生物降解材料聚乳酸制备微球的工艺研究

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青蒿琥酯聚乳酸微球的制备工艺研究

作者：潘旭旺 王维 方红英 王福根 蔡兆斌

来源：《中国中药杂志》2013年第23期

[摘要] 该文研究了青蒿琥酯聚乳酸微球的制备工艺及体外释放行为，以制备一种适合肝动脉栓塞的青蒿琥酯给药方式。以聚乳酸为材料，聚乙烯醇为乳化剂，采用O/W乳化-溶剂挥发法制备青蒿琥酯聚乳酸微球，并对制备工艺进行优化。以载药量、包封率、粒径为指标，对聚乳酸浓度、聚乙烯醇浓度、药载比、搅拌速度等进行单因素考察，通过正交试验，确定了最佳工艺条件为聚乳酸质量分数9.0%，聚乙烯醇质量分数0.9%，药载比1∶2，搅拌速度1 000

r·min-1。并对最佳工艺进行了验证，微球粒径为（101.7±0.37） μm，载药量和包封率分别为（30.8±0.84）%，（53.6±0.62）%。研究表明该工艺合理，稳定性好，为进一步研究奠定了基础。

[关键词]青蒿琥酯；聚乳酸微球；制备工艺；正交设计；体外释放

青蒿琥酯（artesunate，ART）是从天然植物青蒿中提取的一种含内过氧化基团的倍半萜内酯化合物，具有化学结构独特、抗癌效果显著、不良反应小、不易产生耐药性等优点，在肝癌治疗方面有显著作用[1-3]。但ART静脉注射后血药浓度下降很快，半衰期短[4-5]，使局部的药物浓度很快便不能达到理想的有效治疗水平；并且因其给药剂量较大，被机体吸收后在各组织器官分布广泛，影响了其临床应用。因此研制ART缓释微球，将其作为制备长效制剂的药物载体，以达到延长药物作用时间、降低毒副刺激作用的目的，具有广泛的临床应用前景。

1材料

Agilent高效液相色谱仪；UV-2550型紫外-可见分光光度计（日本SHIMADZU公司）；OPTIKA显微镜（意大利DAD公司）；XL30型扫描电子显微镜（荷兰FEI公司）；SHA-B恒温震荡器；78HW-1数显恒温磁力搅拌器（杭州仪表电机有限公司）；DZF-6050型真空干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）；FA2004型分析天平（上海精科天平）。

