线粒体遗传病(讲 座)
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线粒体遗传病讲座
acidemia and stroke-like episodes)
线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作 发作性头痛、呕吐、偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍……，身 材矮小，智能减退，神经性难听，可有痉挛发作，CSF多 正常，CT:多发脑梗塞，基底节钙化，脑萎缩，脑室扩大, 可有家族史，血乳酸增高，肌活检可见 RRF
线粒体遗传病讲座
线粒体病(mitochondriopathy)旳定义
因遗传缺陷引起线粒体代谢酶旳缺陷造成 ATP 合成障碍，能 量产生不足而出现旳一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病 (mitochondrial cytopathy)。也可见散发病例。 线粒体旳主要功能体目前氧化磷酸化系统：产生能量，生成 氧自由基，调整程序化细胞死亡, 即细胞凋亡 (apoptosis)。
四、能量保持和转换异常 氧化磷酸化脱偶联 (loose coupling)：能量不能变为 ATP ATP 酶缺陷：不能生成 ATP ATP 不能运出
线粒体肌病和脑肌病旳诊疗
•病史特点 •心肌酶谱 •肌电图 •脑电图 •头颅 MRI 或 CT 检验：（Leigh 及 MELAS 有特征性变化） •血乳酸、丙酮酸最注运动量试验 （15 WT 运动量）
三联征 – 不全型 KSS：眼外肌瘫痪或伴有其他一项。 可伴有身材矮小，智能低下，神经性难听，小脑共济失调， CSF 蛋白，EEG异常，多无家族史 发病年龄多在20岁此前
线粒体肌病旳临床分型之二
二、线粒体脑肌病
2 、 MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy with lactic
线粒体肌病旳生化分类
一、线粒体底物旳运送缺陷 (Defects of mito chondrial substrate transport)
线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作 发作性头痛、呕吐、偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍……，身 材矮小，智能减退，神经性难听，可有痉挛发作，CSF多 正常，CT:多发脑梗塞，基底节钙化，脑萎缩，脑室扩大, 可有家族史，血乳酸增高，肌活检可见 RRF
线粒体遗传病讲座
线粒体病(mitochondriopathy)旳定义
因遗传缺陷引起线粒体代谢酶旳缺陷造成 ATP 合成障碍，能 量产生不足而出现旳一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病 (mitochondrial cytopathy)。也可见散发病例。 线粒体旳主要功能体目前氧化磷酸化系统：产生能量，生成 氧自由基，调整程序化细胞死亡, 即细胞凋亡 (apoptosis)。
四、能量保持和转换异常 氧化磷酸化脱偶联 (loose coupling)：能量不能变为 ATP ATP 酶缺陷：不能生成 ATP ATP 不能运出
线粒体肌病和脑肌病旳诊疗
•病史特点 •心肌酶谱 •肌电图 •脑电图 •头颅 MRI 或 CT 检验：（Leigh 及 MELAS 有特征性变化） •血乳酸、丙酮酸最注运动量试验 （15 WT 运动量）
三联征 – 不全型 KSS：眼外肌瘫痪或伴有其他一项。 可伴有身材矮小，智能低下，神经性难听，小脑共济失调， CSF 蛋白，EEG异常，多无家族史 发病年龄多在20岁此前
线粒体肌病旳临床分型之二
二、线粒体脑肌病
2 、 MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy with lactic
线粒体肌病旳生化分类
一、线粒体底物旳运送缺陷 (Defects of mito chondrial substrate transport)
线粒体遗传病
线粒体遗传病简介线粒体遗传病是一类由线粒体异常导致的遗传疾病，通常会影响身体的能量产生和细胞功能。
线粒体是细胞内的一个细小器官，负责生产细胞所需的能量（ATP）。
线粒体有自己的DNA，其中编码了一小部分参与线粒体功能的蛋白质。
线粒体遗传病可以通过遗传给下一代，也可以在个体发生随机突变时产生。
线粒体结构和功能线粒体是细胞的动力中心，它们是细胞内的能量生产工厂。
线粒体提供细胞所需的大部分ATP，以供细胞的各种生化反应和功能运作。
线粒体有自己的DNA，称为线粒体DNA（mtDNA）。
mtDNA是环状的，由37个基因编码，其中包括13个编码蛋白质、22个编码转运RNA和2个编码核糖体RNA。
这些蛋白质参与线粒体内的能量产生，并与细胞核中编码的蛋白质相互协作。
线粒体遗传病可能是由于mtDNA中的突变导致的。
这些突变可以影响线粒体蛋白质的功能，进而影响细胞的能量产生和其他线粒体相关功能。
线粒体遗传病的类型线粒体遗传病有多种不同的类型，其临床表现和症状也有很大的变化。
下面是一些常见的线粒体遗传病类型：韦尔尼柯-霍夫综合征韦尔尼柯-霍夫综合征是一种常见的线粒体疾病，具有多系统受累的表现。
病人通常会表现为进行性视力丧失、耳聋、心肌病、神经肌肉病等症状。
米尔瓦-格拉斯病米尔瓦-格拉斯病是一种罕见的线粒体疾病，主要影响心血管和神经系统。
症状可能与心肌病、运动障碍和智力障碍有关。
卡尼特-鲍尔病卡尼特-鲍尔病是一种遗传性神经肌肉病，病人通常会表现为进行性肌无力、运动障碍和呼吸衰竭等症状。
增生性肌病增生性肌病是一类由线粒体DNA突变导致的肌无力病。
这些突变会导致肌肉的进行性退化和功能障碍。
线粒体遗传病的诊断和治疗线粒体遗传病的诊断通常涉及以下几个方面：1.临床症状评估：医生会根据病人的症状和体征进行初步评估，如视力丧失、肌肉无力、心脏问题等。
2.实验室检测：通过检测血液、尿液或其他组织的线粒体功能和结构指标来帮助诊断，如乳酸、丙酮酸和氨基酸水平的测定，线粒体DNA的测序等。
线粒体遗传与线粒体疾病
第八章线粒体疾病的遗传线粒体是真核细胞的能量代谢中心，其内膜上富含呼吸链-氧化磷酸化系统的酶复合体，可通过电子传递和氧化磷酸化生成A TP，为细胞提供进行各种生命活动所需要的能量。
