与L链复制起始点（O L）相隔2/3个mtDNA；③复制起始于L链的转录启动子；（二）复制方式包括D环复制、θ复制、滚环复制（三）D环复制：首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚合酶作用下，复制一条互补的H链，取代亲代H链与L链互补。

线粒体DNA的遗传特性与疾病关联线粒体是细胞内的一种细胞器，负责生产细胞所需的能量。

它具有独立的DNA（线粒体DNA），且遗传特性与细胞核DNA有所不同。

线粒体DNA的遗传特性是单倍体遗传模式，即只有母方提供的线粒体会传递给下一代，并且不发生基因重组和基因杂交。

由于线粒体DNA的遗传方式，导致了线粒体疾病在遗传方面的特殊性。

线粒体疾病是指由线粒体遗传物质发生变异或缺失所致的疾病，主要表现为机体细胞能量代谢异常，影响人体各系统器官的功能，导致多系统受损，病程长、复发率高且大多数疾病目前无有效治疗方案。

由于线粒体DNA遗传模式的特殊性，线粒体疾病的遗传方式也具有其特殊性。

母源性遗传的线粒体疾病具有明显的家族性背景，母亲患病时，其子女均有遗传风险，但发病率和表现形式因个体差异而各异。

线粒体疾病呈现出高度的异质性，除了典型的线粒体病毒综合征，还有许多和线粒体DNA的遗传异常有关的常见人群疾病，如脑、眼、心、肝、肌肉等多个器官的疾病。

在临床实践中，线粒体疾病和多系统代谢异常有关，可以影响中枢神经系统和外周神经、心脑血管、视网膜、外分泌和内分泌系统等多个系统器官功能，其表现形式也颇为多样化，有的是急性发作、有的是慢性进展、有的是家族性的继发病变，有的表现为离奇的多系统受损症状等等。

而且，线粒体疾病往往不受年龄、性别等影响，可能从出生时即可发病。

除了母源性遗传特殊性和高度的异质性，线粒体DNA的遗传特性还具有其它方面的特殊性。

一是表观遗传。

线粒体DNA序列上的基因突变可能会影响到线粒体功能，还可能会影响到染色体、基因和蛋白质的表达水平，从而导致酶的活性发生变化，影响线粒体内某些酶的活性，从而影响线粒体功能。

二是质量控制不同。

线粒体DNA的修复机制不如细胞核DNA严密，可能产生多种功能异常的线粒体，影响细胞能量代谢，进而导致多种多样的疾病。

三是组成特殊性。

和其他细胞质膜内蛋白、RNA和脂类的膜相比，线粒体DNA的组成更为特殊，因为线粒体DNA伴随着线粒体膜系统的极端复杂性。

遗传病学中的常见遗传模式遗传病学是关于遗传疾病的科学研究，它研究了遗传疾病的发生原因、症状及治疗方法等问题。

在遗传病学中，有许多遗传模式，本文将介绍几种常见的遗传模式。

一、线粒体遗传线粒体遗传是通过母亲传递给子代的遗传方式。

线粒体除了包含遗传物质DNA，还具有能够产生能量的功能，所以线粒体疾病会影响到有大量线粒体的组织，如神经系统、心肌、肾脏等组织。

举例来说，劳伦斯-月亮-巴德（Leber's hereditary optic atrophy，LHON）是一种常见的线粒体疾病，患者主要出现双眼失明症状。

LHON受缺点发生在线粒体DNA上三个有编码功能的基因之一，破坏了线粒体ATP合成的能力，导致线粒体供能不足，引起细胞死亡，最终导致视神经萎缩和视网膜退化等严重疾病。