工程塑料应用　２００９年，第３７卷，第２期　

聚乳酸微球的制备及应用冰　

陆　荣　郑雪芹　安　晶　

（盐城工学院材料工程学院，盐城２２４００３）　董锐　

（盐城工学院实验教学部，盐城２２４００３）　

摘要　以聚乳酸（ＰＬＡ）为基体材料，选择聚乙烯醇（ＰＶＡＬ）为乳化剂，采用乳化一溶剂挥发法制备形态较好的　

ＰＥＡ微球。在固定可确定因素、保证成球质量的基础上，分别通过调节乳化剂的浓度和其它因素在一定范围内来控　

制微球的平均粒径。实验结果表明，ＰＬＡ浓度、乳化剂浓度、搅拌速度、滴加速度４个因素对微球性能影响显著。通　

过正交实验摸索出制得粒径约为１００　ｍ的ＰＬＡ微球的最佳工艺方案：搅拌速度为６００　ｒ／ｒａｉｎ，ＰＬＡ浓度为０．０９　

ｍＬ，ＰＶＡＬ浓度为０．００５　ｇ／ｍＬ，滴加速度为１．５　ｍＬ／ｍｉｎ。这为下一步将此工艺应用于栽药微球的研究奠定了基础。　

关键词聚乳酸微球制备应用　正交设计　

微球又称微球囊或微囊，是利用天然的或者合　

成的高分子材料将固体或液体药物包裹成直径１～　

５００　ｍ的微小胶球，微球外面一般呈球状实体或呈　

平滑的球状膜壳形、葡萄串形及表面平滑或折叠的　

不规则的结构等各种形状，其外形取决于微球材料　

的性质和材料凝聚的方式¨　。高分子微球是近年　

来特别受到关注的精细化学产品，这是因为高分子　

微球材料的应用范围非常广泛，几乎涉及到所有领　

域，从低价位的涂料到高附加值的液晶显示器、微电　

子器件粘结剂、生物分离用层析填料、包埋药物的微　

球等　Ｊ。高附加值的微球产品对粒径均一性和制　

备重复性要求非常高。　

聚乳酸（ＰＬＡ）是一种无毒、无刺激性、具有良好　

生物相容性的新型高分子材料，是以乳酸为单体经　

缩聚反应合成的生物可降解高分子材料。它在生物　

体内经过酶分解，最终形成二氧化碳和水，在医学上　

有很广泛的应用前景。众所周知，中药的使用很不　

方便，但将药物制成微囊剂便可以防止其挥发，利于　

携带又便于服用。近年来，国内制备了一批医用　

聚乳酸材料制备及性能研究

在人工合成可降解高分子材料中，聚乳酸是近年来最受研究者们关注的一种。它是一种生物可降解的热塑性脂肪族聚酯，是一种无毒、无刺激性，具有良好生物相容性、强度高、可塑性加工成型的生物降解高分子材料。合成聚乳酸的原料可以通过发酵玉米等粮食作物获得，因此它的合成是一个低能耗的过程。废弃的聚乳酸可以自行降解成二氧化碳和水，而且降解产物经光合作用后可再形成淀粉等物质，可以再次成为合成聚乳酸的原料，从而实现碳循环[3]。因此，聚乳酸是一种完全具备可持续发展特性的高分子材料，在生物可降解高分子材料中占有重要地位。迄今为止，学者们对聚乳酸的合成、性质、改性等方面进行了深入的研究。

2.1聚乳酸的合成

聚乳酸以微生物发酵产物-乳酸为单体进行化学合成的，由于乳酸是手性分子，所以有两种立体结构。

聚乳酸的合成方法有两种；一种是通过乳酸直接缩合；另一种是先将乳酸单体脱水环化合成丙交酯，然后丙交酯开环聚合得到聚乳酸[4]。

2.1.1直接缩合[4]

直接合成法采用高效脱水剂和催化剂使乳酸低聚物分子间脱水缩合成聚乳酸，是直接合成过程，但是缩聚反应是可逆反应，很难保证反应正向进行，因此不易得到高分子量的聚乳酸。但是工艺简单，与开环聚合物相比具有成本优势。因此目前仍然有大量围绕直接合成法生产工艺的研究工作，而研究重点集中在高效催化剂的开发和催化工艺的优化上。目前通过直接聚合法已经可以制备具有较高分子量的聚乳酸，但与开环聚合相比，得到的聚乳酸分子量仍然偏低，而且分子量和分子量分布控制较难。

2.1.2丙交酯开环缩合[4]

丙交酯的开环聚合是迄今为止研究较多的一种聚乳酸合成方法。这种聚合方法很容易实现，并且制得的聚乳酸分子量很大。根据其所用的催化剂不同，有阳离子开环聚合、阴离子开环聚合和配位聚合三种形式。（1）阳离子开环聚合只有在少数极强或是碳鎓离子供体时才能够引发，并且阳离子开环聚合多为本体聚合体系，反应温度高，引发剂用量大，因此这种聚合方法吸引力不高；（2）阴离子开环聚合的引发剂主要为碱金属化合物。反应速度快，活性高，可以进行溶液和本体聚合。但是这种聚合很难制备高分子量的聚乳酸；（3）配位开环聚合是目前研究最深的，也是应用最广的。反应所用的催化剂主要为过渡金属的氧化物和有机物，其特点为单体转化率高，副反应少，易于制备高分子量的聚乳酸。但是开环聚合有一个缺点，所使用的催化剂有一定的毒性，所以目前寻找生物安全性高的催化剂成为配位开环聚合研究的重要方向。

