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手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。
而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。
例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。
逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。
这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。
逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。
由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。
从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。
在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。
优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。
文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。
1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。
手性药物的色谱制备拆分技术1李燕1，何彬1, 21.桂林医学院药学院，广西桂林 (541004)2.四川大学华西药学院，成都 (610041)E-mail：yanli@摘要：本文将近年来应用于手性药物拆分的色谱技术进行了整理、概括，着重比较了它们在制备规模上的优缺点。
尽管各种色谱拆分技术在手性药物的拆分上都有应用，但就工业制备来说，HPLC、SMB、SFC最有前景。
色谱技术在手性药物的制备拆分领域将发挥越来越重要的作用。
关键词：手性药物，拆分，色谱技术，综述中图分类号：O6 化学1. 引言手性是自然界的本质属性之一。
生命体系就是一个手性环境，生物体的基本组成成分蛋白质、多糖、核酸、酶等几乎都是手性的。
20世纪60年代震惊世人的沙利度胺事件证实了手性药物的不同对映体间往往显示出不同的药理学、毒理学及药代动力学性质。
为了保证用药安全，美国FDA1992年就发布了手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体新药的生产着均需提供有关报道，说明药物中所含对映体的各自药理作用、毒性和临床效果。
据相关统计数据，2002年全球500种畅销药物中手性化学品药物有289种，占59%。
专家预测，2010年世界手性化学品药物总销售额可望超过2500亿美元。
手性化合物的获得一般可以通过手性合成和手性拆分两种途径。
手性合成不但步数多，产率不高，至今还未得到广泛的应用。
因此，目前大约65%非天然对映体药物是都是通过手性拆分的方法制造的。
手性拆分技术主要包括：结晶法、色谱法、膜法、手性萃取等。
其中色谱法因其快速、高效、成本相对低等优势而得到广泛的应用。
本文综述了几种色谱拆分方法，侧重比较了它们在工业领域中进行生产的优缺点和可能性。
2. 液相色谱2. 1高效液相色谱（HPLC）HPLC在拆分对映体时通常有三种方法：1）利用手性试剂与被拆分物进行衍生化反应生成非对映异构体，从而可被传统的非手性HPLC所拆分；2）在流动相中加入手性添加剂，利用非手性固定相HPLC进行拆分；3）利用手性固定相（Chiral Stationary Phase，简称CSP）的HPLC进行拆分。
手性拆分试剂有哪些
时间:2011-12-01 来源:未知点击: 138次到论坛去讨论
【摘要】化学拆分法化学拆分法是用一个纯的光活性异构体D-碱去处理这一D-酸和L-酸的混合物，与其分别反应衍生化，形成一对非对映体：D-酸-D-碱和 L-酸-D-碱。
非对映体很容易通过普通的物理......
化学拆分法
化学拆分法是用一个纯的光活性异构体D-碱去处理这一D-酸和L-酸的混合物，与其分别反应衍生化，形成一对非对映体：D-酸-D-碱和 L-酸-D-碱。
非对映体很容易通过普通的物理方法如分级结晶法分离出来。
