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毛细管气相色谱法测定米氮平原料药中的有机溶剂残留量霍建富;申云飞;连建科;张慧兰【摘要】建立了米氮平原料药中乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂残留量毛细管气相色谱测定法。
采用 HP-1毛细管柱（30 m×0.53 mm，3μm），以二甲基亚砜为溶剂，氮气为载气，FID检测器进行检测。
结果表明：以上5种有机溶剂的浓度（μg·mL-1）分别在100.008～1000.080、12.124～121.244、1.202～12.016、14.433～144.328、17.659～176.592的范围内与峰面积的线性关系良好，检出限（μg·mL-1）分别为1.03、0.83、0.47、0.32、1.04；平均回收率分别为99.21％、98.72％、99.38％、99.03％、99.29％；精密度实验相对标准偏差（RSD）均小于1％。
该方法灵敏、准确，可用于米氮平原料药中有机溶剂残留量的测定。
%To determine contentof residual organic solvents of ethanol,dichloromethane,chloroform,tetra-hydrofuran,N,N-dimethylformamide in mirtazapine,the capillary gas chromatography method was established. HP-1 capillary column (30m×0.53 mm,3μm)was selected,the solvent was dimethyl sulfoxide,the carrier gas was nitrogen,and FID detector was used.The five kinds of organic solvents had good linear relationship at ran-ges of 100.008~1 000.080μg·mL-1,12.124~121.244μg·mL-1,1.202~12.016μg·mL-1,14.433~144.328μg·mL-1 ,17.659~176.592μg·mL-1 ,respectively;the minimum detectable quantity were 1.03μg· mL-1,0.83μg·mL-1,0.47μg·mL-1,0.32μg·mL-1,1.04μg·mL-1,respectively;the average recoveries were99.21%,98.72%,99.38%,99.03%,99.29%,respectively;the precision RSD wasall less than 1%.This method is sensitive and accurate,which can be used to determine the residual organic solvents in mirtazapine.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2014(000)010【总页数】4页(P74-77)【关键词】米氮平;有机溶剂残留量;毛细管气相色谱法【作者】霍建富;申云飞;连建科;张慧兰【作者单位】山西康宝生物制品股份有限公司，山西长治 046011;山西康宝生物制品股份有限公司，山西长治 046011;山西康宝生物制品股份有限公司，山西长治 046011;山西康宝生物制品股份有限公司，山西长治 046011【正文语种】中文【中图分类】O657.71米氮平是全球首个对去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能受体双重阻滞作用的的抗抑郁药(NaSSA)。
2008年1月J a n u a r y 2008色谱C h i n e s e J o u r n a l o f C h r o m a t o g r a p h yV o l .26N o .198～104收稿日期:2007-07-18第一作者:贺利民,副研究员.E -ma i l :l i m i n o k h e @s c a u .e d u .c n .通讯联系人:曾振灵.T e l :(020)85284896,E -m a i l :z l z e n g @s c a u .e d u .c n .基金项目:农业行业标准制定项目(070106-69)及华南农业大学校长基金(2007B 003)资助项目.气相色谱分析农药残留的基质效应及其解决方法贺利民, 刘祥国, 曾振灵(农业部畜禽产品质量监督检验测试中心(广州)华南农业大学兽医学院,广东广州510642)摘要:对于相同浓度的农药,其在基质溶液中的色谱响应会比其在纯溶剂中的响应高。
通过减少热不稳定农药的分解,以及屏蔽进样口的活性位点而减少极性农药在活性位点的吸附或分解,基质效应可增加从进样口传输到色谱柱中的农药残留量。
各种进样方式和基质净化方法都可以减少但不能完全消除基质效应;基质匹配校准法和分析保护剂法是避免基质效应最有效的方法;在实际检测中,所采用的消除或补偿基质效应的方法应考虑减少仪器系统的维护。
本文概述了农药残留分析检测中的基质效应及其解决方法。
