新型抗炎药物治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展

・１０６－　金堡　堑　生！　箜　鲞笙！期中Ｃｈｉｎ　Ｊ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｒａｔｉｏｎａ１　Ｄｒｕｇ　Ｕｓｅ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１３．Ｖｏ１．６　Ｎｏ．９Ｂ　

本研究进一步证实了无创通气治疗慢性阻塞性肺疾病急　

性加重期并呼吸衰竭安全有效，町作为ＡＥＣＯＰＤ的一线治疗，　

尽早使用。　

参考文献　

Ｉ刘大为，邱海波．实用重症医学［Ｍ　Ｊ．北京：人民卫生出版社，２０１０：　

ｌ３３．　

２　中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病组．慢性阻塞性肺疾病　诊治指南［Ｊ］．中华结核和呼吸杂志，２００７，３０（１）：８一Ｉ　７．　３王辰，商呜宇，黄克武，等．有创与无创序贯性机械通气治疗慢性阻　塞性肺疾病所致严重呼吸衰竭的研究［Ｊ１．ｒｐ毕结核和呼吸杂志，　

２０００，２３（４）：２１２—２１６．　

４邱海波．ＩＣＵ主治医师于册［Ｊ］．江苏科学技术出版社，２０１２，１２（３）：　

１５４．　

（收稿日期：２０１３—０５—１６）　

新型抗炎药物治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展　

李洁，龚国清　・讲座与综述・　

【关键词】慢性阻塞性肺疾病；抗炎药物；治疗　

【中图分类号】　Ｒ　５６３　【文献标识码】　Ａ【文章编号】　１６７４—３２９６（２０１３）０９Ｂ一０１０６—０２　

慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ，　

ＣＯＰＤ）是一种以气流受限不完全可逆，呈进行性发展为特征的　

呼吸系统疾患，与有害气体或有害颗粒（如吸烟）引起的肺部　

异常炎性反应有关。目前ＣＯＰＤ是全球第４大致死原因，预计　

到２０２０年，将上升为第３位…。抗炎治疗在ＣＯＰＤ中具有重　

要作用，而现有的ＣＯＰＤ抗炎药物不能有效阻止病情的进展，　

因此急需寻找新的抗炎治疗药物。随着对ＣＯＰＤ病理机制的　

深入了解，已有一些新靶点的抗炎制剂开始进入ＣＯＰＤ的治疗　

研究中。本文将对这些新型抗炎药物的研究进展做一综述。　

１磷酸二酯酶＿４抑制剂（ＰＤＦＡ抑制剂）　

ＰＩ）Ｅ４是在与ＣＯＰＤ相关的炎性细胞中表达的主要同工　

酶，因此是一个重要的治疗靶点。选择性ＰＤＥ４抑制剂罗氟司　

特能够抑制香烟致ＣＯＰＤ小鼠炎症和肺气肿，多项临床试验证　

明，罗氟司特能够降低急性加重的频率，改善肺功能，降低痰液　

中中性粒细胞数，目前该药已被许多国家批准用于临床治　

疗　。目前还有一些其他的口服ＰＤＥ４抑制剂正在开发中，然　

而其在治疗上的应用受到了诸如胃肠道不良反应的限制。研　

究表明，不良反应与抑制ＰＤＥ４的亚型ＰＤＥ４Ｄ有关，因而选择　

性ＰＤＦＡＢ抑制剂可能具有更高的治疗指数。另外，ＰＤＥ４抑制　

剂吸入给药，有可能增大效应并减少不良反应。例如吸入型　

ＰＤＥ４抑制剂ＧＳＫ２５６０６６，在动物模型肺部炎症中具有抗炎效　

应，并且无明显的不良反应，该品种目前已完成Ⅱ期临床试　

验　Ｊ。另外，集支气管扩张与抗炎作用于一体的ＰＤＥ３／４混合　

抑制剂有望在ＣＯＰＤ治疗中发挥比单纯ＰＤＥ４抑制剂更好的　

效应。例如ＲＰＬ５５４，Ｈ前已完成在哮喘和过敏性鼻炎中的Ｉ／　

Ⅱａ期临床试验，在ＣＯＰＤ患者中的延伸性试验目前正在进行　

中　。而既具有抑制炎性细胞活化，又具有抑制细胞因子和　

趋化因子释放作用的ＰＤＥ４／７混合抑制剂目前也正在开发中，　

代表性药物ＴＰＩ１１００在香烟致ＣＯＰＤ小鼠模型中，具有抑制中　

性粒细胞聚集和一些主要的细胞因子释放的效应　。　

２核转录因子（ＮＦ）－ＫＢ抑制剂　

ＮＦ—ＫＢ高表达于ＣＯＰＤ患者的上皮细胞和巨噬细胞中，在　

众多促炎介质，如细胞因子、趋化因子、黏附分子、基质金属蛋　

【｝Ｉ心　作者单位：２１１１９８　南京市，中国药科大学药学医学基础实验　白酶（ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌ０ｐｒ０ｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）和环加氧酶的表达中起　

重要作用。在脂多糖诱导的动物模型中，ＩＫＢ激酶（ＩＫＫ）－２抑　

制剂能够阻断ＮＦ—ＫＢ和ＤＮＡ的结合，减少ＴＮＦ一０ｌ和ＩＬ一１Ｂ的　

分泌，引起中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的减少。目前，已有多　种ＩＫＫ－２抑制剂（如ＩＭＤ－０３５４、ＩＭＤ－０５６０、ＢＭＳ一３４５５４１、ＰＳ一　

