药物溶液的形成理论

4、研磨法（机械分散法）
将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久 地研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度， 形成固体分散体。
常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP等。
（四）固体分散体的物相鉴定
1.溶解度及溶出速率 2.热分析法 3.X射线衍射法 4.红外光谱法 5.拉曼光谱 6.核磁共振谱法
( pHm)

6.48
lg
4.0102 3.07 104 3.07 104

8.59
计算结果表明，输液的PH值不得低于8.59， 若低于此PH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。
例：普鲁卡因在25℃ pKa=9.0，S0=0.5g/100ml， 配制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其PH不应高 于多少？
（三）固体分散体的制备
1、熔融法 2、溶剂法 3、溶剂-熔融法 4、机械分散法
1、熔融法
药物 载体材料
加热 熔融
剧烈搅拌 迅速冷却
骤冷成固体
本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用于 熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料。
也可将熔融物滴入冷凝液中制成滴丸。
2、溶剂法（共沉淀法）
药物 载体材料
4、溶剂化物
药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶 的结构发生改变，得到的结晶称为溶剂化物。 如溶剂是水，则称为水合物。
多数情况下，在水中的溶解度和溶解速度： 水合物 < 无水物 < 有机化物
5.粒子大小的影响
Ostwald-Freundlich方程
药物微粒半径
药物的溶解度
药物的固有常数
计算表明注射液PH值不应高于8.52，同时要考虑 药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液PH应为4.5。

2.pH对溶解度的影响:应在酸性和碱性溶剂系统中测定溶解度
3.恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间
4.温度：测定取样时要保持温度和测试温度一致并滤除未溶的药物
数份不同程度过饱和溶液
横坐标：药物质量-溶剂体积的比率
纵坐标：测得药物溶液浓度
正偏差：表明在该溶液中药物发生解离，或者杂质成分或溶剂对药物有复合及增溶作用等。
增加溶出速度的方法
固体的粒径和表面积
微粉化增加溶出速度
温度
温度升高，药物的溶解度增大、有利于扩散、粘度降低，从而加快药物的溶出速度
溶出介质的性质
溶出介质的体积
扩散系数
药物在边界层的扩散系数越大，溶出速度越快。
扩散层的厚度
扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。
第二章药物溶液的形成理论
1.药物的特性溶解度与平衡溶解度的异同。
药物溶解度：一定温度（人体：37℃；存放4-5℃）下药物溶解在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量。表示：100ml溶剂中溶解溶质的最大克数，或mol/L
溶解度
相同点
不同点
溶液测定曲线Fra bibliotek测定曲线的含义
特性溶解度
1.测定条件：一般需要在低温（4-5℃）和体温（37℃）两种条件下进行
1、有机弱酸弱碱药物可制成可溶性盐增加其溶解度。
2、难溶性药物分子中引入亲水基团可增加其在水中的溶解度。
溶剂化作用与水合作用
晶型
将药物制成无定型，即无结晶结构的药物
溶剂化物
粒子大小
对于难溶性药物，在药物微粒小于100nm时，其溶解度与微粒的大小有关，溶解度随微粒径减小而增加。
温度
吸热时，溶解度随温度的升高而升高；放热时，溶解度随温度的升高而下降。

药剂学——液体制剂1.药物溶液的形成理论2.牛顿流体与非牛顿流体（主管药师大纲要求）3.表面活性剂4.液体制剂的简介5.低分子溶液剂与高分子溶液剂6.溶胶剂7.混悬剂8.乳剂9.不同给药途径用液体制剂一、药物溶液的形成理论（一）药物溶剂的种类和性质>>水：最常用的极性溶剂>>非水溶剂：醇/多元醇（甘油）、酰胺、酯、植物油、亚砜类——药物溶解度小选择溶剂的极性影响溶解度，极性大小有两个指标>>介电常数ε（水80.4，苯2）>>溶解度参数δi（二）药物的溶解度与溶出度1.溶解度的表示方法一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数——咖啡因20℃，1.46%（略溶）药典：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶准确表示：一份溶质（1g或1ml）溶于若干毫升溶剂苦杏仁苷：1：12，1g溶于12ml水（溶解）溶解度是反映药物溶解性的重要指标前方高能预警！2.溶解度的测定方法（1）新药的特性溶解度药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。

假设某药物在0.1mol/ml的NaOH溶解度约为1mg/ml。

实测时配制四种浓度的溶液，即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装入容器，计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml）之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8。