在分离出非对映体之后，只要用强酸处理便可以分别得到纯的D-酸和L-酸。
化学拆分法适用于含有易反应基团，而且反应后也容易再生出原来的对映体化合物的分子。
最常见的易反应基团为酸碱基团，这是由于酸碱反应非常简便，生成的盐类比较容易结晶，拆分剂酸、碱（通常为天然存在的酸或生物碱）廉价易得或可方便回收，也比较容易制得旋光纯。
常用的酸性拆分剂有：(+)-酒石酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、L-(+)-甘氨酸等；常用的碱性拆分剂有：(−)-马钱子碱、(−)-番木鳖碱、D-(−)-麻黄碱、(+)或(−)-α-苯乙胺等。
中华试剂网提供碱性、酸性及适用于醇、硫醇等化合物的三种拆分试剂，产品性质稳定、光学纯度高、易形成非对映异构体盐，且解析后回收率高。
碱性拆分剂：用于拆分酸性化合物
酸性拆分剂：用于拆分碱性化合物
其它拆分剂：适用于醇和硫醇化合物。
手性拆分制备R-(+)-α-硫辛酸杨汉荣;许程桃;余善宝;李辉;占莉;罗宇【摘要】报道了一种手性拆分外消旋硫辛酸的方法.以外消旋硫辛酸为原料,按一般的酸碱反应,与R-(+)-α-苯乙胺成非对映异构体盐;然后引入晶种重结晶得到单一手性的盐,后经酸化、重结晶制得R-(+)-α-硫辛酸,收率80％,R/S=99/1,其结构经1H NMR和HR-MS(ESI)确证.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2019(027)003【总页数】4页(P215-218)【关键词】R-(+)-α-硫辛酸;R-(+)-α-苯乙胺;手性拆分;重结晶【作者】杨汉荣;许程桃;余善宝;李辉;占莉;罗宇【作者单位】上海朴颐化学科技有限公司,上海201612;华东师范大学化学与分子工程学院,上海分子治疗与新药创制工程技术研究中心,上海 200241;南京药石科技股份有限公司,江苏南京 210032;南京药石科技股份有限公司,江苏南京 210032;华东师范大学化学与分子工程学院,上海分子治疗与新药创制工程技术研究中心,上海 200241;华东师范大学化学与分子工程学院,上海分子治疗与新药创制工程技术研究中心,上海 200241【正文语种】中文【中图分类】O622.7硫辛酸(alpha lipoic acid， Chart 1)，简称ALA，化学名为1,2-二硫戊环-3-戊酸，属于B族维生素中的一类化合物[1]，硫辛酸含有双硫五元环结构，具有显著的亲电性和与自由基反应的能力[2-3]，因此具有抗氧化性[4-5]，具有极高的保健功能和医用价值。
此外，硫辛酸的巯基很容易进行氧化还原反应，故可保护巯基酶免受重金属离子的毒害。
临床上可用于预防甚至治疗某些疾病，如AIDS、糖尿病及其并发症、神经系统退化及肝功能失调等症状[6-7]，具有血糖值的安定化、强化肝功能、恢复疲劳、改善痴呆、等功能，还可作为保健品使用[8-10]。
因其疗效确切，在医疗、保健、美容等领域需求量极大。
2019年07月问题产生的原因具体有以下几种：开展运输操作时，受到运输本身影响导致的问题出现；低温条件导致原油资源凝固，引发管道堵塞的情况产生，进而导致浪费问题产生。
就上述问题而言，想要将其有效解决，可应用针对性较高的技术手段有效控制各环节运输操作实施时资源的流失率，具体而言，首先，可适当的减少原油资源的单次运输量，达到有效控制资源流失率的目的。
此类技术需要依靠变化管道运输量而实现，对推进原油资源的节约进程存在积极影响。
其次，经由增输改造技术及混合输送技术，对低温条件下由于原油凝固导致的管道堵塞问题加以有效解决。
其中，增输改造技术指的是经由相应技术手段的实施，使得原油的停输时间得到延长，以使得所运输原油资源的量得到保证；混合输送技术指的是经由相应技术手段的实施，有效降低原油的凝固点，以确保各环节运输操作实施时，原油资源不会出现凝固问题导致管道堵塞[4]。
2.2.2天然气天然气属清洁能源中的一种，对环境没有污染影响，随着社会的不断发展，全球范围内的各个国家对天然气具有的重视程度越来越高。
天然气具有较高的特殊性，一般需要通过线路运输。
管道运输是开展天然气线路运输的重要手段，所以，实施针对性及实效性较高的天然气管道运输技术研究操作十分具有必要性，经由有效创新管道运输技术的方式，促使运输过程中出现天然气资源浪费问题的可能性大幅度降低，有助于更好的推进天然气资源的节约进程。
现如今，研究出的高实效性天然气管道创新运输技术包括试压技术、干燥技术以及减阻技术等。