大量研究表明，线粒体内含有DNA和转译系统，能够独立进行复制、转录和翻译，是许多人类疾病的重要病因。
第一节人类线粒体基因组线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）是独立于细胞核染色体外的又一基因组，被称为人类第25号染色体，遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。
mtDNA分子量小，结构简单，进化速度快，无组织特异性，具有特殊的结构特征、遗传特征和重要功能，而且在细胞中含量丰富（几乎每个人体细胞中都含有数以百计的线粒体，一个线粒体内有2～10个拷贝的DNA），易于纯化，是研究基因结构和表达、调控的良好模型，在人类学、发育生物学、分子生物学、临床医学、法医学等领域受到广泛的重视，并取得令人瞩目的成就。
1981年，Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。
mtDNA所含信息量小，在呼吸链-氧化磷酸化系统的80多种蛋白质亚基中，mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体。
此外，mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸化酶系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。
因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制（图8-1），nDNA与mtDNA基因突变均可导致线粒体中蛋白质合成受阻，细胞能量代谢缺陷。
一、线粒体基因组的结构线粒体基因组全长16569bp，不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链，重链（H 链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。
线粒体遗传病(精)
第五章 线粒体遗传病
Inheritance of Mitochondrailห้องสมุดไป่ตู้Diseases
第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征
一、线粒体基因组 线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体， 是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器， 其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗 传。
1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因 组的全部核苷酸序列的测定。
线粒体基因组特点: 线粒体基因组全长16569bp
不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，外环为重链 （H)，富含 G,T，内环为轻链（ L)，富含 A,C 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重 叠，无启动子和内含子 非编码区（D loop），1122bp，H链复制起始点，H 链和L链的启动子，保守序列
根据临床表现，将线粒体脑肌病分为：伴有破碎红 纤维的肌阵挛癫痫（MERRF)、线粒体脑疾病合并乳 酸血症及卒中样发作(MELAS) 、Kearns-Sayer综合征 （KSS) 、慢性进行性眼外肌瘫痪（CEPO) 、神经源 性肌软弱、共济失调并发色素性视网膜炎（NARP)和 Leigh综合征（LS)等几种。
Mitochondrial DNA
13个mRNA基因 线粒体氧化磷 酸有关的蛋白 质 2个rRNA基因 22个tRNA基因
1个细胞色素b基因
2个ATP酶复合体 成分基因 3个细胞色素c氧化酶 亚单位基因 7个NADH脱氢酶亚单位 的基因
16569bp编码 37 个基因
1.封闭性双链分子,外为H链,内为L链. 2.结构紧凑,无内含子，部分区域有重叠现象.
Parkinson disease
核基因突变引起的线粒体疾病
线粒体蛋白质转运的缺陷 基因组间交流的缺损
Inheritance of Mitochondrailห้องสมุดไป่ตู้Diseases
第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征
一、线粒体基因组 线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体， 是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器， 其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗 传。
1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因 组的全部核苷酸序列的测定。
线粒体基因组特点: 线粒体基因组全长16569bp
不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，外环为重链 （H)，富含 G,T，内环为轻链（ L)，富含 A,C 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重 叠，无启动子和内含子 非编码区（D loop），1122bp，H链复制起始点，H 链和L链的启动子，保守序列
根据临床表现，将线粒体脑肌病分为：伴有破碎红 纤维的肌阵挛癫痫（MERRF)、线粒体脑疾病合并乳 酸血症及卒中样发作(MELAS) 、Kearns-Sayer综合征 （KSS) 、慢性进行性眼外肌瘫痪（CEPO) 、神经源 性肌软弱、共济失调并发色素性视网膜炎（NARP)和 Leigh综合征（LS)等几种。
Mitochondrial DNA
13个mRNA基因 线粒体氧化磷 酸有关的蛋白 质 2个rRNA基因 22个tRNA基因
1个细胞色素b基因
2个ATP酶复合体 成分基因 3个细胞色素c氧化酶 亚单位基因 7个NADH脱氢酶亚单位 的基因
16569bp编码 37 个基因
1.封闭性双链分子,外为H链,内为L链. 2.结构紧凑,无内含子，部分区域有重叠现象.
