肿瘤遗传(中山大学附属肿瘤医院 关新元 10)[可修改版ppt]
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肿瘤遗传学精品PPT课件
3)神经母细胞瘤（NB)
3.遗传性癌前病变（ AD）
一些单基因遗传的疾病和综合 征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向 ，称为癌前病变（precancerious lesion）， AD。
1）家族性结肠息肉综合征（AD） （familial polyposis coli,FPC）
家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉 症，在人群中的发病率为1：100000。表现为青 少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些 早晚将恶变。90％未经治疗的患者将死于结肠 癌。
1、染色体脆性部位（fragile site）与肿瘤 概念：染色体上的某一点在一定条件 下，
易于发生变化而形成裂隙或断裂。
1、染色体脆性部位与肿瘤
a.罕见型脆性部位
特点：表达率高， 呈孟德尔遗传
5-嗅脱氧尿苷 10q25 远霉素敏感脆性部位 16q22 、17p12 叶酸敏感的脆性部位（如图）
b.普通型脆性部位 特点：存在于一般人，表达率低；部
临床表现：早期 眼底灰白色肿块；后 期肿瘤长入玻璃体， 瞳孔呈黄色光反射被 发现-“猫眼”。
1)视网膜母细胞瘤（RB)
类型：
遗传型（AD)
非遗传型
双侧；发病早，
单侧；发病晚，
一岁半前发病
两岁以后发病
del（13p14）：宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长
人中、大耳智力低下。
1)视网膜母细胞瘤（RB) 发生机制：二次突学说
2）基底细胞痣综合征(BCNS) 抑癌基因 9q22.3-q31
3）神经纤维瘤（NF1) AD 抑癌基因 17q11.2
2．基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome, BCNS） AD
▪ 患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣 ，青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时 90%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。
3.遗传性癌前病变（ AD）
一些单基因遗传的疾病和综合 征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向 ，称为癌前病变（precancerious lesion）， AD。
1）家族性结肠息肉综合征（AD） （familial polyposis coli,FPC）
家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉 症，在人群中的发病率为1：100000。表现为青 少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些 早晚将恶变。90％未经治疗的患者将死于结肠 癌。
1、染色体脆性部位（fragile site）与肿瘤 概念：染色体上的某一点在一定条件 下，
易于发生变化而形成裂隙或断裂。
1、染色体脆性部位与肿瘤
a.罕见型脆性部位
特点：表达率高， 呈孟德尔遗传
5-嗅脱氧尿苷 10q25 远霉素敏感脆性部位 16q22 、17p12 叶酸敏感的脆性部位（如图）
b.普通型脆性部位 特点：存在于一般人，表达率低；部
临床表现：早期 眼底灰白色肿块；后 期肿瘤长入玻璃体， 瞳孔呈黄色光反射被 发现-“猫眼”。
1)视网膜母细胞瘤（RB)
类型：
遗传型（AD)
非遗传型
双侧；发病早，
单侧；发病晚，
一岁半前发病
两岁以后发病
del（13p14）：宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长
人中、大耳智力低下。
1)视网膜母细胞瘤（RB) 发生机制：二次突学说
2）基底细胞痣综合征(BCNS) 抑癌基因 9q22.3-q31
3）神经纤维瘤（NF1) AD 抑癌基因 17q11.2
2．基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome, BCNS） AD
▪ 患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣 ，青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时 90%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。
肿瘤遗传学ppt(共55张PPT)
生长 因子
生长因 子受体
配转 催
体膜 化 区区 区
域域 域
SRC ABL
BCL2
NF-1
阻止细胞凋亡的蛋白质
TRK ROS
RET
MET KIT FMS ERBB1
ERBB2
RAS
RAF MOS
MAP
激酶系
BCL-1 细胞 因子
D1
MYC
MYB ERBA
EST
E，A，B
细胞因子
FOS
JUN
RB
DNA病毒
2、基因融合----通过易位同其他基因形成融合基因
慢性髓细胞白血病
t（9；22）（q34；q11）