其中，试压技术指的是为了避免在开展各环节天然气运输操作时，基于压力太大导致管道线路出现损坏问题，在实际进行运输以前开展的试压操作。
现如今，应用在天然气运输过程的试压技术具体包括强度试压以及严密性试压等。
干燥技术指的是为了确保具体运输时天然气资源的质量，以保持天然气干燥为目的应用的技术手段，在现下的天然气运输工程中，此类技术发挥的作用较为重要。
减阻技术指的是经由在管道中铺设涂层的方式减少运输操作实施时的阻力，经由合理铺设涂层的方式既能够有效减少运输时天然气资源受到的阻力，且可以起到保护管道的作用，降低天然气腐蚀管道问题产生的几率，有助于提升运输实效性。
药物研究中手性分离分析方法及技巧手性药物是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。
液相色谱法成为目前手性药物分离测定的首选方法，根据实际工作中需要的手性分离问题，总结如下：1、流动相手性分析很关键的一项是流动相的选择，手性分析一般都采用正相，使用最多的流动相是正己烷、正庚烷、乙醇和异丙醇这四种，其中起洗脱作用的流动相是乙醇和异丙醇，正己烷和正庚烷用来调节流动相的洗脱强度。
正己烷和正庚烷对于样品分离没有什么太大的影响，不会改变选择性和分离度，通常都可以混用，不过正庚烷比正己烷对人体的伤害要小很多，但价格是后者的一倍，所以欧美的很多大制药公司多使用正庚烷，而国内多使用正己烷。
乙醇和异丙醇对样品的分离起关键的作用，不同的醇有不同的选择性，改变醇的种类可以改变选择性，常用的醇类是乙醇和异丙醇，甲醇不能使用是因为它和正己烷、正庚烷不互溶，叔丁醇粘度太大，一般作为添加剂配合乙醇或者异丙醇少量使用，提供特殊的选择性，通常能起到意想不到的效果。
一般情况下分析手性样品，很多人推荐首选异丙醇，但是我喜欢首选乙醇，因为乙醇气味比异丙醇好一点，且乙醇做流动相压力要低一些，实际上二者差别不是太大。
流动相里经常需要添加酸或者是碱来调节峰形，常用的酸有三氟乙酸、乙酸和甲基磺酸，碱一般是二乙胺和三乙胺，也有用乙醇胺和异丁胺的，流动相里添加酸和碱的浓度一般要求控制在0.2%(体积比)以下，我们一般用0.1%，使用的原则一般是酸性样品加酸，碱性样品加碱，但实际上很多样品是即含酸性基团又含碱性基团，这就要看哪个基团作用强了，对于某些含氨基的两性样品，例如苯甘氨酸，甲基磺酸是一个非常好的选择，磺酸基能够抑制氨基的碱性，又能提供一个酸性的流动相环境，使样品既能得到很好的分离又能获得对称的峰形。
一般做纯度分析检测杂质含量时我们要求尽量的采用低波长来让尽可能多的杂质有紫外吸收，而做手性分析时我们需要采用尽可能高的波长来去除在低波长下才有吸收的杂质的干扰，一般原则还是尽量选择样品紫外吸收最好的地方来获得较高的灵敏度，但流动相里添加二乙胺会导致在低波长下基线波动变大，系统难以平衡，这种情况下一般要提高检测波长，实际操作过程中有些样品在高波长下吸收非常差，只能用低波长检测，这样的样品可以尝试在样品稀释的时候加入过量的二乙胺(但不宜太多)，而流动相用中性，从而获得满意的分析结果。
有机化学基础知识点整理有机化合物的手性分离方法有机化学基础知识点整理：有机化合物的手性分离方法在有机化学中，手性分离是一种重要的技术，主要用于分离含有手性分子的混合物。
手性分子指的是具有非对称碳原子的化合物，也称为手性化合物。
由于手性分子的非对称性质，它们的立体异构体在化学性质和生物活性方面可能存在显著差异。
因此，对手性分子的手性分离和分析具有重要的理论意义和应用价值。
目前，有机化合物的手性分离可以通过以下几种方法实现：1. 晶体分离法晶体分离法是最早应用于手性分离的方法之一。
由于手性分子的立体异构体具有不同的晶体结构，因此可以通过晶体生长和结构分析来分离手性分子。
例如，可以通过溶液结晶或真空升华的方式来实现手性分子的晶体分离。
2. 液相色谱法液相色谱法是一种常用的手性分离方法，它利用手性分子在手性固定相上的不同吸附程度来实现分离。
常用的手性固定相有手性硅胶、手性聚合物和金属配合物等。
通过调节流动相的组成和条件，可以实现手性分子的分离和纯化。
3. 气相色谱法气相色谱法是基于手性分子的揮发性差异而实现的分离方法。
在手性气相色谱中，可以通过改变固定相、导入手性诱导剂或使用手性柱温控制等方式来实现手性分子的分离。
气相色谱法具有分离快、分辨率高等优点，在手性分离中被广泛应用。
4. 核磁共振法核磁共振技术是一种常用的手性分析方法，通过差异性质下进行分离。