Parkinson disease
核基因突变引起的线粒体疾病
线粒体蛋白质转运的缺陷 基因组间交流的缺损
线粒体遗传体系知识点总结
线粒体遗传体系知识点总结一、线粒体的结构和功能线粒体是一个圆柱形的细胞器，内部含有线粒体基因组、线粒体的内膜和外膜、线粒体的内质网等结构。
线粒体的主要功能是细胞能量的生产，它通过氧化磷酸化反应将氧和营养物质转化成ATP，为细胞提供能量。
线粒体还参与细胞的新陈代谢、细胞凋亡、钙离子平衡等生理过程。
二、线粒体DNA的特点线粒体DNA是一种环状的双链DNA，其大小和形态与细胞核DNA有所不同。
线粒体DNA含有编码蛋白质的基因、tRNA的基因和rRNA的基因，它具有自主的复制与转录机制，能够在细胞分裂时自主独立地复制和传递给后代细胞。
三、线粒体DNA的复制和转录线粒体DNA的复制与细胞核的复制机制存在差异，线粒体内含有多个拷贝的线粒体DNA，但是在细胞分裂时并不遵循严格的复制规律，而是由线粒体自主地复制自身的DNA。
线粒体DNA的转录过程也有所不同，线粒体内含有自己的转录系统和翻译系统，它能够将线粒体DNA中的基因信息转录成mRNA，然后翻译成蛋白质，以维持线粒体内蛋白质的合成。
四、线粒体遗传病的发生原因线粒体遗传病是由于线粒体DNA的突变或缺陷所导致的一类遗传疾病，它与线粒体的结构和功能紊乱有关。
线粒体遗传病具有特殊的遗传方式，它通常是由母亲传递给子代，而父系的线粒体DNA并不会传递到子代中。
线粒体遗传病的临床表现多种多样，包括肌肉无力、神经系统疾病、心脏病等，并且它在遗传学和临床医学中具有较高的研究和应用价值。
五、线粒体遗传体系在细胞生理过程中的作用线粒体遗传体系在细胞的生理过程中起着重要的作用，它不仅负责细胞的能量产生和呼吸作用，还参与细胞的代谢调节、钙离子的动态平衡、细胞凋亡等生理功能。
同时，线粒体遗传体系的异常也可能导致细胞的功能受损，从而引发多种疾病的发生。
综上所述，线粒体遗传体系是细胞内的一个重要组成部分，其含有的线粒体DNA和线粒体RNA对细胞的生理功能有着重要的影响。
线粒体遗传体系的研究具有重要的理论和应用价值，它对于了解细胞代谢、线粒体的结构和功能、线粒体遗传病的发生机制等方面有着重要的意义。
第四章线粒体遗传病
• 线粒体病有累加效应因此线粒体病有 随着年龄的增加病情会越来越严重的特 征。
• 问题：什么叫阈值效应？
（六）mtDNA的突变率极高
mtDNA的突变率比核DNA高10~20倍。 但因为都是中性和中度有害的mtDNA的 突变，有害的突变会通过选择(例如遗传 瓶颈) 而消除，故线粒体遗传病并不常 见。
第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病
•线粒体的代谢障碍，则不能产生足够的能量而导致 细胞功能衰退，出现一系列临床症候。人群患病率 约为1/8,500
线粒体基因突变
表现的临床特征：
线粒体突变导致的疾病主要累 及中枢和外周神经系统，肌病 和脑病症状。与贫血和糖尿病
等疾病也相关。
问题：线粒体疾病主要受累的器官是哪些
tRNALeu(UUR)
tRNALeu(UUR)
tRNALeu(UUR) tRNALeu(UUR)
tRNALeu(UUR)
tRNAIle
tRNAAsn
tRNALys tRNALys tRNAPro A6
ND4
ND1
ND1 COX1
ND6
Cyt6
表
型
MELAS/PEO/耳聋
PEO
MELAS
心肌病
心肌病/肌病 心肌病
遗传方式：多数是纯质性的母系遗传病，如是杂质 性的个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病， 少于80％时男性病人症状不明显。受累器官主 要有中枢神经系统。
主要影响线粒体氧化磷酸化水平和产生ATP的能力。 通过引物PCR扩增后再酶切可诊断。
男性发病率为女性5倍，差异的原因还不清楚。
•
临床表现：为双侧视神 经严重萎缩引起的急性 或亚急性双侧中央视力 丧失，可伴有神经、心 血管、骨骼肌等系统异 常，如头痛、癫痫及心 律失常等。
线粒体疾病PPT.
ACTCCTGAGGAG
1350 1150
200
分析mtDNA
取自5个地理区域（Africa、Asia、Australia、 New Guinea、Europe）的147人； 使用12种不同的限制性内切酶消化； 通过RFLP分析mtDNA的限制性酶谱； 共获得133种限制性酶谱型； 通过mtDNA的演化，分析人类的起源。
核DNA大10－20倍。
The Eve Hypothesis
Possible phylogenetic tree of human mitochondria based on analysis of presence or absence of restriction enzymes in mitochondrial DNA from 147 persons.
The common ancestor of all human mitochondrial DNA who lived in Africa between 14,000-28,000 years ago.