二、单基因遗传单基因遗传是指某些疾病是由一个错误或缺失的基因所致。

单基因遗传的常见类型包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X染色体相关遗传等。

普通染色体显性遗传疾病可通过一位携带基因突变的父母遗传给下一代。

普通染色体隐性遗传疾病需要双亲携带不正确的基因才能传递给下一代。

另外，X染色体相关遗传疾病可能只表现在男性上，因为他们只有一个X染色体。

女性有两个X染色体，所以她们可能是疾病携带者而不表现出症状。

常见的单基因遗传疾病包括：囊性纤维化（CF），海洋污染类疾病斯腾氏症（Tay-Sachs Disease）和淀粉样变性病等。

CF是由一个单一的基因突变引起的，致病基因存在于常染色体上。

斯腾氏症是一种X染色体相关遗传的致命疾病，这种疾病主要影响神经系统，通常在6个月龄前的婴儿时期发生。

三、多基因遗传多基因遗传疾病是由多个基因缺陷或变异诱发的疾病。

多基因遗传的疾病一般不具有明显的显性或隐性特征，而是由若干个基因的互相作用所发生的。

这些互相作用可能会增加或减少发病的风险。

举例来说，心血管疾病是一种多因素疾病，它由遗传和环境因素共同影响产生。

因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因 组和核基因组两套遗传系统共同控制 。
（二）多质性、同质性和异质性(polyplasmy、 homoplasmy and heteroplasmy )
一般每个细胞有数千个mtDNA, 即多质性； 如果所有mtDNA分子都是相同的，则为同质性； 如果突变型mtDNA与野生型共存，即异质性。
（2）L链复制起始区(OL)
二、线粒体DNA的复制
mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起 始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔2/3个 mtDNA。
复制起始于L链的转录启动子，首先以L链为 模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA
聚合酶作用下，顺时针方向复制一条互补的H链，
取代亲代H链与L链互补。 被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置
第三节 线粒体疾病的遗传特点
由于每个细胞中线粒体DNA拷贝数目可多 达数千，每个线粒体中有若干个DNA分子。
因此，由线粒体DNA突变所引起的细胞病 变就不可能像核DNA突变引起的细胞病变 那么简单。
缺失多发生于体细胞中，引起的疾病常为 散发，无家族史，突变mtDNA随年龄增长 在组织细胞中逐渐积累，故诱发的疾病在 一定的年龄阶段表现并进行性加重。
MERRF：最常见突变是tRNALys基因存在8344 位点 A→G突变，使tRNALys结构中TφC环改变。
LHON：病人ND4基因中存在11778位点上G→A 突变，使NADH脱氢酶亚单位4（ND4）第340位 精氨酸变成了组氨酸，从而影响了线粒体能量的 产生，引进视神经和视网膜神经元退化。
一、线粒体基因组突变类型
（一）点突变
主要为mtDNA序列上碱基替换导致的错义突变。
（二）大片段重组

第九章线粒体遗传病一、概述线粒体(mitochondria)是真核细胞的能量代谢中心。

1963年Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在DNA，同年Schatz分离到完整的线粒体DNA(mtDNA)。

1987年Wallace等通过对线粒体DNA突变与Leber病之间的关系的研究，提出mtDNA突变可引起人类疾病，目前已发现100余种mtDNA突变引起的疾病。

线粒体遗传病属母系遗传，是由有性生殖中受精方式决定的。

第一节线粒体遗传病的临床症状与基因突变1．线粒体遗传病的临床症状：主要是肌肉系统。

如骨骼肌病，心肌病，突发性肌阵挛，另有耳聋、失明、贫血，糖尿病和大脑供血异常(休克)等。

2．MtDNA突变与线粒体遗传病：线粒体遗传病是否出现临床症状取决于：①在胚胎发育早期突变的线粒体DNA复制与分离程度。

若有突变的mtDNA复制率降低，则造成的影响小。

②突变的mtDNA在某一特定组织中存在的数量。

组织中突变的mtDNA要达到一定量(阈值)，才可形成临床症状。

3．线粒体遗传病的传递方式：①母系遗传。

因受精卵中无精子的细胞质。

②当子代所获得的突变mtDNA达不到出现临床症状的阈值时，母系遗传特点不明显。

一、线粒体遗传病(一)MERRF综合征(MIM545000)MERRF综合征又称肌阵挛?痫和破碎红纤维病(myoclonnus epilepsy and ragged-red fibers,MERRF)。

