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G M P知识培训讲义（质量管理QM、质量保证QA）一、GMP简介1 GMP的中文名称GMP的中文名称是医疗器械（药品、保健品）生产质量管理规范。
2 GMP发展简史GMP是人类社会发展中医药实践经验教训的总结和人类智慧的结晶。
是人类经历了药物灾难对药品监管和法律的要求。
20年代较大药物灾难“反应停”事件。
GMP最初是由美国坦普尔大学6名教授编写制订。
1963年美国国会第一次颁布为法令。
美国FDA经过实施，取得了实效。
1969年WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度。
到1980年有63个国家颁布了GMP，目前已有100多个国家实行了GMP。
我国从70年代开始启动GMP，1982年由中国医药工业公司编制GMP，于当年12月颁发，推荐实施。
1988年卫生部颁布GMP，1992年修订，1998年再次修订，1998年成立国家药监局，2001~2005年强制实施1998修订版GMP。
2010年颁布2010修订版GMP，要求药品生产企业从2011年3月开始，血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到GMP(2010年修订)的要求，其他类别药品的生产2015年12月31日前达到GMP(2010年修订)的要求，到期未通过认证则停止生产。
医疗器械行业也在2009年12月发布了医疗器械生产质量管理规范，并要求遵照执行。
3 GMP的类别从制度上分为法规性GMP和推荐性GMP，美国和我国均为法规性GMP。
所谓法规性就是政府以法令的形式颁布必须实施的，是强制性的。
所谓推荐性就是一个组织推荐实施的，企业可以采用，也可以不采用，是非强制性的。
4 制订GMP的依据医疗器械生产质量管理规范制订的依据是《医疗器械监督管理条例》。
5实施GMP的目的防止差错；防止混淆；防止污染和交叉污染；建立高质量的质量管理体系。
6质量管理三不方针不合格的原料不投产，不合格的中间产品不进入下工序，不合格的成品不出厂。
二、质量管理1质量管理1.1 医疗器械生产质量管理的基本概念1.1.1 质量指为符合预定用途所具有的一系列固有特性的程度。
1、审计的目的和意义2、GMP审计分类内审外审检查审计的目的和意义1 目的：GMP 313条的符合性质量管理体系的完整性和是否有效运行2 意义：GMP第2条：药品质量管理体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。
有效的审计可以证明药品质量管理体系是否有效运行。
GMP第3条、第306条：GMP是药品质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求。
质量管理部门应当定期组织对企业进行自检，监控GMP的实施情况，评估企业是否符合GMP要求，并提出必要的CAPA措施GMP审计分类1、内审自检药品质量管理体系回顾（管理评审）2、外审供应商及第三方服务商如计算机化系统和委托检验审计客户审计委托生产审计3、GMP检查日常监督检查专项检查GMP认证检查注册现场检查飞行检查内审自检的意义：GMP自检是指制药企业内部对药品生产实施GMP的检查，是企业执行GMP的一项重要质量活动。
在ISO中称为”内部审核”、”内部审计”。
实质上也是对企业完善质量管理体系自我检查，通过GMP自检，发现企业执行GMP时存在的缺陷项目，并通过实施纠正与预防措施来进一步提高GMP执行的持续性、符合性、有效性；或通过自检进行持续改进GMP明确了自检应涵盖的范围：第三百零七条自检应当有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。
企业在每次自检活动之前，需要建立检查明细，并应涵盖整个质量管理体系要素，为自检提供检查依据并防止遗漏。