关键词:气相色谱;农药残留;基质效应;解决方法中图分类号:O 658 文献标识码:A 文章编号:1000-8713(2008)01-0098-07 栏目类别:专论与综述S o l u t i o n s t om a t r i x -i n d u c e dr e s p o n s ee n h a n c e m e n t i np e s t i c i d er e s i d u e a n a l y s i s b yg a s c h r o m a t o g r a p h yH EL i m i n ,L I UX i a n g g u o ,Z E N GZ h e n l i n g(T e s t i n g C e n t e r o f A n i ma l a n d P o u l t r y P r o d u c t s Q u a l i t yC o n t r o l I n s p e c t i o n(G u a n g z h o u )o f M i n i s t r y o f A g r i c u l t u r e ,C o l l e g e o f V e t e r i n a r yM e d i c i n e ,S o u t h C h i n aA g r i c u l t u r a l U n i v e r s i t y ,G u a n g z h o u 510642,C h i n a )A b s t r a c t :T h e s a m p l e m a t r i xc a nc a u s ea ne n h a n c e m e n t i nt h e o b s e r v e dc h r o m a t o g r a p h i c r e -s p o n s e f o r p e s t i c i d e r e s i d u e s i n a m a t r i x e x t r a c t c o m p a r e d w i t h t h e s a m e c o n c e n t r a t i o n i n a m a -t r i x -f r e e s o l u t i o n .T h e m a t r i x i n c r e a s e s t h e t r a n s f e r o f p e s t i c i d e s f r o m t h e h o t v a p o r i z i n g i n j e c -t o r s b y r e d u c i n g t h e t h e r m a l s t r e s s f o r l a b i l e c o m p o u n d s a n db y m a s k i n g t h e a c t i v e s i t e s i n t h e i n j e c t o r r e s p o n s i b l e f o r t h e a d s o r p t i o no r d e c o m p o s i t i o no f p o l a r p e s t i c i d e s .T h e u s e o f d i f f e r -e n t i n j e c t o r t y p e s a n dm a t r i x s i m p l i f i c a t i o n p r o c e d u r e s c a n r e d u c e m a t r i x -i n d u c e d e n h a n c e m e n t b u t d on o t e l i m i n a t e i t .T h e m o s t e f f e c t i v e s t r a t e g y i s t o u s e m a t r i x -m a t c h e d c a l i b r a t i o ns t a n d -a r d s o r a n a l y t e p r o t e c t a n t s w h i c he q u a l i z et h e r e s p o n s ee n h a n c e m e n t f o r c a l i b r a t i o ns t a n d a r d sa n d s a m p l e e x t r a c t s .F r o m a p r a c t i c a l p o i n t o f v i e w ,i t i s i m p o r t a n t t h a t t h e m e t h o du s e dt o c o r r e c t f o r m a t r i x -i n d u c e de n h a n c e m e n t i s c o m p a t ib l e w i t hl o w s y s t e m m a i n t e n a nc e .T h ed i f -fe r e n t a p p r o a c h e sf o r c o r r e c t i n gm a t r i x -i n d u c e de n h a n c e m e n t f o r c a l i b r a t i o ni np e s t i c i d er e s i -d u e a n a l y s i s a r e d i s c u s s e d a n dc o m p a r e d i n t h i s r e v i e w .K e y w o r d s :g a s ch r o m a t o g r a p h y (G C );p e s ti c i d e r e s i d u e ;m a t r i x -i n d u c e dr e s p o n s e e n h a n c e -m e n t ;s o l u t i o n s 在20世纪90年代,人们就发现在用气相色谱分析有机磷农药时,无论是采用填充柱还是毛细管柱,检测信号的强度与试样基质的特性都非常相关。