核磁共振技术可以通过测定手性分子的旋度差异来实现分离。
通过核磁共振技术的定量分析，可以准确测定手性分子的含量和确定其绝对构型。
5. 生物分离法生物分离法利用酶或微生物等可以对手性分子进行选择性催化的特性进行分离。
生物分离法不仅具有较高的手性选择性，还具有对手性污染物的降解和回收等功能。
通过利用酶的催化活性和对手性分子的选择性识别，可以实现手性分子的高效分离。
总结起来，有机化合物的手性分离方法包括晶体分离法、液相色谱法、气相色谱法、核磁共振法和生物分离法等。
手性有机化学常识导致旋光异构现象的原因有两种：①分子中含有一个或多个手性原子（见手性特征）。
含有一个手性碳原子时，有两个旋光异构体，它们具有互为实物和镜像的关系，故也称对映体。
对映异构体具有相等的旋光能力，但旋转方向相反，其物理和化学性质极为相似，如甘油醛（如对图片说明中“菲舍尔投影式”有疑问，见菲舍尔投影式）：甘油醛菲舍尔投影式含有两个相同属性碳原子的分子，有3个旋光异构体，如酒石酸：酒石酸菲舍尔投影式其中a和b为对映异构体，c与d也好像是对映体。
但实际上c与d是同一种分子，因为它们可以互相叠合。
只要把c以通过C(2)-C(3)键中点，与读者的显示器荧屏（设荧屏竖直）垂直的线为轴旋转180°，就可以看出来它是可以与d叠合的。
也就是说，c和d是相同的。
c的旋光能力由于分子内的两个结构相同但构型（见分子构型）相反的手性原子的存在而互相抵消，称为内消旋体。
它与a或b在分子中既有构型相同的部分，又有构型相互对映的部分，这种关系称为非对映异构。
非对映异构体不仅旋光性不同，物理和化学性质也不尽相同。
环状化合物中含有手性原子时，也可出现以上旋光异构现象。
分子中当含有几个不同的手性原子时，其旋光异构体的数目为2^n，n为不同手性原子的个数。
旋光异构体可用D-、L-法标记其构型（见单糖），也可用R-、S-法标记其分子中每个原子的构型（见顺序规则）。
②某些分子虽然不含手性原子，但由于分子中的内旋转受阻碍，也可以引起旋光异构现象，例如丙二烯型或联苯型旋光化合物是通过分子中的一个轴来区别左右手征性；又如旋光性提篮型化合物分子是就一个平面来区别手征性的等。
作为生命的基本结构单元，氨基酸也有手性之分。
也就是说，生命最基本的东西也有左右之分。
手性拆分胺类化合物外消旋体与另一手性化合物作用生成非对映异构体混合物，利用非对映异构体的物理性质差异较大的特点，可以通过结晶的方法分离，这样的手性化合物称为拆分剂。
对于胺类化合物，一般用手性酸拆分。
手性物质提取分离手性药物的结晶拆分方法：手性化合物的拆分是给外消旋混合物制造一个不对称的环境，使两个对映异构体能够分离开来。
从方法学上来讲，可以分为结晶拆分法(物理拆分方法、化学拆分方法)、动力学拆分方法、生物拆分方法(相当部分是生物催化的动力学拆分)及色谱拆分方法。
--手性药物的拆分方法—1、结晶拆分法--直接结晶法---在光学活性溶剂中的结晶拆分--直接结晶法---外消旋体的不对称转化和结晶拆分--直接结晶法---逆向结晶法逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。
--直接结晶法---优先结晶法优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。
--直接结晶法---自发结晶拆分法自发结晶拆分(spontaneous resolution)是指当外消旋体在结晶的过程中，自发的形成聚集体。
--通过形成非对映异构体的结晶法--非对映异构体的形成和拆分原理--通过形成非对映异构体的结晶法--用于碱拆分的拆分试剂（酸性拆分剂）2、动力学拆分化反应，分离方法直接。
的衍生化试剂具有良好的对热及水的稳定性。
局限性色谱柱价格昂贵，部分固定相还存在稳定性差，柱容量低，柱强度差等缺点，且根据不同手性药物的性质不同，选用的分析方法也不同。
系统平衡时间较长，添加剂消耗大，对于一些难分离的对映体效果差。
手性试剂需要有高的光学纯度，各对映体的衍生化速率及平衡常数应一致，要求衍生化反应迅速、彻底，否则影响定量结果。
手性拆分技术手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。
化学控制技术：普通化学合成、不对称合成和手性源合成.生物控制技术：天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。