9q34 —— abl （原癌基因），编码酪氨酸激酶
22q11 —— bcr （break point cluster region）
145KD
210KD
19
酪氨酸
激酶
11
融合
基因
强力
启动子
34
24
32
亚四倍体（hypotetraploid） — 数目 < 4n＝ 92
2、肿瘤的染色体结构异常
易位、缺失、重复、倒位、环状染色体和双着丝粒染色体。
非特异性标记染色体——不具代表性
标记染色体（marker chromosome）
特异性标记染色体——具代表性
稳定遗传
3
二、标记染色体的发现及其意义
1960年，Nowell，慢性髓细胞白血病（CML）， Ph染色体（费城染色体，Philadelphia chromosome）< G组
癌变
慢性髓细胞白血病 t（9；22）（q34；q11） Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤） t（8；14）（q24；q32） 视网膜母细胞瘤 del（13）（q14）
肿瘤遗传学 课件ppt课件
式、遗传流行病学、细胞遗传 和分子遗传等不同方面分析肿瘤发生的机制 与规律，从而探讨肿瘤防治的新途径的一门 多学科渗透的新兴学科。
4
肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。
良性肿瘤
肿瘤 恶性肿瘤
85%为癌：上皮组织 肠癌、乳腺癌
15
紫外线有三种波长：UVA（320-400nm）， UVB（280-320nm）和UVC（200-280nm）。 UVB易被DNA碱基吸收，引起DNA碱基的 改变，因此，被认为与皮肤癌的发生有关。
16
电离辐射包括电磁辐射（X-线和γ线） 和特殊辐射（α-粒子、β-粒子、原子和中 子）。自然环境的一部分，具有致癌性。 电离辐射是广泛的致癌物，可以诱导几乎 任何年龄、任何物种的任何组织癌变。
22
Lynch 癌家族综合征
特点：1. 肿瘤发生率高；
2. 某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3. 肿瘤有多发性（部位）； 4. 发病年龄早； 5. 符合常染色体显性遗传特点。
23
Li-Fraumeni综合征（LFS）
以乳腺癌为主的癌家族综合征；多发脑瘤，骨肉瘤， 白血病，肺癌，结肠癌等其它原发性肿瘤；呈AD；在30 岁以前发生某些侵袭性癌的机会接近50％ 。
18
常见的DNA肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒 （HPV）和乙肝病毒。
常见的RNA病毒：人类T细胞白血病病毒和 人类免疫缺陷病毒。
EBV主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的 发 生 相 关 。 98% 非 洲 人 Burkitt 淋 巴 瘤 有 EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBV DNA。 免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的 多种疾病。
与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射 足以形成肿瘤。
4
肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。
良性肿瘤
肿瘤 恶性肿瘤
85%为癌：上皮组织 肠癌、乳腺癌
15
紫外线有三种波长：UVA（320-400nm）， UVB（280-320nm）和UVC（200-280nm）。 UVB易被DNA碱基吸收，引起DNA碱基的 改变，因此，被认为与皮肤癌的发生有关。
16
电离辐射包括电磁辐射（X-线和γ线） 和特殊辐射（α-粒子、β-粒子、原子和中 子）。自然环境的一部分，具有致癌性。 电离辐射是广泛的致癌物，可以诱导几乎 任何年龄、任何物种的任何组织癌变。
22
Lynch 癌家族综合征
特点：1. 肿瘤发生率高；
2. 某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3. 肿瘤有多发性（部位）； 4. 发病年龄早； 5. 符合常染色体显性遗传特点。
23
Li-Fraumeni综合征（LFS）
以乳腺癌为主的癌家族综合征；多发脑瘤，骨肉瘤， 白血病，肺癌，结肠癌等其它原发性肿瘤；呈AD；在30 岁以前发生某些侵袭性癌的机会接近50％ 。
18
常见的DNA肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒 （HPV）和乙肝病毒。
常见的RNA病毒：人类T细胞白血病病毒和 人类免疫缺陷病毒。
EBV主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的 发 生 相 关 。 98% 非 洲 人 Burkitt 淋 巴 瘤 有 EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBV DNA。 免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的 多种疾病。
与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射 足以形成肿瘤。
肿瘤与遗传PPT演示课件
肿瘤基因组学研究
全基因组测序
通过对肿瘤细胞全基因组进行测 序，发现肿瘤细胞中存在的基因
突变和染色体异常。
基因表达谱分析