线粒体疾Байду номын сангаас分类
（1）线粒体遗传病 （2）核基因突变引起的线粒体疾病
Leber遗传性视神经病（ Leber hereditary optic neuropathy, LHON）
GAG CTC
GAA CTT
人群中出 现三种基 因型
GAG, GAG GAG, GAA GAA, GAA
RFLP分析DNA
N代表任一核苷 酸
限制性内切酶Mst II 的识别序列 CCTNAGG
ACTCCTGAGGAG（可酶切）
ACTCCTGTGGAG（不能切）
AA AT TT
1350 bp 1150 bp
1350 1150
200
分析mtDNA
取自5个地理区域（Africa、Asia、Australia、 New Guinea、Europe）的147人； 使用12种不同的限制性内切酶消化； 通过RFLP分析mtDNA的限制性酶谱； 共获得133种限制性酶谱型； 通过mtDNA的演化，分析人类的起源。
核DNA大10－20倍。
The Eve Hypothesis
Possible phylogenetic tree of human mitochondria based on analysis of presence or absence of restriction enzymes in mitochondrial DNA from 147 persons.
The common ancestor of all human mitochondrial DNA who lived in Africa between 14,000-28,000 years ago.
线粒体疾Байду номын сангаас分类
（1）线粒体遗传病 （2）核基因突变引起的线粒体疾病
Leber遗传性视神经病（ Leber hereditary optic neuropathy, LHON）
GAG CTC
GAA CTT
人群中出 现三种基 因型
GAG, GAG GAG, GAA GAA, GAA
RFLP分析DNA
N代表任一核苷 酸
限制性内切酶Mst II 的识别序列 CCTNAGG
ACTCCTGAGGAG（可酶切）
ACTCCTGTGGAG（不能切）
AA AT TT
1350 bp 1150 bp
线粒体遗传病ppt课件
线粒体遗传病
1
一． 线粒体是动物细胞核外惟一含DNA的 细胞器。
二． 人类细胞线粒体DNA（ mitochondrial DNA，mtDNA） 是人类基因组的组成部分，被称为“ 第25号染色体”。
三． 线粒体DNA突变引起线粒体遗传病。
四． 现已2 确认100多种mtDNA致病点突
第一节 线粒体基因组
16
（六）阈值效应
突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或器官 的功能异常。能影响能量代谢、引起特定组织或器 官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为阈值。 mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍表型 的出现，与某种组织野生型与突变型mtDNA的相 对比例有关。
17
影响阈值的因素：
1.组织对能量的依赖程度 不同组织和器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、 心脏、肾脏、肝脏依次降低，说明脑组织阈值最低 。
15
（五）同质性与异质性
异质性（heteroplasmy）：同一细胞或同一组织 中mtDNA分子上某一基因既有野生型，又有突变 型，称为异质性。此细胞或组织称为异质(野生型/ 突变型)。 同质性（homoplasmy）：一个细胞或一种组织的 所有mtDNA分子上的某一基因都是相同的，称为 同质性。或均为野生型，或均为突变型。此细胞或 组织称为同质。 个体是否体现突变基因的表型，取决于突变基因的比 例、突变基因所在细胞的类型。
2. mtDNA突变的类型 不同的mtDNA基因突变，其阈值大小不同，tRNA基 因点突变：阈值为90%；大片段缺失阈值为60% 。
3.个体发育的阶段 同一器官，不同发育阶段，对能量依赖程度不同，因而 ，阈值不同。
4.细胞核的遗传背景
18
(七)母系遗传（maternal inheritance）
1
一． 线粒体是动物细胞核外惟一含DNA的 细胞器。
二． 人类细胞线粒体DNA（ mitochondrial DNA，mtDNA） 是人类基因组的组成部分，被称为“ 第25号染色体”。
三． 线粒体DNA突变引起线粒体遗传病。
四． 现已2 确认100多种mtDNA致病点突
第一节 线粒体基因组
16
（六）阈值效应
突变mtDNA达到一定数量才引起某种组织或器官 的功能异常。能影响能量代谢、引起特定组织或器 官功能障碍的最小量的mtDNA突变称为阈值。 mtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍表型 的出现，与某种组织野生型与突变型mtDNA的相 对比例有关。
17
影响阈值的因素：
1.组织对能量的依赖程度 不同组织和器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、 心脏、肾脏、肝脏依次降低，说明脑组织阈值最低 。
15
（五）同质性与异质性
异质性（heteroplasmy）：同一细胞或同一组织 中mtDNA分子上某一基因既有野生型，又有突变 型，称为异质性。此细胞或组织称为异质(野生型/ 突变型)。 同质性（homoplasmy）：一个细胞或一种组织的 所有mtDNA分子上的某一基因都是相同的，称为 同质性。或均为野生型，或均为突变型。此细胞或 组织称为同质。 个体是否体现突变基因的表型，取决于突变基因的比 例、突变基因所在细胞的类型。
2. mtDNA突变的类型 不同的mtDNA基因突变，其阈值大小不同，tRNA基 因点突变：阈值为90%；大片段缺失阈值为60% 。
3.个体发育的阶段 同一器官，不同发育阶段，对能量依赖程度不同，因而 ，阈值不同。
4.细胞核的遗传背景
18
(七)母系遗传（maternal inheritance）
线 粒 体 遗 传 病
肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病
（二）、遗传学基础
绝大部分病例是一种tRNA基因发生点突变的结果：
MTTK*MERRF8344G
MT表示线粒体基因突变， T代表转运RNA， K表示赖氨酸， 8344G表示该基因8344碱基位置的鸟嘌呤变异
肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病