１　１４５、ＡＳ６０２８６８等）正在开发中，并且被认为是有效的抗炎治　

疗方法，对控制ＣＯＰＤ急性加重有作用。需要注意的是，ＮＦ．　

ＫＢ抑制剂长期使用可能引起免疫抑制，损害宿主的防御反　

应＿５　。　

３　ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）抑制剂　

ｐ３８　ＭＡＰ信号通路能够被多种炎性信号激活，在炎症调节　

中发挥重要作用。ｐ３８　ＭＡＰＫ的活化与ＣＯＰＤ患者肺功能损伤　

和肺泡壁炎症程度相关　。目前，已有多种ｐ３８抑制剂进入临　

床试验，其中ＳＢ６８１３２３能够降低患者痰液中中性粒细胞水平，　

改善用力肺活量（ｆｏｒｃｅｄｖｉｔａｌｃａｐａｅｉｔｙ，ＦＶＣ）。ＰＨ７９７８０４能够改　

善中到重度ＣＯＰＤ患者１秒用力呼气容积（Ｆｏｒｃｅｄ　ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ　

ｖｏｌｕｍｅ　ｉｎ　ｏｎｅ　ｓｅｃｏｎｄ，ＦＥＶ１）、呼吸困难评分、深吸气量，降低血　

清Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）水平。此外，吸入给药可提高疗效，降低　

不良反应发生的风险，ＡＲＲＹ３７１７９７、ＰＦ０３７１５４５５、ＧＳＫ６８１３２３　

和ＧＳＫ８５６５５３是正在开发中的吸入制剂。Ｐ３８ＭＡＰＫ反义寡　

核苷酸ＳＣＩＯ４６９和ＳＣＩＯ３２３也可能对ＣＯＰＤ的治疗有效，但其　

有效性尚需要临床试验验证　。　

４磷脂酰肌醇－３激酶（ＰＤＫ）抑制剂　

ＰＩ３Ｋｓ是一个脂质激酶家族，能够调节多种细胞功能，在　

巨噬细胞和中性粒细胞的激活中具有重要作用。ＰＩ３Ｋ＇，／基因　

敲除能够引起巨噬细胞和Ｔ细胞功能降低，破坏中性粒细胞的　活化和迁移　Ｊ。目前，有许多ＰＩ３ＫＴ和ＰＩ３Ｋ８抑制剂正处在　

早期开发中。Ｐ１３Ｋ　／８抑制剂ＴＧ１００－１１５能够抑制鼠类ＣＯＰＤ　

模型肺部中性粒细胞增多。ＰＩ３ＫＴ选择性抑制剂ＡＳ６０５２４０和　

ＡＳ２５２４２４可降低ＬＰＳ诱导的鼠类肺部损伤模型肺部多形核自　细胞浸润。Ｐ１３Ｋ８抑制剂还能逆转ＣＯＰＤ患者的糖皮质激素　

抵抗。需要注意的是，ＰＩ３Ｋ￣活性功能的缺失可能引起宿主防　

御功能的降低　。　

５细胞因子抑制剂　

许多细胞因子参与了ＣＯＰＤ的病理过程，其中肿瘤坏死Ｌ大Ｊ　

子一　（ＴＮＦ一　）是ＣＯＰＤ炎症中的重要介质。ＴＮＦ一

　能够诱导　２０１３年９月第６卷第９期中Ｃｈｉｎ　Ｊ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｒａｔｉｏｎａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｕｓｅ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１３，Ｖｏ１．６　Ｎｏ．９Ｂ　

ＣＯＰＤ相关的肺部炎性细胞浸润，通过诱导ＩＬ・８和内皮黏附分　

子的表达增强中性粒细胞的趋化性和移行。稳定期ＣＯＰＤ患　

者外周血、支气管活组织以及痰液和肺泡灌洗液中ＴＮＦ一仅水　

平均升高。目前有３种商业化的ＴＮＦ一仅抑制剂：ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ、ｉｎ—　

ｆｌｉｘｉｍａｂ和ａｄａｌｉｍｕｍａｂ，此外ｇｏｌｉｍｕｍａｂ和ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ正在开　