一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状，包括线粒体缺陷和大脑与肌肉的功能变化。

1．主要症状：肌阵挛性癫痫的短暂发作（周期性抽搐），共济失调，感觉神经性听力丧失，轻度痴呆，耳聋，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等症状。

2．发病机理：mtDNA8344G的点突变引起，该突变使tRNAlys发生改变，减少了线粒体蛋白质的整体合成水平，而且除复合物Ⅱ以外的氧化磷酸化成分含量降低，尤其是呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅳ的含量降低。

两条链的复制全部完成后，起始点的RNA 引物被切除，缺口封闭，两条子代DNA分 子分离。
三、线粒体基因的转录
① 两条链均有编码功能：重链编码2个 rRNA、12个mRNA和14个tRNA；轻链编 码1个mRNA和8个tRNA；
② 两条链从D-环区的启动子处同时开始以 相同速率转录，L链按顺时针方向转录，H 链按逆时针方向转录；
与nDNA比较，线粒体密码子的第3位更常 见的是A或C，这是线粒体密码子简并性的 主要来源。
丙氨酸（Ala）的tRNA反密码子摆动
密码子
GCU、GCC GCA、GCG
反密码子
核tRNA
线粒体tRNA
3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复 合体Ⅳ）催化活性中心的亚单位（COXⅠ、COXⅡ 和COXⅢ）
2个为ATP合酶复合体（复合体Ⅴ）F0部分的2个 亚基（A6和A8）
2.非编码区占mtDNA 全长不足1%，包含2个片段：
（1）控制区（D-loop），又称D环区 （displacement loop region，D-loop）：1122bp， 包含H链复制的起始点（OH）、H链和L链转录的 启动子（PH1、PH2、PL）以及4个保守序列 （分别在213~235、299~315、346~363bp和终 止区16147~16172bp）。
（2）L链复制起始区(OL)
二、线粒体DNA的复制
mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起 始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔2/3个 mtDNA。
复制起始于L链的转录启动子，首先以L链为 模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA
聚合酶作用下，顺时针方向复制一条互补的H链，
取代亲代H链与L链互补。 被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置

相关基因 tRNALeu(UUR)
tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR) tRNAIle tRNAAsn tRNALys tRNALys tRNAPro A6 ND4 ND1 ND1 COX1 ND6 Cyt6
表
型
MELAS
PEO
NIDDM/耳聋
第四章 线粒体遗传病 （mitochondrial diseases）
线粒体
➢一个细胞有多个线粒体 ➢一个线粒体有多个DNA分子 ➢主要功能为合成ATP
线粒体基因组
人类的mtDNA编 码13条多肽链、22 种tRNA和2种 rRNA。13种蛋白 质均是呼吸链酶复 合物的亚单位。
16 569 bp
PEO
MELAS
心肌病
心肌病/肌病
心肌病
肌病(PEO)
MERRF
MERRF/MELAS
肌病
NARP/LEIGH
LHON
LHON
LHON
LHON
LHON
LHON
mtDNA缺失、重复导致的疾病
1．Kearns-Sayre综合征(KSS) 2．Pearson-骨髓/胰腺综合征 3．线粒体心肌病 4．帕金森病 5． Alzheimer病 6．非胰岛素依赖型糖尿病
➢临床表现：中剂量氨基糖苷类抗生素致听力丧失 ➢分子基础：12S rRNA基因1555 A → G突变； ➢致病机理：氨基糖苷干扰了耳蜗内毛细胞线粒体
ATP的产生。
常用氨基糖苷类抗生素：
链霉素 庆大霉素 卡那霉素 妥布霉素 阿米卡星
巴金和陈景润都是帕金森病患者
黑质致密区多巴胺能神经元发生退行性变，部分存活的神经元内 出现Lewy体。