将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，测定药物在饱和溶液中的浓度。

以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处S0即得药物的特性溶解度。

（2）药物的平衡溶解度取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析。

测定药物在溶液中的实际浓度S，并对配制溶液浓度C作图，曲线的转折点A即为该药物的平衡溶解度。

3.影响药物溶解度的因素药物，溶剂，温度，pH，同离子效应，助溶剂，增溶剂①药物a.极性大小：对溶解度影响很大，相似相溶b.药物晶格：排列紧密，引力大，溶解度小c.药物晶型：无定形＞亚稳定型＞稳定型d.粒子大小：难溶（0.1-100nm）粒径减小增溶②溶剂：降低药物分子或离子间引力使之溶剂化而溶解；水合作用，潜溶③温度：溶解过程吸热，T↑溶解度↑，反之下降④pH：有机弱酸、弱碱及其盐类⑤第三种物质同离子效应：NaCl可致盐酸小檗碱溶液析出结晶助溶剂：I2+KI——1：2950→1：20增溶剂：表面活性剂4.增加药物溶解度的方法（注意实例）①加入增溶剂：表面活性剂②使用助溶剂：I2+KI、咖啡因+苯甲酸钠，茶碱+乙二胺③应用混合溶剂（潜溶剂）：洋地黄毒苷-水+乙醇苯巴比妥-90%乙醇④改变部分化学结构√制成盐类：弱酸、弱碱，如乙酰水杨酸-钙盐√引进与溶剂有较强亲和力的基团：维生素K3-亚硫酸氢钠增溶剂——表面活性剂（请注意，我很重要！）增溶原因：表面活性剂在水中形成“胶束”影响增溶的因素①增溶剂的种类②增溶剂的用量③药物的性质④加入顺序（药物和增溶剂混合后，再加水稀释）5.药物溶出速度的表示方法①单位时间：药物溶解进入溶液主体的量②两个阶段：表面溶解、扩散对流③固体药物：溶出受扩散控制Noyes-Whitney方程dC/dt：溶出速度C：t时间溶液中溶质的浓度K：溶出速度常数 S：固体的表面积C S：溶质在溶出介质中的溶解度6.影响药物溶出速度的因素（增加溶出速度的方法）①固体的表面积：粒径小，孔隙率高，表面积大；加润湿剂——增加溶出界面②温度（T）③溶出介质的体积（V）④扩散系数（D）⑤扩散层的厚度（h）：加强搅拌QIAN溶出速度影响因素蔗糖粉细孔又多温度升高多加水考虑系数勤搅拌溶出速度能加快随堂练习A1型题：苯巴比妥在90%的乙醇溶液中溶解度最大，则90%的乙醇溶液是A.非极性溶剂B.潜溶剂C.助溶剂D.消毒剂E.增溶剂『正确答案』B『答案解析』90%的乙醇溶液为混合溶剂做潜溶剂。

第二章药物溶液形成理论习题部分一、概念与名词解释1．介电常数：2．助溶剂：3．增溶剂：二、判断题(正确的填A，错误的填B)1．药物的介电常数和溶剂的介电常数越接近，药物在该溶剂中溶解性越好。

( ) 2．正辛醇的溶解度参数与生物膜脂质接近，因此常用作模拟生物膜测定分配系数。

( )3．通常所测定的溶解度是药物的特性溶解度。

( )6．将维生素K3制备成维生素K3，亚硫酸氢钠的目的是改变维生素K3的药理作用。

( ) 7．在多数情况下，药物的溶解度和溶解速度的顺序为无水物<水合物<有机化物。

( ) 8．粒子大小对药物溶解度的影响的规律是：药物粒子越小，药物的溶解度越大。

( ) 9．温度升高，药物的溶解度增大。

( )10．许多盐酸盐类药物在生理盐水中溶解度减小的原因是由于同离子效应。

( )11．苯巴比妥在20％乙醇中的溶解度为0.22g／100ml，在40％乙醇中的溶解度为0.88g／100ml,在90％乙醇中溶解度达最大值，这种现象称为潜溶。

( )12．碘溶解时加入碘化钾的目的是增溶。

( )13．灰黄霉素溶解时加人胆酸钠的目的是增溶。

( )14．药物溶液的pH值的调节主要考虑机体的耐受性、药物的稳定性及药物的溶解度。

( )15．药物的pK a越大，碱性越强。

( )16．同一药物的多晶型中，亚稳定型比稳定型的溶出速率与溶解度均大。

( )17．药物溶解度参数与生物膜的溶解度参数越接近，越易吸收，吸收也越快。

( ) 18．药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间的作用力则药物溶解度小。

( ) 19．介电常数大的药物其极性小，介电常数小的药物极性大。

( )20．对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大。

( )三、填空题1．药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力时药物在该溶剂中的溶解度，反之，则。

2．药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度；而在非极性溶剂中的溶解度。

3．当药物的△H S>0，溶解度随温度升高而，当药物的△H S<0，溶解度随温度升高而。