1 / 8 生物可降解材料聚乳酸的制备改性及应用

摘要：聚乳酸（PLA）是人工合成的可生物降解的的热塑性脂肪族聚酯，其具有良好的机械性能、热塑性、生物相容性和生物降解性等，广泛应用于可控释材料、生物医用材料、组织工程材料、合成纤维等领域。本文主要介绍了聚乳酸的合成、改性及其在各个领域的应用。

关键词：聚乳酸；生物降解；合成；应用

随着大量高分子材料在各个领域的应用，废弃高分子材料对环境的污染有着日益加剧的趋势。处理高分子材料的一些老套方法如焚烧、掩埋、熔融共混挤出法、回收利用等都存在缺陷并有一定的局限性，给环境带来严重的负荷，因此开发环境可接受的降解性高分子材料是解决环境污染的重要途径。而乳酸主要来源于自然界十分丰富的可再生植物资源如玉米淀粉、甜菜糖等的发酵。聚乳酸（polylactide简称PLA)在自然环境中可被水解或微生物降解为无公害的最终产物CO2和H2O，对其进行堆肥或焚烧处理也不会带来新的环境污染[1]。此外聚乳酸及其共聚物是一种具有优良的生物相容性的合成高分子材料。它具有无毒、无刺激性、强度高、可塑性强、易加工成型等特点，因而被认为是最有前途的生物可降解高分子材料[2]。利用其可降解性，也可用作生物医用材料如组织支架、外科手术缝合线、专业包装、外科固定等。

1 生物降解机理[3，4]

生物降解是指高分子材料通过溶剂化作用、简单水解或酶反应，以及其他有机体转化为相对简单的中间产物或小分子的过程。高分子材料的生物降解过程可分为4个阶段：水合作用、强度损失、物质整体化丧失和质量损失。微生物首先向体外分泌水解酶，与可生物降解材料表面结合，通过水解切断这些材料表面的高分子链，生成低相对分子质量的化合物（有机酸、糖等)，然后，降解的生成物被微生物摄入体内，合成为微生物体物或转化为微生物活动能量，在耗氧条件下转化为CO2，完成生物降解的全过程。材料的结构是决定其是否可生物降解的根本因素。合成高分子多为憎水性的，一般不能生物降解，只有能保持一定湿度的材料才有可能生物降解。含有亲水性基团的高分子可保持一定的湿度，宜生物降解，同时含有亲水和憎水基的聚合物生物降解性好。一般分子量大的材料较分子量小的更难生物降解；脂肪族聚合物比相应的芳香族聚合物容易生物降解；支化和交联会降低材料的生物降解性。另外，材料表面的特性对生物降解也有影响，粗糙表面材料比光滑表面材料更易降解。影响可生物降解性的化学因素主要有高分子的亲水性、构型、形态结构、链段的活动性、分子量、高聚物的组成以及上述因素之间的相互关系等。高分子的亲水性越强越易水解，水解酶对酯键、酰胺键和氨基甲酸酯都有较强的作用；无定型态的高聚物比结晶状态容易水解；分子链段越柔顺，玻璃化温度越低，越有利于降解；链段活动性越大，自由体积越大，越容易受到酶的进攻，也就越容易降解；可降解性随着分子量增大而降低；高聚物的组成，如共混、共聚等也影响着高分子的可降解性。一般情况下只有极性高分子才能与酶相吸附并能很好亲和，因此高分子具有极性是生物降解的必要条件。具有生物降解性（包括水解）的分子化学结构有：脂肪族酯键、酞键、脂肪族醚键、亚甲基、氨基、酰氨基、烯氨基、芳香族偶氮基、脲基、氨基甲酸乙酯等。