通过对肿瘤细胞基因表达谱进行分 析，了解肿瘤细胞中基因表达的差 异和特点。
基因突变筛查
通过对特定基因进行突变筛查，发 现与肿瘤发生相关的突变基因，为 肿瘤的早期诊断和治疗提供依据。
遗传性肿瘤基因检测是通过检 测个体的基因突变，评估其患 肿瘤的风险。
基因检测可以帮助确定家族性 肿瘤综合征的基因突变类型， 为患者及家族成员提供针对性 的预防和治疗建议。
常见的遗传性肿瘤基因检测包 括BRCA1/2基因检测、结直肠 癌基因检测、乳腺癌基因检测 等。
遗传咨询与预防
遗传咨询是指专业医生为患者及家族成员提供关于遗传性肿瘤的知识、风险评估、 治疗方案和预防措施等方面的咨询。
未来研究方向与技术发展
未来肿瘤遗传学的研究方向包括深入了解肿瘤异质性、肿瘤进化与耐药性的机制，以及寻找 新的治疗靶点和策略。
技术发展方面，基因组学、蛋白质组学、表观遗传学等领域的新技术将为肿瘤遗传学研究提 供更多工具和方法，有助于更深入地揭示肿瘤的本质和发现新的治疗策略。
跨学科合作也是未来研究的重要方向，通过整合生物学、医学、化学等领域的知识和方法， 可以更全面地了解肿瘤的本质和开发更有效的治疗方法。
肿瘤进化与耐药性
肿瘤进化是指肿瘤在生长和扩散过程中， 不断适应环境变化，产生新的变异和进
化。
耐药性是指肿瘤细胞对治疗药物产生抵 抗，导致治疗失败。耐药性产生的原因 包括基因突变、细胞凋亡机制的改变、
药物代谢和排泄的改变等。
了解肿瘤进化和耐药性的机制，有助于 预测肿瘤的发展趋势和制定个性化的治
肿瘤遗传学ppt课件
图 Ph染色体(9;22)(q34;q11)
Ph
1
染 色 体 的 形 成
3. Ph染色体发现的意义
♣ Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提 供了主要的实验证据，而且首次证明了 一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关 系，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的 里程碑。
三、肿瘤中其他特异性标记染色体
肿瘤
生长因子: SIS 生长因子受体:ERBB 信号转导因子:SRC(酪氨酸激酶)、RAS(G蛋白) 核内转录因子:MYC (调节基因表达的核蛋白) 程序性细胞死亡调节因子:BCL-2
图 细胞癌基因 的功能类型
三、癌基因的激活机制
癌基因的激活机制可分为三种：
Boveri T
死亡。
后来发现： ♣ 大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。 ♣ 在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发
生率高于一般人群。
肿瘤的染色体理论（Boveri假 说）
♣ 肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源 于正常细胞，染色体畸变使其成为有缺陷 细胞，缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤 细胞。
肿瘤细胞的克隆演 进
型不完全相同,出现多克隆的异质性。
众数(modal number)：干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数。
1.非整倍体
超二倍体 亚二倍体 亚三倍体 亚四倍体
2.多倍体
实体瘤：多在三倍体左右
胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体
♣ 肿瘤细胞由于染色体的断裂、重接，形成结构 改变的特殊染色体，称为标记性染色体
(marker chromosome) 。
♣ 特异性标记染色体：
某些结构异常的染色体在肿瘤细胞中稳定遗传， 称为特异性标记染色体。
肿瘤的染色体特征
非随机事件
Ph
1
染 色 体 的 形 成
3. Ph染色体发现的意义
♣ Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提 供了主要的实验证据，而且首次证明了 一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关 系，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的 里程碑。
三、肿瘤中其他特异性标记染色体
肿瘤
生长因子: SIS 生长因子受体:ERBB 信号转导因子:SRC(酪氨酸激酶)、RAS(G蛋白) 核内转录因子:MYC (调节基因表达的核蛋白) 程序性细胞死亡调节因子:BCL-2
图 细胞癌基因 的功能类型
三、癌基因的激活机制
癌基因的激活机制可分为三种：
Boveri T
死亡。
后来发现： ♣ 大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。 ♣ 在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发
生率高于一般人群。
肿瘤的染色体理论（Boveri假 说）
♣ 肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源 于正常细胞，染色体畸变使其成为有缺陷 细胞，缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤 细胞。
肿瘤细胞的克隆演 进
型不完全相同,出现多克隆的异质性。