发生在转运RNA基因的这种突变影响了整个线
线 粒 体
电子传递链：由一系列能传递氢或电子的酶或辅酶组成， 它们按一定顺序排列在线粒体内膜上，组成传递氢或传递 电子的体系。这个体系进行的一系列连锁反应与细胞摄取 氧的呼吸过程有关，故又称为呼吸链。
线 粒 体
人线粒体呼吸链复合体
复合体 名称 亚单位数
复合体Ⅰ
复合体Ⅱ 复合体Ⅲ
NADH－泛醌还原酶
核基因突变引起电子传递链缺陷
引起电子传递链缺陷的
核基因突变主要发生在复
合体Ⅰ和复合体Ⅱ，通常 引起儿童期严重的神经系 统疾病。 如： NDUFS4基因突变
线粒体蛋白输入缺陷
丙酮酸脱羧酶：参 与构成丙酮酸脱氢 酶复合体，是由两 个α亚单位和两个β 亚单位组成的四聚 体。 丙酮酸脱羧酶前体 •成熟形式的蛋白质
线 粒 体 遗 传 病
华西基础医学与法医学院
法医物证教研室 颜 静
重要事件
1894年，Altmann在动物细胞中发现了线粒体， 线 称为生物芽体（bioblast） 粒 体 1897年,Benda将其命名为线粒体 （mitochondria） 线
1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体DNA
线粒体DNA的突变率极高，约比核DNA高10 －20倍。
线粒体DNA缺少组蛋白的保护； 线粒体中没有DNA损伤的修复系统； 细胞中的线粒体DNA拷贝数多，且每个线粒体 基因组中的任何碱基都可能发生突变。
线粒体遗传病PPT课件
易受线粒体阈值效应影响的组织器官：中枢神精系 统、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏 。
6、线粒体DNA的高突变率
mtDNA突变率比nDNA高10～20倍
mtDNA处于高超氧化物的环境下，更易受到损伤。 线粒体中的mtDNA损伤后，修复能力非常有限。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称。 mtDNA不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护。 mtDNA中基因排列非常紧凑，任何mtDNA的突变都 可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。
11778 G→A
11778G→A 导 致 编 码 NADH 脱 氢 酶 亚 单 位 4(ND4) 中 第 340 位 的 Arg→His，从而影响线粒 体能量的产生。
二、 氨基糖苷类药物性耳聋
氨基糖苷类药物性耳聋是指由于使用氨基糖甙类抗 生素(aminoglycoside antibiotics，AmAn)而导致的 耳聋。
第8章 线粒体遗传病
线粒体（mitochondrion）
产生ATP 信号转导 细胞分化 细胞凋亡
线粒体研究的历史
1894年，首次发现线粒体 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA
Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1988年，Wallace提出mtDNA突变可引起人类疾病
因上游35nt处，这一段间隔区
中存在一个潜在的ORF，编码
D-LOOP
一个含26个氨基酸的多肽，相
应的RNA长155nt，包含起始密
码子ATG和一个线粒体通用的
终止密码子。
线粒体密码子系统的特性
AUA成为起始密码子，而不是通用的Ile密码子 UGA编码Trp密码子，而不是终止密码子 AGA、AGG编码终止密码子，而不是Arg密码子 tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子
6、线粒体DNA的高突变率
mtDNA突变率比nDNA高10～20倍
mtDNA处于高超氧化物的环境下，更易受到损伤。 线粒体中的mtDNA损伤后，修复能力非常有限。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称。 mtDNA不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护。 mtDNA中基因排列非常紧凑，任何mtDNA的突变都 可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。
11778 G→A
11778G→A 导 致 编 码 NADH 脱 氢 酶 亚 单 位 4(ND4) 中 第 340 位 的 Arg→His，从而影响线粒 体能量的产生。
二、 氨基糖苷类药物性耳聋
氨基糖苷类药物性耳聋是指由于使用氨基糖甙类抗 生素(aminoglycoside antibiotics，AmAn)而导致的 耳聋。
第8章 线粒体遗传病
线粒体（mitochondrion）
产生ATP 信号转导 细胞分化 细胞凋亡
线粒体研究的历史
1894年，首次发现线粒体 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA
Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1988年，Wallace提出mtDNA突变可引起人类疾病
因上游35nt处，这一段间隔区
中存在一个潜在的ORF，编码
D-LOOP
一个含26个氨基酸的多肽，相
应的RNA长155nt，包含起始密
码子ATG和一个线粒体通用的
终止密码子。
线粒体密码子系统的特性
AUA成为起始密码子，而不是通用的Ile密码子 UGA编码Trp密码子，而不是终止密码子 AGA、AGG编码终止密码子，而不是Arg密码子 tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子
医学遗传学 第六章 线粒体遗传病 知识点
医学遗传学第六章线粒体遗传病线粒体基因组的结构特征：不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状。
分为重链H链和轻链L 链。
重链富含鸟嘌呤G。
轻链富含胞嘧啶C。
编码区：线粒体基因排列紧密，部分会重叠。
没有启动子和内含子。
有的基因没有完整的三连体终止密码。
基因间隔区短，只有87bp。
两条链都有编码功能。
非编码区（D环区/控制区）：与线粒体复制及转录有关。
包括H链复制的起始点。
H、L链转录的启动子。
四个高度保守序列（可通过此结构判定物种）。
两个高变区。
编码区的保守序列包含37个基因：2个rRNA基因，22个tRNA基因以及是13个氧化磷酸化有关的蛋白质编码基因。