我感觉应当从以下几点去做好残留溶剂检查，并应从以下几个方面睁开议论。
一、第一应学习和娴熟掌握中国药典2005年版二部附录ⅧP残留溶剂测定法的有关要求；主假如以下几点：1、色谱柱的选择，一般此刻都要选择毛细管柱，假如你们企业很有条件，那么极性和非极性的色谱柱都购置吧！我们用的是中极性的色谱柱，一般做有机溶剂残留大部分是能够了。
2、供试品溶液的制备，主假如依据供试品的溶解度来选择，同时也要考虑比较品在该溶剂中的溶解性。
一般第一选择溶剂水、DMF、DMSO，再考虑其余溶剂。
3、测定法的选择，等平和程序升温法，进样方面主要有顶空和直接进样法，这个主要依据自己实质条件来选择。
4、其余就不多说了，主要看一下该残留溶剂测定法后边的【附注】，药品中常有的残留溶剂及限度，还有相对保存时间的参照值，这个对实质做某个品种时很实用，能够提早大体知道该残留溶剂的保存时间。
二、残留溶剂检查方法的选择和考证重点1、概括药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完整去除的有机溶剂。
按有机溶剂的毒性和对环境的危害，ICH将有机溶剂分为防止使用、限制使用、低毒和毒性依照尚不足四种状况。
因残留溶剂会影响产品的安全性，故需对其进行研究。
2、残留溶剂检查方法的选择残留溶剂的测定一般采纳气相色谱法，介绍使用毛细管色谱柱-顶空进样系统，自然也能够使用一般填补柱，溶液直接进样方法。
对不宜采纳气相色谱法测定的含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采纳其余方法，如离子色谱法等。
测定残留溶剂应从以下几个方面考虑：确立被测的有机溶剂、选择适合的色谱柱、制备供试品溶液和比较品溶液、选择适合的进样方法和知足检测敏捷度要求的检测器，下边分别进行介绍：确立被测的有机溶剂依据制备工艺确立被测有机溶剂的范围。
往常应付制备工艺过程中使用的二类以上溶剂和重结晶用溶剂，以及依据工艺特色要求的其余溶剂进行残留量的研究。
建议对合成最后三步使用的三类溶剂也进行研究，这样能更好地对未知峰进行归属；对制剂过程中使用的有机溶剂也建议观察其残留状况，特别是缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应惹起注意。
医药中常用有机溶剂分类及残留限度医药中常用有机溶剂分类及残留限度药品的残留溶剂无治疗作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍。
药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。
药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。
药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。
各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。
经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用。
该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。
根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。
如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。
该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。
在某些情况如短期（小于30天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）：第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。
在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。
如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。
第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。
根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。
本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题及药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。