众数(modal number)：干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数。
1.非整倍体
超二倍体 亚二倍体 亚三倍体 亚四倍体
2.多倍体
实体瘤：多在三倍体左右
胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体
♣ 肿瘤细胞由于染色体的断裂、重接，形成结构 改变的特殊染色体，称为标记性染色体
(marker chromosome) 。
♣ 特异性标记染色体：
某些结构异常的染色体在肿瘤细胞中稳定遗传， 称为特异性标记染色体。
肿瘤的染色体特征
非随机事件
肿瘤遗传学课件ppt课件
其它：肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、
黑色素瘤（恶性黑色素瘤）
-
7
一、遗传病与肿瘤
（一）遗传病与肿瘤 1、染色体病的癌变倾向 ▪ Down综合征患者急性淋巴细胞性白血病的发病
率高达1/95（群体发病率为1/3 000） ▪ Klinefelter综合征病人易继发乳房癌或性腺母细
胞瘤 ▪ Turner综合征病人的条索状卵巢倾向于恶变为卵
第九章 肿 瘤 遗 传 学
1、掌握癌基因、原癌基因、抑癌基因的概念 2、掌握肿瘤发生的遗传学基础和癌基因激活 的途径 3、了解常见的癌基因、抑癌基因的特点即作 用机制
-
1
肿 瘤 (Tumor)
❖ 指生长失去正常调控而无限制地自主增 生的细胞群。体细胞遗传物质的突变是 肿瘤形成的直接原因。
❖ 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的 体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。
）
-
6
肿瘤的分类及命名
3.命名
▪良性肿瘤：组织来源十瘤
如：甲状腺瘤
▪恶性肿瘤：上皮发生的恶性肿瘤—— 癌, 组织来源 + 癌如：鳞状上皮发生叫状上皮癌腺上皮发生叫腺癌
胎盘组织的绒毛滋养叶细胞发生的叫绒毛膜上皮癌
间胚叶发生的恶性肿瘤 —— 肉瘤, 组织来源+肉瘤
如：纤维组织发生叫纤维肉瘤
骨 —— 骨肉瘤 淋巴组织 —— 淋巴肉瘤
巢癌
-
8
2、单基因病的癌变倾向
单基因病 1． 常染色体显性遗传
家族性腺榴样息肉 多发性外生骨疣 Peutz-Jeghers 综合征 结节性硬化
2． 常染色体隐性遗传 I 型神经纤维瘤病 着色性干皮病 毛细血管扩张性共济失调 Bloom 综合征 Fanconi 全血细胞减少 Weiner 综合征
《肿瘤遗传学》PPT课件
无致癌作用RSV
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1975, Bishop C-SRC (cellular oncogene, C-ONC )
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ Burkitt淋巴瘤(BL)：14q+
2. 染色体异常与肿瘤
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ 视网膜母细胞瘤(RB)：del(13)(q14)
del(13)(q12q14)
del(13)(q12q21) del(13)(q12q22)
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
标记染色体（marker chromosome） 在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞
的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常 并产生部分染色体断裂与重接，形成的一些 结构特殊的染色体。
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
1895，University of Michigan
A man who was born in
Germany, in 1796 and
immigrated to the United
A. S. Warthin
States in 1831
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象
G家族（G family）
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1970, Baltimore & Temin
D. Baltimore
H. M. Temin
“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1975, Bishop C-SRC (cellular oncogene, C-ONC )
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ Burkitt淋巴瘤(BL)：14q+
2. 染色体异常与肿瘤
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ 视网膜母细胞瘤(RB)：del(13)(q14)
del(13)(q12q14)
del(13)(q12q21) del(13)(q12q22)
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
标记染色体（marker chromosome） 在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞
的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常 并产生部分染色体断裂与重接，形成的一些 结构特殊的染色体。
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
1895，University of Michigan
A man who was born in
Germany, in 1796 and
immigrated to the United
A. S. Warthin
States in 1831
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象
G家族（G family）
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1970, Baltimore & Temin
D. Baltimore
H. M. Temin
“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”
肿瘤遗传学PPT课件
受体） （三） 细胞内信号系统传递因子（如c-ras家族编码G蛋白,
是细胞信号系统的偶联蛋白） （四） 转录因子（如fos基因是编码一个转录因子） （五） 细胞凋亡调控因子
表13-2 部分原癌基因及其功能分类
原癌基因 KS3 HST EGFR ROS SRC ABL H-RAS
MYC MYB BCL2 MDM2
基因组印记是指在配子或合子发生期间，来自亲本 的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加 工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基 因有不同的表达活性。
基因组印记可能导致子代细胞中的一对抑癌基因中 的一个受亲本原有印记的影响在子代细胞中已经失 活。
印记可从染色体上去除，这可导致某些原本因被印 记而失活的癌基因重新被激活
视网膜母细胞瘤患者有13q的部分缺失
1983，Cavenee及其同事发现了杂合性丢失
在一些肿瘤的研究中发 现，癌患者的癌旁组织 或正常组织中的某种抑 癌基因是杂合子，而肿 瘤组织中该抑癌基因是 缺失或突变的纯合子。 表明癌细胞原本是杂合 子，发生了杂合性丢失 而使细胞转化。 杂合性丢失检测方法广 泛用于肿瘤抑制基因的 定位
K-RAS、N-RAS RAS蛋白具有GTP酶活性，使GTP-RAS转变为无活性
的GDP-RAS，RAS基因点突变使其蛋白失去此功能 此种突变激活常见于结肠癌、肺癌、乳腺癌、膀
胱癌
（二）基因扩增
可以百计的扩增，存在于染色体外的染色质小体 或插入到正常染色体中
（三）染色体易位或重排
肿瘤遗传学
肿瘤（tumor）是人类的一大疾病
2001年统计恶性肿瘤的发病率和死亡率比1990年上 升了22% 2003年统计恶性肿瘤导致死亡的比率已经超过了1%， 居死因第1位
是细胞信号系统的偶联蛋白） （四） 转录因子（如fos基因是编码一个转录因子） （五） 细胞凋亡调控因子
表13-2 部分原癌基因及其功能分类
原癌基因 KS3 HST EGFR ROS SRC ABL H-RAS
MYC MYB BCL2 MDM2
基因组印记是指在配子或合子发生期间，来自亲本 的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加 工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基 因有不同的表达活性。
基因组印记可能导致子代细胞中的一对抑癌基因中 的一个受亲本原有印记的影响在子代细胞中已经失 活。
印记可从染色体上去除，这可导致某些原本因被印 记而失活的癌基因重新被激活
视网膜母细胞瘤患者有13q的部分缺失
1983，Cavenee及其同事发现了杂合性丢失
在一些肿瘤的研究中发 现，癌患者的癌旁组织 或正常组织中的某种抑 癌基因是杂合子，而肿 瘤组织中该抑癌基因是 缺失或突变的纯合子。 表明癌细胞原本是杂合 子，发生了杂合性丢失 而使细胞转化。 杂合性丢失检测方法广 泛用于肿瘤抑制基因的 定位
K-RAS、N-RAS RAS蛋白具有GTP酶活性，使GTP-RAS转变为无活性
的GDP-RAS，RAS基因点突变使其蛋白失去此功能 此种突变激活常见于结肠癌、肺癌、乳腺癌、膀
胱癌
（二）基因扩增
可以百计的扩增，存在于染色体外的染色质小体 或插入到正常染色体中
（三）染色体易位或重排
肿瘤遗传学
肿瘤（tumor）是人类的一大疾病
2001年统计恶性肿瘤的发病率和死亡率比1990年上 升了22% 2003年统计恶性肿瘤导致死亡的比率已经超过了1%， 居死因第1位
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Hs.572 Orosomuco1id
ORM1 13.95 4.60 3.65 9q34.1-q34.3
Hs.278625 Complement component 4B
C4B 2.68 3.38 3.23 6p21.3
Hs.297681 Serine (or c,ysteine ) proteinase inhibitor A-1 SERPINA1 3.94 3.49 2.05
基因拷贝扩增引起癌基因表达增高
Hu et al., Int. J. Cancer, 2004
基因调控的改变引起癌基因表达增高
cDNA Microarray Results
Unigene No.