检查明细的制定可以参考GMP检查细则或其他的法律法规，也可以依据公司标准操作规程GMP对自检的要求是不断动态发展变化的，监管部门也通过各种形式（例如审计模块）发布其对审计的期望，企业应持续关注监管部门不断更新的审计要求，并根据企业的实际情况进行实施自检的法规要求第三百零六条质量管理部门应当定期组织对企业进行自检，监控本规范的实施情况，评估企业是否符合本规范要求，并提出必要的纠正和预防措施。
gmp年度培训计划与培训方案一、GMP年度培训计划1. 培训目标GMP年度培训计划的目标是确保员工了解并遵守GMP标准，提高他们的专业能力，提高产品质量和安全性，并确保企业遵守相关法规和标准。
2. 培训内容GMP年度培训计划的内容包括但不限于以下几个方面：- GMP基本知识：员工需要了解GMP的基本知识，包括概念、原则、要求等。
- 生产流程要求：员工需要了解生产流程中的GMP要求，包括清洁、卫生、操作规程等。
- 质量控制：员工需要了解质量控制的要求，包括产品检验、质量记录等。
- 设备维护：员工需要了解设备维护的要求，包括设备清洁、维护、保养等。
- 安全管理：员工需要了解安全管理的要求，包括职业卫生、安全生产等。
3. 培训形式GMP年度培训计划的培训形式多样，包括但不限于以下几种形式：- 班内培训：由企业内部培训机构组织的培训班，通过课堂教学的形式完成培训。
- 在线培训：使用互联网技术和在线教育平台进行培训，员工可以灵活选择时间和地点完成培训。
- 外派培训：由外部专业培训机构进行培训，通常包括专题讲座、研讨会等形式。
4. 培训对象GMP年度培训计划的培训对象包括但不限于以下几个对象：- 生产工人：他们是生产环节中的直接操作人员，需要了解并遵守GMP标准。
- 质量管理人员：他们是质量管理环节的主要负责人，需要具备较高的专业能力。
- 设备维护工人：他们是设备维护环节的主要负责人，需要了解设备维护的要求。
5. 培训计划GMP年度培训计划一般由企业质量管理部门组织制定，包括培训时间、地点、内容、方式、对象等。
一般而言，培训计划应当分为年度培训计划和季度培训计划两个部分。
年度培训计划是指企业一年的培训计划，季度培训计划是指企业季度的培训计划。
企业一般需要提前3个月制定季度培训计划，以确保培训计划的顺利开展。
6. 培训效果评估GMP年度培训计划的培训效果评估是培训计划的一个重要环节。
企业可以通过设定培训指标，对员工的培训效果进行评估。
供应商审计方面的培训课件一、药品包装材料相关知识：分类：Ⅰ类药包材指直接接触药品且直接使用的药品包装用材料、容器。
Ⅱ类药包材指直接接触药品，但便于清洗，在实际使用过程中，经清洗后需要并可以消毒灭菌的药品包装用材料、容器。
Ⅲ类药包材指Ⅰ、Ⅱ类以外其它可能直接影响药品质量的药品包装用材料、容器。
注册年限：《药包材注册证书》有效期为五年，期满前六个月按规定申请换发。
批准部门：生产Ⅰ类药包材，须经国家药品监督管理局批准注册，并发给《药包材注册证书》。
生产Ⅱ、Ⅲ类药包材，须经所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准注册，并发给《药包材注册证书》。
注册证号编制方法：药包材注册按产品核、换发《药包材注册证》，一个产品为一张证书，同一品种不同规格的产品符合注册条件的为同一证。
《药包材注册证》统一编号格式，Ⅰ类产品编号为：国药包字XXXXXXXX，Ⅱ、Ⅲ产品编号为：X(省、自治区和直辖市的简称)药包字XXXXXXXX；《进口药包材注册证》编号为JXXXXXXXX(J为进口的代号，前四位数字为公元年号，后四位数字年内顺序号)。
1、带文字内容的纸质材料：①瓶签、纸盒、说明书，则至少要提供营业执照、生产/印刷许可证、条形码印刷资格证、包材质量标准、质量管理体系组织机构图以及主要负责人、主要生产设备和检测仪器、主要负责人的基本情况、厂家的联系方式、产品质量回馈、退回等处理办法（可提供合同，在内体现）；随货提供本批产品的检验报告书和送货单、合同、发票之类的真实交易凭证。
最后是供应商审计表。