本指导原则总结了对残留溶剂问题的一般认识，旨在帮助药物研发者科学合理的进行残留溶剂方面的研究，也为药物评价者提供参考。
考虑到残留溶剂研究涉及的范围比较广泛，本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。
药物研发者可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。
考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。
二、基本内容（一）残留溶剂研究的基本原则1、确定残留溶剂的研究对象从理论上讲，药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研究。
但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进行残留量研究，这样，既可以合理有效的控制产品质量，又有利于降低药物研究的成本，避免不必要的浪费。
第六章毛细管柱气相色谱法第一节毛细管气相色谱仪现代的实验室用的气相色谱仪大都既可用作填充柱气相色谱又可用作毛细管色谱仪。
毛细管色谱仪应用范围广，可用于分析复杂有机物，如石油成分，天然产物，环境污染，农药残留等。
图6-1是毛细管气相色谱仪示意图，与填充柱色谱仪比，毛细管色谱仪在柱前多一个分流-不分流进样器，柱后加一个尾吹气路。
由于毛细管柱体积很小，柱容量很小，出峰快，所以死体积一定要小，要求瞬间注入极小量样品，因此柱前要分流。
对进样技术要求高，对操作条件要求严。
尾吹的目的是减小死体积和柱末端效应。
毛细管柱对固定液的要求不苛刻，一般2-3根不同极性的柱子可解决大部分的分析问题。
毛细管柱一般配有响应快，灵敏度高的质量型检测器。
高分辨率毛细管气相色谱仪的三要素是：要选择好的毛细管柱及最佳分析条件；按样品选择合适的毛细管进样系统；选择高性能的毛细管气相色谱仪。
图6-1 毛细管气相色谱仪示意图第二节毛细管色谱柱1957年，美国科学家Golay提出毛细管柱的气相色谱法。
Golay称毛细管色谱柱为开管柱。
因这种色谱柱中心是空的。
毛细管柱是内径为Φ0.1-0.5mm左右、长度为10-300m的毛细柱，虽然每米理论板数约为2000-5000，与填充柱相当，但由于柱子很长，总柱效可高达106。
一、毛细管色谱柱组成通常来说，一根毛细管色谱柱由管身和固定相两部分组成。
管身采用熔融二氧化硅（熔融石英)，通常在其表面涂上一层聚酰亚胺保护层。
涂层后的熔融石英毛细管呈褐色：但是涂层后的毛细管之间的颜色却不尽相同。
色谱柱的颜色对于其色谱性能没有什么影响。
经过持续的较高温度处理后．聚酰亚胺涂层管的的温度会变得比以前更深：标准的聚酰亚胺涂层管熔融石英管的温度上限为360℃，高温聚酰亚胺涂层管的温度上限为400℃。
固定相种类很多，大部分的固定相是热稳定性好的聚合物，常用的有聚硅氧烷和聚乙二醇。
另外还有一类是小的多孔粒子组成的聚合物或沸石(例如氧化铝、分子筛等)。
毛细管气相色谱法测定比阿培南有机溶剂残留量摘要：目的建立气相色谱（GC）测定比阿培南中甲醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃5种有机残留量的测定方法。
方法采用直接进样毛细管气相色谱法，色谱柱为：DB-624色谱柱（30m×530 m×3.0 m）载气为氮气，FID检测器，水为溶剂。
结果：此色谱条件下被测物均能得到很好的分离，峰面积与质量浓度呈良好的线性关系，回收率良好。
结论：方法简便、灵敏，结果准确、可靠，适用于雷替曲塞中有机残留量的检测。
关键词：雷替曲塞有机残留量毛细管气相色谱法比阿培南是一种碳青霉烯类合成抗生素；内盐白色或类白色粉末。
溶于水，不溶于一般有机溶剂。
对肾脱氢肽酶比美洛培南更稳定，不需合用酶抑制剂。
抗革兰氏阴性菌，特别是抗绿脓杆菌的活性比亚胺培南强；对需氧性革兰阳性菌的抗菌活性稍低于亚胺培南；抗厌氧菌的活性与亚胺培南相同。
由于在原药合成过程中使用了有机溶剂甲醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃，在成品中可能会有一定量的残留。
按中国药典2010年版（附录Ⅷ）规定，该3种有机溶剂均有残留限量。
对于原药中3种有机残留溶剂的色谱分析及残留量的测定尚未见文献报道。
笔者参考了有关文献采用直接进样毛细管气相色谱法，测定了比阿培南原料药中甲醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃的残留量。
方法简便、灵敏，结果准确可靠。
一、仪器与试药1.仪器Agilent 7890A2.试药比阿培南原料药3批二、方法与结果1.色谱条件DB-624（30m×530μm×1.0μm）毛细管柱；进样口温度为200℃，检测器温度为240℃。
程序升温；起始温度35℃，恒温4.5分钟后，以每分钟30℃的升温速度升至150℃，维持5分钟；分流比：10：1 ；以水为溶剂，直接进样1μl。
2.供试品溶液与对照品溶液的制备取比阿培南样品0.1g，精密称定，用水1.0ml溶解，作为供试品溶液。
精密称取甲醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃各适量，加水制成每1ml 中分别约含甲醇300μg、丙酮500μg、乙腈41μg、二氯甲烷60μg、四氢呋喃72μg 的混合溶液，作为对照品溶液。