手性拆分法：结晶法拆分、动力学拆分、色谱分离法拆分、膜拆分法、萃取拆分法1.结晶拆分法结晶法拆分包括直接结晶法拆分和非对映异构体拆分分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中, 直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体, 这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物, 其应用几率不到10％外消旋化合物较为常见, 大约占所有外消旋体的90%。
通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物，扩大直接结晶法拆分的应用范围使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物。
也可采用与另一手性化合物(即拆分剂)形成非对映异构体混合物的方法，利用这对非对映异构体盐的溶解度和结晶速去率的差异, 通过结晶法进行分离, 最后脱去拆分剂即得单一构型的异构体。
最常见的拆分剂是手性酸或手性碱。
近年出现了组合拆分、复合拆分、包合拆分和包结拆分等新技术，是对非对映异构体拆分的有效补充。
1.1 组合拆分组合拆分是指采用结构类型相同的2～3个手性化合物构成的拆分剂家族代替单一拆分剂进行外消旋化合物拆分的新方法。
拆分剂家族一般是将常用的手性拆分剂（如α-甲基苄胺、α—氨基苯乙醇、酒石酸、扁桃酸等）进行结构修饰而形成的一组衍生物.在拆分剂家族中，每个化合物之间要具有非常强的结构类似性和立体化学均一性。
实际操作过程是将拆分剂家族和被拆分的外消旋化合物以物质的量比1∶1的比例溶在某一种溶剂中, 进行结晶拆分。
与单一拆分剂相比，拆分剂家族以高选择性和高收率与外消旋体快速地形成非对映体的结晶。
1。
2 复合拆分如果外消旋化合物结构中无酸性或碱性官能团时，那么结晶法拆分的应用将受到限制，复合拆分（complexresolution）便是一个补充。
精心整理手性分子的拆分技术郝婷玉级材料工程摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。
本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法(含毛细管电泳法)和手性膜拆分法等五大类。
其中,包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前4类方法,由于批处理能力小、工业放大成本高,不适合大规模生产;相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点,被普遍认为是手性的。
,,有限，因而在应用上也受到一定的限制。
（3）外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。
因为化学法合成外消旋体比较简单，这种方法成本相对较低，因而得到广泛应用。
据统计，大约有65%的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物拆分得到的。
本文依据国内外相关文献报道，总结了外消旋体的拆分方法。
迄今,手性拆分技术主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法(含毛细管电泳法)和手性膜拆分法等五大类[3]。
1.直接结晶拆分法对于一个外消旋混合物，其两种对映体常自发地以宏观晶体分别析出，如果这些晶体可以用肉眼区别，那么就可在放大镜的帮助下，用镊子之类的工具将他们拣出分开，从而达到拆分的目的。
这就是所谓的机械拆分法。
机械拆分法的缺点是过于繁琐，不能应用于外消旋化合物和外消旋固体溶液。
Wynbery等[4]用（-）-α-蒎烯作溶剂，通过直接结晶法拆分了类似七环杂螺烯的外消旋体。
但这种方法需要寻找特殊的手性溶剂，且适于拆分的外消旋混合物的范围相当狭窄，故实际工业生本。
2.2.1体，拆分剂和溶剂的选择较为盲目；（2）拆分的产率和产品的旋光纯度不高；（3）适用于手性拆分的化合物的类型不多。
近年来，随着主-客体化学的深入研究而开发出来的包结拆分和组合拆分等新型手性拆分技术，在一定程度上解决了经典成盐拆分方法的不足。
2.2包结拆分由日本化学家Toda教授发明的包结拆分[6]与经典成盐拆分相比，所拆分的化合物不再局限于有机酸或者有机碱。