线粒体基因组的遗传特征：半自主性遗传密码和通用密码不同母系遗传：母亲将mtDNA传递给她的所有子女，但只有她的女儿们能将其mtDNA传递给下一代。
mtDNA的突变率极高：原因是--mtDNA的特殊结构（缺乏酪蛋白和其他DNA组结合蛋白的保护。
无DNA损伤的修复系统，没有内含子。
独特的复制方式和复制错配。
mtDNA处于高度氧化的环境。
（ROS和自由基导致氧化损伤或诱导突变。
）同质性与异质性：同质性：一个组织或细胞中所有的线粒体具有相同的基因组，全部为野生型或全部为突变型mtDNA。
异质性：一个细胞或组织具有突变型，也有野生型mtDNA，基金组不同。
异质性的发生率：中枢神经系统＞肌肉组织＞血液。
成人大于儿童。
阀值效应：突变的mtDNA达到一定的比例，超过阀值时能引起某些器官或组织功能异常，导致能量产生急剧下降。
对ATP依赖程度：中枢神经系统＞骨骼肌＞心脏＞胰腺＞肾脏＞肝脏。
遗传瓶颈与复制分离：遗传瓶颈：卵母细胞中的线粒体数目从10万个锐减到少于100个的过程。
复制分离：细胞分裂时进行随机分配，导致mtDNA异质性变化的过程。
线粒体基因组突变类型：点突变：2/3的点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNA和rRNA基因上，这些突变会导致tRNA和rRNA的结构异常，从而影响mtDNA编码的多肽链的翻译过程。
医学遗传学名词解释(线粒体遗传病)
医学遗传学名词解释(线粒体遗传病)1、线粒体病(mitochondrial disease) 广义的线粒体病指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组缺陷以及二者之间的通讯缺陷。
狭义的线粒体病仅指线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常，为通常所指的线粒体病。
线粒体DNA为呼吸链的部分肽链及线粒体蛋白质合成系统rRNA和t RNA编码，这些线粒体基因突变所导致的疾病也称为线粒体遗传病。
2、异质性（heterogeneity）由于mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA 。
3、阈值效应（threshold effect）在特定组织中，突变型mtDNA积累到一定程度，超过阈值时，能量的产生就会急剧地降到正常的细胞、组织和器官的功能最低需求量以下，引起某些器官或组织功能异常。
4、D—loop O环区，又称非编码区或控制区，与mtDNA的复制及转录有关，包含H链复制的起始点(OH)H链和L链转录的启动子(PH1、PH2、PL )以及4个保守序列。
5、母系遗传（maternal inheritance ）即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给后子代。
6、同质性（homogeneity）同一组织或细胞中的mtDNA分子都是相同的，称为同质性。
7、复制分离（explicative segregation)细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。
8、遗传瓶颈（genetic bottleneck）异质性在亲子代之间的传递非常复杂，人类的每个卵细胞中大约有10万个mtDNA，但只有随机的一小部分(2~200个)可以进入成熟的卵细胞传给子代，这种卵细胞形成期mtDNA数量剧减的过程称“遗传瓶颈”。
《医学遗传学》第九章 线粒体遗传病
第九章线粒体遗传病一、概述线粒体(mitochondria)是真核细胞的能量代谢中心。
1963年Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在DNA，同年Schatz分离到完整的线粒体DNA(mtDNA)。
1987年Wallace等通过对线粒体DNA突变与Leber病之间的关系的研究，提出mtDNA突变可引起人类疾病，目前已发现100余种mtDNA突变引起的疾病。
线粒体遗传病属母系遗传，是由有性生殖中受精方式决定的。
第一节线粒体遗传病的临床症状与基因突变1．线粒体遗传病的临床症状：主要是肌肉系统。
如骨骼肌病，心肌病，突发性肌阵挛，另有耳聋、失明、贫血，糖尿病和大脑供血异常(休克)等。
2．MtDNA突变与线粒体遗传病：线粒体遗传病是否出现临床症状取决于：①在胚胎发育早期突变的线粒体DNA复制与分离程度。
若有突变的mtDNA复制率降低，则造成的影响小。
②突变的mtDNA在某一特定组织中存在的数量。
组织中突变的mtDNA要达到一定量(阈值)，才可形成临床症状。
3．线粒体遗传病的传递方式：①母系遗传。
因受精卵中无精子的细胞质。
②当子代所获得的突变mtDNA达不到出现临床症状的阈值时，母系遗传特点不明显。
一、线粒体遗传病(一)MERRF综合征(MIM545000)MERRF综合征又称肌阵挛?痫和破碎红纤维病(myoclonnus epilepsy and ragged-red fibers,MERRF)。
一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状，包括线粒体缺陷和大脑与肌肉的功能变化。
1．主要症状：肌阵挛性癫痫的短暂发作（周期性抽搐），共济失调，感觉神经性听力丧失，轻度痴呆，耳聋，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等症状。
2．发病机理：mtDNA8344G的点突变引起，该突变使tRNAlys发生改变，减少了线粒体蛋白质的整体合成水平，而且除复合物Ⅱ以外的氧化磷酸化成分含量降低，尤其是呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅳ的含量降低。
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线粒体肌病的临床分型之二
二、线粒体脑肌病 1、
PEO (进行性眼外肌瘫痪)：以慢性进行性眼外肌瘫痪为主 进行性眼外肌瘫痪) KSS (Kearns-Sayre syndrome) (Kearns– 完全型 KSS：眼外肌瘫痪，视网膜色素变性，心脏传导阻滞 KSS：眼外肌瘫痪，视网膜色素变性， 三联征 – 不全型 KSS：眼外肌瘫痪或伴有其他一项。 KSS：眼外肌瘫痪或伴有其他一项。 可伴有身材矮小， 智能低下， 神经性难听， 小脑共济失调， 可伴有身材矮小 ， 智能低下 ， 神经性难听 ， 小脑共济失调 ， CSF 蛋白↑，EEG异常，多无家族史 蛋白↑ EEG异常， 发病年龄多在20岁以前 发病年龄多在20岁以前
To be continued...