发中。这些ＴＮＦ—　抑制剂在炎性疾病的治疗中有效，可望用　

于ＣＯＰＤ的治疗。其中，Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ临床试验未显示明确的治　

疗效果，而ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ则可以降低ＣＯＰＤ患者住院率。另外，　

ＴＮＦ—ｏｔ受到ＴＮＦ．　转化酶ＴＡＣＥ的调节，在动物气道炎性模型　

中，２种ＴＡＣＥ抑制剂ＰＫＦ２４２－４８４和ＰＫＦ２４１－４６６能够阻止　

ＴＮＦ．　释放和炎性细胞的聚集。此外，ＩＬ一１Ｂ、ＩＬ－６和ＩＬ一１７抑　

制剂目前也正在开发中　…。　

６趋化因子受体拮抗剂　

趋化因子受体是典型的Ｇ蛋白耦联受体，存在于许多单　

核和巨噬细胞表面，当其结合的细胞因子具有致炎性时，炎性　

信号便传递到细胞内，传导炎症过程。该受体有４个家族，其　

中Ｂ一趋化因子受体ＣＣＲ和ｏｆ．一趋化因子受体ＣＸＣＲ与ＣＯＰＤ炎　

症相关。因而这些受体便成为新的抗炎药物开发的靶点。目　

前已有一些ＣＣＲ和ＣＸＣＲ受体拮抗剂正在研发中，但只有少　

数进入临床研究阶段。如葛兰素史克的ＣＸＣＲ２受体抑制剂　

１３２３７５６已完成２项临床研究，阿斯利康的２个ＣＸＣＲ２拮抗剂　

ＡＺＤ２４２３和ＡＺＤ５０６９进入Ⅱ期临床研究中。另外还有其他一　

些ＣＸＣＲ２拮抗剂如ＳＣＨ５２７１２３和ＳＢ－６５６９３３，抗ＣＣＲ２单克隆　

抗体ＭＬＮ一１２０２和ＣＣＲ２拮抗剂ＩＮＣＢ一８６９６、ＩＮＣＢ一３２８４、ＮＩＢＲ一　

１７７、ＧＳＫ一１３４４３８６Ｂ等，以及一些ＣＸＣＲ３拮抗剂正在开发中，　并显示很好的前景…　。　

７细胞黏附分子抑制剂　

ＣＯＰＤ炎性过程表现为炎性细胞（主要是中性粒细胞）持　

续由血管腔迁移到肺，这一过程在一定程度上受到选择素（Ｌ、　

Ｐ和Ｅ一选择素）的调控。因而，以这些分子为靶点能够抑制　

ＣＯＰＤ炎性反应。总选择素抑制剂Ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅ（ＴＢＣ１２６９），　

在体外能够阻断中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞的黏附，　

在体内，对肺部炎症动物模型显示抗炎效应。Ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅ吸　