如有可能，提供各种信誉证明（如证书、称号）②泡沫、合格证、封口证、纸箱、红背心袋等，则要求稍低，但印有本公司的相关信息，也应注意，至少要提供营业执照、生产/印刷许可证、包材质量标准、厂家的联系方式、产品质量回馈、退回等处理办法（可在合同内体现）；随货提供本批产品的送货单、合同、发票之类的真实交易凭证。
最后是供应商审计表。
如有可能，提供检验报告书。
GMP审计技术培训
1.校验。
可将校验视为对设备过去使用情况进行的评估，而不是对将来使用情
况的保证（无法保证）。
使用设备报废前应该进行校验。
2.菌种、消毒剂等要纳入质量管理体系。
灌装生产时灌装区域应使用过滤的消
毒剂，目前记录中体现的不明显，生产自行取用，无人监督。
3．灭蚊灯。
灭蚊灯是对某一特定空间（基本密闭）内蚊虫进行诱杀，宜放置在空间入口处，从房间远端（洁净级别较高）向近端（洁净级别较低）诱杀。
对灭蚊灯进行程序式管理（SOP、蚊灯灯进行编号、做好使用记录等）。
公司包材库的灭蚊灯距离门较远，实验楼一楼的门透明同时密封不完全，大厅不宜设置灭蚊灯，在实验室、GMP人流入口、原辅料仓库分别设置灭蚊灯？制水间设置灭蚊灯？
4. 连接用管道。
对管道宜编号管理，做到专管专用，每次对管道宜进行清洗后
要有记录，避免使用不经清洗的管道。
5. 高效过滤器。
根据压差检测的情况而不宜根据时间周期决定高效过滤器的更
换，同时对初效过滤器的清洗要慎重操作。
6. 纯化水的消毒。
自来水中含有氯气，可短期维持其卫生状况；纯化水制备中
的活性碳等吸附去除了氯气，因此对纯化水的消毒必不可少，对紫外灯管的寿命及工作效能要做好记录与监测。
7．备用泵。
纯化水、注射用水系统中的备用泵要定期切换，防止滋生菌类。
8．喷淋球。
流水不腐，水系统中的水应始终处于流动之中。
水罐进水口溅起的水珠粘附于罐壁上，游离于水的循环之外，有滋生菌类的风险，可在总回水口上加装喷淋球，使罐壁上的水珠也始终处于流动中。
对于采用再循环的工艺用水系统，贮罐的设计应包括在其内部顶上设置的在线清洗用的喷淋球（立式贮罐），以确保贮罐所有的内表面随时处于湿润状态，用以控制工艺用水系统中的微生物。
9．滴漏。
水系统中要避免滴漏，滴漏处的水珠之上有形成生物膜的风险，一旦形成了生物膜当管道压力发生变化时，很容易由滴漏处进入系统循环中。
生物膜是一个有结构的，细菌间相互作用的群落，细菌被包裹在自己生产的基质中，
并依附在一定的物体表面。
生物膜是细菌在表面生活时采取的一种生长方式，它是细菌的一种本能，任何细菌均能形成生物膜。
具体到某一菌株能否形成生物膜，是与其所处的环境密切相关的，如环境中的营养成分、温度、渗透压、pH、铁离子浓度和氧化还原电位等因素，其中，营养成分对生物膜的形成具有重要作用。
生物膜中水份含量可高达
97 %，除了水和细菌外，生物膜还可含有细菌分泌的大分子多聚物、吸附的营养物质和
代谢产物及细菌裂解产物等。
因此, 生物膜中存在各种主要的生物大分子如蛋白质、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物质。
影响注射用水系统水质的主要风险因素是微生物和内毒素。
一般而言，注射用水系统的污染可分为两类，即纯化水及系统外部原因带入系统内的污染，常称为外源性污染；
另一种为系统运行过程中产生的污染，常称为内源性污染。
纯化水的污染是注射用水最主要的外源性污染，其中危害注射用水系统的污染菌主要是革兰氏阴性菌，因其在低营养条件下易形成生物膜。
其他的外源性污染主要是系统的排气口、排水口或由于系统存在泄漏而与外界接触所引起的污染，例如贮罐的排气口无保护措施，使用了不合格或不恰当的洁净呼吸阀，安装有泄漏、不完整；注射用水从被污染的出口倒流；由于设备泄漏、外部不洁，冷却水对制水系统形成交叉污染等。
内源性污染是注射用水系统运行过程中所致的污染。
它与设计、选材、安装、运行、维护、贮存和使用等因素密切相关，也与外源性污染有关。
例如用于制备注射用水的蒸馏水机选型不当、产品有质量问题或是操作不当，热原会被未汽化的水滴带入注射用水中。