Mt DNA 的结构特点
人类线粒体的基因组排列非常紧凑， 人类线粒体的基因组排列非常紧凑，除与 mt DNA 复制及 转录有关的一小段区域外，无内含子序列。37个基因间隔 转录有关的一小段区域外，无内含子序列。 37个基因间隔 区总共只有 87 bp，因此，几乎 mt DNA 的任何突变均会 bp，因此， 累及到基因组中一个重要区域。 累及到基因组中一个重要区域 。 线粒体拥有相对独立的 DNA 复制、转录和翻译系统，是半自主性细胞器。重链主 复制、转录和翻译系统，是半自主性细胞器。 要编码2 要编码2个 rRNA，12个多肽及 14个 rRNA；轻链仅编码 rRNA，12个多肽及 14个 rRNA； 一个 NADH 脱氢酶亚单位 4 及8 个 tRNA。 tRNA。
mt DNA 突变
重复 (duplication)：指多余的 mt DNA 以数以千计的核苷 (duplication)： 酸插入基因组，从而使体积增大。 酸插入基因组，从而使体积增大。 丢失 (depletion)：指线粒体内 mt DNA 的拷贝数减少。 (depletion)： 的拷贝数减少。
mt DNA 突变包括： 突变包括：
点突变 (point mutation)：病理性点突变是单一的核苷酸改 mutation)： 变，所造成的疾病为母系遗传，但同一种点突变，对不同患 所造成的疾病为母系遗传，但同一种点突变， 者可造成不同的临床表现。 者可造成不同的临床表现。 缺失 (deletion)：mt DNA 部分缺失，使基因组缩短。单发 (deletion)： 部分缺失，使基因组缩短。 缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传， 缺失多为散发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传， 提示由核 DNA 突变影响线粒体功能所致。 突变影响线粒体功能所致。
线粒体肌病的临床分型之四
四、亚急性坏死性脑脊髓病 (Leigh disease)
为先天代谢异常性疾病，多为散发病例， 为先天代谢异常性疾病，多为散发病例，也有表现为常染色体隐性遗 传或母系遗传，男性多于女性。 传或母系遗传，男性多于女性。多数发生于 1 岁以下的婴儿，青少年 岁以下的婴儿， 及成年患者也偶有报道。临床表现复杂多样，生前诊断常很困难， 及成年患者也偶有报道 。临床表现复杂多样， 生前诊断常很困难， 多 个月发病，首先表现为喂养困难、智能发育停滞、 在出生后 3~4 个月发病，首先表现为喂养困难、智能发育停滞、吞咽 困难、全身无力、肌张力低下、消瘦、锥体束征、视力、听力减退、 困难 、 全身无力 、 肌张力低下 、消瘦、 锥体束征、 视力、 听力减退 、 眼外肌瘫痪、眼球震颤和共济失调等，少数可有精神运动性癫痫。 眼外肌瘫痪 、眼球震颤和共济失调等， 少数可有精神运动性癫痫。 呼 吸功能障碍是另一特征性症状，表现为阵发性中枢性过度呼吸。 吸功能障碍是另一特征性症状 ，表现为阵发性中枢性过度呼吸 。部分 病例有周围神经受损。症状多持续进展，绝大多数患儿死于2 病例有周围神经受损。症状多持续进展，绝大多数患儿死于2 岁之前 本病的预后和发病年龄的早晚和 症状的多寡有关。发病年龄越早，临 症状的多寡有关。发病年龄越早， 床症状越多，预后越差。 床症状越多，预后越差。
线粒体遗传病 (讲 座)
北京大学第一临床医学院 陈清棠
线粒体病(mitochondriopathy)的定义 线粒体病(mitochondriopathy)的定义
因遗传缺陷引起线粒体代谢酶的缺陷导致 ATP 合成障碍， 合成障碍， 能量产生不足而出现的一组多系统疾病， 能量产生不足而出现的一组多系统疾病 ， 也称为线粒体细胞 病 (mitochondrial cytopathy)。也可见散发病例。 cytopathy)。也可见散发病例。 线粒体的主要功能体现在氧化磷酸化系统：产生能量， 线粒体的主要功能体现在氧化磷酸化系统： 产生能量， 生成 氧自由基，调节程序化细胞死亡, 氧自由基，调节程序化细胞死亡, 即细胞凋亡 (apoptosis)。 (apoptosis)。
历
史
1981 年 Anderson 测 定 了 人 类 线 粒 体 DNA (mt DNA) 的全长序列，并提出本病多为母系遗传。 的全长序列，并提出本病多为母系遗传。 1988年 1988年 Holt 首次在线粒体病患者中发现有 mt DNA 缺失， 突变是重要的发病原因。 缺失，证实 mt DNA 突变是重要的发病原因。 1989年 1989年 King 等首次建立了人类无 mt DNA 细胞系 (ρ° 细胞 ) ， 可用来研究在不同核背景下 ， 缺陷型线 细胞) 可用来研究在不同核背景下， 粒体的表现。 粒体的表现。
To be continued...