Description ( Genes / EST )
Hs.297753 Vimentin
Hs.75106 Clusterin
家族性腺瘤性息肉病（FAP）
一般在20岁左右发病，表现为多发性大肠腺瘤，如不治 疗，部分腺瘤会恶变。1987年，Bodmer等通过遗传连锁 分析将FAP基因定位于5q。1991年APC基因被克隆。
遗传性非息肉型结直肠癌（HNPCC）
病人对大肠癌的易感性与MMR的基因突变有关。MMR基因主 要功能是对错配的碱基进行修复。MSH2是第一个被克隆的 HNPCC相关的基因。
14q32.1
Hs.278613 Interferon, alpha inducible protein 27 Hs.93764 Carboxypeptidase A4 Hs.172182 Poly(A) binding protein, cytoplasmic 1
IFI27 CPA4 PABPC1
遗传性癌综合症
视网膜母细胞瘤（RB）
1971年，Knudson根据视网膜母细胞瘤的发生，提出 了“两次击中理论”。1978年，Yunis 根据13q14区 带在视网膜母细胞瘤中的缺失，将Rb基因定位于
着色性干皮病（XP）
XP是一种核苷酸切除修复缺陷所致的疾病，7个与其 发病相关的基因已被克隆。
遗传性乳腺癌（HBC）
HBC占全部乳腺癌的5%-10%。已被克隆的遗传性乳腺癌 相关的基因有BRCA1和BRCA2。
遗传性鼻咽癌
遗传性鼻咽癌相关的易感基因已被曾益新院士科研组定位 在4p15.1-4q12区。
Genome-Wide Association Study (GWAS)
6p has been found to be associated with NPC
Symbol Trial 1Trial 2Trial 3 Chr. Location
VIM 2.61 6.25 6.49 10p13 CLU 2.20 3.83 4.37 8p21-p12
Hs.123655 Natriuretic peptide receptor C
NPR3 2.78 3.00 4.08 5p14-p13
肿瘤遗传(中山大学 附属肿瘤医院 关新
元 10)
肿瘤与遗传的关系
肿瘤的发生与发展是一个漫长的多步骤过程，其中每一步都是 由于遗传物质的改变而引起的。
Hu et al., Oncogene, 2004
根据基因突变发生在不同的细胞，肿瘤可以分为散发性 肿瘤和家族性肿瘤。如基因突变发生在体细胞，可导致 相应部位的肿瘤，这些肿瘤都属于散发性肿瘤。如基因 突变发生在生殖细胞，则可导致家族性肿瘤。
家族性肿瘤的早期诊断与治疗
Hu et al. Oncogene, 2004
基因调控的改变
Hu et al., Oncogene, 2004
Primary HCC: Metastatic HCC:
Hu et al., Oncogene, 2004
6/53 cases (11%) 24/53 (45%)
遗传物质的改变
2、抑癌基因的失活 抑癌基因的失活可以因基因突变、基因拷贝缺 失、启动子甲基化关闭基因表达及miRNA抑 制基因表达等引起。
肿瘤易感基因与肿瘤发生的关系
1、DNA修复缺陷与基因组不稳定性 2 、G1/S checkpoint调控失调 3、细胞凋亡机制缺陷 4、启动子甲基化与基因关闭
如何区别散发性和家族性肿瘤
家族史 发病年龄明显提前 易感基因突变
家族一
45 38
41
家族二
74
77
如何寻找肿瘤易感基因 ?
最常用的方法是通过遗传连锁分析将候选基因定位 于某一染色体的特定区带，一般会涵盖十几到几十 个Mb。然后通过定位克隆找到易感基因。该方法 的最大限制在于必须收集到好的家系。
Detection of DNA copy loss by CGH and array-CGH
Down-regulation of PLCD1 is frequently detected in ESCC
Fu et al. Cancer research 2007
Inactivation of PLCD1 in KYSE30 cells was caused by DNA copy loss and methylation in PLCD1 promoter region
0.10
0.22 0.47
0.23
0.36 0.38
0.12
0.17 0.24
14q32 7q32 14q32.1
Ratio > 2 means OVER-expression in H2M against H2P Ratio < 0.5 means UNDER-expression in H2M against H2P
绝大多数的恶性肿瘤（>95%）是散发性肿瘤。目前所 确定的家族性肿瘤包括家族性乳腺癌、鼻咽癌、前列腺 癌及结直肠癌 。另外，食道癌和肝癌也有较强的遗传 倾向。
遗传物质的改变
1、癌基因的激活 癌基因的激活可以因基因拷贝扩增或基因
调控的改变而引起。
基因拷贝扩增（hsr）
基因拷贝扩增（DM）
Guan et al. Cancer Research 61:3806-9, 2001