入给药对ＣＯＰＤ患者具有良好的安全性和耐受性，能够降低痰　

液中ＩＬ－８和ＭＭＰ－９水平以及中性粒细胞数，减轻气道炎症和　

改善肺功能　１２　３。ＥＬ２４６是一抗选择素单克隆抗体，能够与Ｅ　

和Ｌ选择素上的特定抗原决定族结合，抑制其细胞黏附功能，　

目前该品种作为ＣＯＰＤ急性加重期的治疗药物正在前期的开　

发中　”　。　

８蛋白酶抑制剂　

蛋白酶和抗蛋白酶失衡，是ＣＯＰＤ重要发病机制之一。上　

皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞能够分泌蛋白酶３、中性粒细　

胞弹性蛋白酶（ＮＥ）和ＭＭＰ，这些蛋白酶类能够分解细胞外基　

质，引起黏液高分泌，产生的弹性蛋白碎片和胶原衍生的肽类　

对单核细胞具有趋化性。目前，针对蛋白酶水解反应已开发出　

一些化合物。非特异性ＭＭＰ抑制剂如伊洛马司他　

（ＧＭ６００１）、马立马司他、ＲＳ一１１３／４５６和ＣＰ－４７１／４７４能够抑制　

胶原或弹性蛋白降解引起的致炎信号传递。ＭＭＰ９／１２双重抑　

制剂ＡＺ１１５５７２７２能够抑制暴露于香烟中６个月的豚鼠支气管　

肺泡灌洗液中锁链素（弹性蛋白降解的标志）和ＴＮＦ—　水平，　逆转肺泡腔的扩张，阻止小气道壁增厚　１３１。ＮＥ抑制剂西维来　

司他（Ｓｉｖｅｌｅｓｔａｔ）已在日本和韩国上市，用于治疗急性肺损伤伴　・１０７・　

全身炎性反应，ＯＮＯ－６８１８也已进入临床试验中　。　

９白细胞三烯１１４（ＬＴＢ４）抑制剂　

ＩＪＴＢ４对中性粒细胞具有趋化作用，并引起中性粒细胞凋　

亡延迟，其效应受Ｇ蛋白耦联受体ＢＬＴ１和ＢＬＴ２的调节。但　

是到目前为止，已经开发出的一些ＢＬＴ１拮抗剂用于ＣＯＰＤ的　

临床试验结果都是阴性的。ＬＴＢ４合成抑制剂５一脂氧合酶　

（ＬＯ）抑制剂、５－ＬＯ活化蛋白（ＦＬＡＰ）抑制剂和双重５－ＬＯ／环加　

氧酶抑制剂能够抑制中性粒细胞聚集和组织水肿。在一项临　

床试验中，５－ＬＯ抑制剂齐留通能够显著改善ＣＯＰＤ加重期患　

者的运动能力和生活质量，且安全性较好。ＦＬＡＰ抑制剂　

ＢＡＹｘｌ００５能够使ＣＯＰＤ患者支气管中性粒细胞适度减少　。　

综上所述，这些新型抗炎制剂的开发为ＣＯＰＤ的抗炎治疗带来　

了新的希望，随着对ＣＯＰＤ细胞分子机制认识的不断深入，未　

来有望有新的品种上市。但是，这些广谱抗炎药物的长期全身