线粒体疾病的发病机理
细胞分裂时， 细胞分裂时，子代细胞中突变型和野生型 mt DNA 的比 例可能发生变化，改变其基因型和表现型。 例可能发生变化，改变其基因型和表现型。 本组疾病为多系统疾病，最常受影响的是骨骼肌、 本组疾病为多系统疾病， 最常受影响的是骨骼肌、 脑及 心肌、其他为周围神经、 心肌、其他为周围神经、肾、肝、内分泌腺体等等。 内分泌腺体等等。
Mt DNA 的结构特点
除成熟的红细胞外每一个细胞内均有数量不等的线 粒体。 粒体。每一个线粒体内有 2~10个拷贝的 mt DNA， 10个拷贝的 DNA， mt DNA 是独立于细胞核染色体外的又一基因组 。 是独立于细胞核染色体外的又一基因组。 人 mt DNA 由16569 bp 的双链环状 DNA 组成1个 组成1 轻链和重链。 轻链和重链。其中包括 37 个基因：22 个 tRNA 基 个基因： 因、2个 rRNA 基因 (12S 和 16S rRNA) 和 13 个 12S 16S mRNA 基因。所有的 13 种蛋白质产物均参与组成 基因。 呼吸链。 呼吸链。
病因和发病机制
线粒体疾病是由于各种原因使 mt DNA 或 / 和 核 DNA 发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷， 发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷， ATP 合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生 合成障碍， 氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。 氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。
线粒体肌病的生化分类
一、线粒体底物的运输缺陷 (Defects of mito chondrial substrate transport) 二、线粒体底物的利用缺陷 三、呼吸链 (resqiratory chain) 缺陷 四、能量保持和转换异常
线粒体脑肌病的鉴别表
临床表现 眼外肌瘫痪 视网膜色素变性 心脏传导阻滞 CSF 蛋白 > 100mg/dl 肌阵挛 共济失调 肌力减弱 发作性呕吐 皮质盲 偏瘫、偏盲 痉挛 痴呆 身材矮小 神经性难听 血乳酸增高 家族史 RRF 海绵状变性 mt DNA 缺失 mt DNA 点突变 KSS + + + + 一 + + 一 一 一 一 + + + + 一 + + + 一 MERRF 一 一 一 一 + + + 一 一 一 + + + + + + + + 一 tRNAlys MELAS 一 一 一 一 一 一 + + + + + + + + + + + + 一 tRNAleu(UUR)
线粒体肌病的临床分型之二
二、线粒体脑肌病 2 、 MELAS
(Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidemia and stroke-like episodes) stroke-
线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作 发作性头痛、呕吐、偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍……， 发作性头痛、呕吐、偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍……，身 材矮小，智能减退，神经性难听，可有痉挛发作，CSF多 材矮小，智能减退，神经性难听，可有痉挛发作，CSF多 正常， CT:多发脑梗塞，基底节钙化， 脑萎缩， 脑室扩大, 正常， CT:多发脑梗塞，基底节钙化， 脑萎缩， 脑室扩大, 可有家族史，血乳酸增高， 可有家族史，血乳 Luft 等首先报道 1 例线粒体肌病，为一35岁 例线粒体肌病，为一35岁 女性，肌无力，极度不能耐受疲劳，多汗、 女性 ， 肌无力 ， 极度不能耐受疲劳 ， 多汗 、 而甲状腺 功能正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。 功能正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。 1966年 1966年 Price 用冰冻切片 MGT 染色发现 RRF (red(red-ragged fiber)。 fiber)。 1971年 1971年 Engel WK，1972年 Olson 在CPEO 中发现 WK，1972年 RRF，电镜下线粒体堆积。 RRF，电镜下线粒体堆积。 1977 年 Shapira 首 先 报 道 线 粒 体 脑 肌 病 (encephalomyopathy)
线粒体肌病的临床分型之三
三、Leber 遗传性视神经病
(Leber hereditary optic neuropathy, LHON)