线粒体基因和蛋白质的遗传性疾病分析近年来，随着生物学和基因科学的不断发展，越来越多的线粒体基因和蛋白质与人类疾病的发生和发展产生了联系。

在许多遗传性疾病中，线粒体遗传性疾病具有重要的地位。

本文将从线粒体基因和蛋白质的遗传与表达、遗传突变与遗传性疾病的关联性以及临床疾病的诊断和治疗方面进行分析。

一、线粒体基因和蛋白质的遗传与表达线粒体是细胞中重要的器官之一，具有自主膜限的特征，具有独立复制以及自主调节内膜和呼吸链的功能。

线粒体包含有很多基因，以及相关的蛋白质，可以独立地进行基因转录和翻译。

同时也是一个具有代额合成RNA和蛋白质的机构，它们的对其的功能有重要的影响。

线粒体基因与核基因不同，在细胞有细胞核和线粒体两种遗传物质，线粒体基因和蛋白质的传递是依靠母亲遗传，这就是遗传学上的“单亲遗传”。

在此基础上，不仅可以进行线粒体DNA的鉴定和识别，而且可以预判和诊断许多与线粒体相关的疾病。

二、遗传突变与遗传性疾病的关联性线粒体疾病的遗传突变既可以是自发的，也可以是在环境因素作用下的引发的，常见的例如氧化损伤和线粒体基因结构异常。

这些突变可以引发线粒体膜的物理、化学性质的改变，导致氧化磷酸化发生异常，进而导致许多线粒体疾病的发生。

例如线粒体DNA缺失，趋化障碍性疾病、泌尿外周神经病变和骨骼肌发育不良症等等。

三、临床疾病的诊断和治疗方面目前，线粒体疾病的主要治疗策略是以针对线粒体病酶、能量代谢缺陷修复等疗法为主要方向。

由于线粒体不存在单一的临床表现，对于线粒体病进行评价和诊断无疑是极其困难的，而且尚缺乏明确的治疗方法。

目前常用的辅助治疗方法包括补充能量和抗氧化剂，以及类似于补体材料的大气压治疗等等。

此外，细胞基因治疗也为线粒体疾病的治疗提供了新的疗法。

目前最有效的治疗方法为代孕技术，但仅限于重度患者。

综上所述，线粒体基因和蛋白质的遗传性疾病具有很大的特殊性，在遗传、表达和诊疗方面都有许多的不同。

对于线粒体疾病的科学、系统的诊断和治疗，仍然面临着挑战和难题。

第章线粒体遗传与线粒体疾病Document serial number【UU89WT-UU98YT-UU8CB-UUUT-UUT108】第十三章线粒体疾病广义的线粒体病（mitochondrial disease）指以线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病。

除线粒体基因组缺陷直接导致的疾病外，编码线粒体蛋白的核DNA突变也可引起线粒体病，但这类疾病表现为孟德尔遗传方式。

目前发现还有一类线粒体疾病，可能涉及到mtDNA与nDNA的共同改变，认为是基因组间交流的通讯缺陷。

通常所指的线粒体疾病为狭义的概念，即线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常。

第一节疾病过程中的线粒体变化线粒体对外界环境因素的变化很敏感，一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常。

例如在有害物质渗入（中毒）、病毒入侵（感染）等情况下，线粒体亦可发生肿胀甚至破裂，肿胀后的体积有的比正常体积大3～4倍。

如人体原发性肝癌细胞癌变过程中，线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；坏血病患者的病变组织中有时也可见2到3个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；一些细胞病变时，可看到线粒体中累积大量的脂肪或蛋白质，有时可见线粒体基质颗粒大量增加，这些物质的充塞往往影响线粒体功能甚至导致细胞死亡；如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的变化，从而导致功能上的改变；氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡；随着年龄的增长，线粒体的氧化磷酸化能力下降等等。

在这些情况下，线粒体常作为细胞病变或损伤时最敏感的指标之一，成为分子细胞病理学检查的重要依据。

第二节线粒体疾病的分类根据不同的角度，线粒体疾病可以有不同的分类。

从临床角度，线粒体疾病主要涉及心、脑等组织器官或系统；从病因和病理机制角度，线粒体疾病有生化分类和遗传分类之别。

一、生化分类根据线粒体所涉及的代谢功能，线粒体疾病可分为以下5种类型：底物转运缺陷、底物利用缺陷、Krebs循环缺陷、电子传导缺陷和氧化磷酸化偶联缺陷（表13-1）。