最主要的内源性污染因素则是水处理单元设备、贮存与分配系统的设计、安装不当，产生利于微生物生存、繁殖的生物膜。
该生物膜可在设备内表面、管道内表面、阀门和其他区域生成，从而成为持久性的污染源。
如果其中某些微生物从生物膜脱落并被冲入制水系统的其他区域，那么在它的下游就能形成菌落。
微生物也可吸附于像细微炭粒一样的悬浮粒子上，从而成为其下游制水系统的污染源。
该生物膜的形成，往往是由于人们没注意到注射用水系统的设计与安装细节，结果由于管内流速过低、管壁粗糙、管路存在盲管，选用了结构不适当的阀门、管道不恰当的连接方式等，使微生物可依此客观条件存在和繁殖。
生物膜中的微生物受到生物膜的保护，一般消毒剂对它不起作用。
10．排蒸汽。
注射用水系统进行蒸汽消毒时，会在管路中形成冷凝水，在用水阀门处可能会积水，一旦积水，此处的温度将无法到达灭菌的温度，造成灭菌的不彻底，因此在蒸汽消毒的初期，当管道温度基本达到灭菌温度后，应打
开用水阀门，排掉可能的积水。
11．水系统循环流速。
纯化水系统循环的流速不宜过低，过低（﹤0.9m/s）有滋生细菌的风险；也不宜过高，过高（﹥1.6m/s）在系统的管道接口处会形成rouge，一种膜状的沉积物（可能是一种离子的沉积）。
高温注射用水系统的流速不是影响微生物繁殖关键因素（注射用水的存贮和配送过程实际上处于巴氏消毒控制状态）。
美国药典对制药用水系统中的水流状态提出了明确的要求，希望工艺用水处于“湍流状态”下流动。
流体在管道内部流动时，流体质点不按同一方向移动，而是作不规则的曲线运动，各质点的运动速度在大小和方向上都随时间发生变化，流体质点间的运动迹线极其紊乱而流线很易改变的流动称为紊流或湍状流动，简称湍流。
在制药用水系统中，如果只讲管道内部水的流动，尚不足以强调构成控制微生物污染的必要条件，只有当水流过程的雷诺数Re达到10000，真正形成了稳定的湍流时，才能够有效地造成不利于微生物生长的水流环境条件。
由于微生物的分子量要比水分子量大得多，即使管壁处的流速为零，如果已经形成了稳定的湍流，水中的微生物便处在无法滞留的环境条件中。
相反，如果在制药用水系统的设计和安装过程中，没有对水系统的设计及建造细节加以特别的关注，就会造成流速过低、管壁粗糙、管路上存在死水管段的结果，或者选用了结构不利于控制微生物的阀门等等，微生物就完全有可能依赖于由此造成的客观条件，在工艺用水系统管道的内壁上积累生成微生物膜，从而对制药用水系统造成微生物污染。
12．呼吸过滤器。
水系统中安装的呼吸过滤器宜安装电加热设备，以避免滤芯潮湿。
13.无菌万级与非无菌万级、非无菌作业区和无菌作业区
无菌万级与非无菌万级这种说法是不合适的，它混淆了无菌与非无菌的操作概念和净化等级的概念，如果用非无菌作业区和无菌作业区概念考虑较为合理。
因无菌和非无菌是针对微生物污染情况进行区分的，而万级等是根据尘埃粒子数来区分的。
100级或10000级背景下局部100级并不一定是无菌作业区，而无菌作业区关键区域的空气洁净度级别一定为100级或10000级背景下100级，但其辅助区通道, 通常采用为10000级。
如：配制药液的配料间与灌装间(局部100级)在空气洁净度上均为万级洁净区，由于配料的过程会使用一些含有细菌和热原物质的原辅材料，因而属于非无菌的操作区域，所配制的有细菌的药液有待于通过除菌过滤后再进入灌装间的无菌作业区灌装。
无菌作业区是指进行无菌工艺作业的区域，无菌作业区的含义包含以下几点：
(1) .无菌作业区并不是独立于洁净室(区)之外的某个特点区域，而是在其区域
内进行特殊工艺操作的洁净室(区)。
因其进行特殊工艺操作故需对无菌作业区采取特殊措施。
(2).无菌作业区域要求，未经过灭菌物品、药液或严格消毒的物料和人员均不
能出现在无菌作业区域内的要求。
即凡是进入无菌作业区,必须经过相应洗涤、消毒或灭菌，达到无菌要求才允许在无菌作业区出现。
非无菌作业区和无菌作业区未分开，两个区域共用一套洁净衣，因此：
①应尽量避免携带未表面消毒的物品进入非无菌操作区(批记录、取样瓶及
皿均应在传递窗中紫外线杀菌)
②人员进出。
